在 IDH1 和 IDH2 突变肿瘤中测试 Olaparib 和 AZD6738

纳入标准：

• 在任何研究特定程序之前，受试者必须能够理解该试验的性质并提供书面知情同意书。 具有密切照顾者或合法授权代表 (LAR) 的决策能力受损 (IDMC) 患者可根据治疗医师的判断被视为符合本研究的资格，前提是该医师有理由确信该研究可能存在的风险和益处是清楚的，并且患者将按规定服用药物
• 受试者必须被诊断患有胆管癌或其他实体恶性肿瘤，尽管进行了标准治疗，但该肿瘤仍在进展，或者不存在有效的标准治疗。 患有原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的患者，例如 胶质瘤，不允许
• 患者必须有 IDH1 或 IDH2 突变的活检证实证据，并在临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的实验室得到证实，并且与编码蛋白的新形态活性相关

• 患者的肿瘤必须确定易于进行活检，并且必须愿意进行连续活检。 肿瘤活检将在最易接近的疾病活检部位进行。 将采取一切可能的预防措施来避免并发症，包括必要时在多学科会议上进行讨论。 如果患者选择不进行治疗前活检，则无法进行活检，或者如果治疗前活检不能产生足够的组织用于分析，则患者必须愿意提供福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 存档标本（如果有）用于 2HG 的液相色谱/质谱 (LC/MS) 分析。 在上述所有情况下都需要研究主要研究者 (PI) 的许可

  • 为了最大限度地利用新获得的标本进行 2-HG 分析，在该 Simon 两阶段设计的第一阶段接受治疗的 14 名患者的每组（胆管癌和其他实体瘤）至少需要进行 10 次活检。 因此，如果一个臂中的 4 名患者已经选择退出，则只有在他们同意接受治疗前和治疗中活检的情况下，更多的患者才能在该臂（在第一阶段）中注册。 如果患者同意接受两次活检并接受治疗前活检，他或她可能不会选择退出第二次活检，除非这样的活检不安全（例如 难以接近的肿瘤）。 在这种情况下需要研究 PI 的许可
  • 所有患者必须愿意提供 5 张未染色的存档载玻片（如果有），用于治疗前 2-HG 分析以及与治疗前冷冻标本中 2-HG 水平的相关性
• 患者必须愿意接受额外的血液采样以进行相关研究
• 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 可测量的疾病
• 患者必须至少有一个病灶，之前未受过照射，可以在基线时使用计算机断层扫描 (CT) 或磁力扫描准确测量为最长直径 >= 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须 >= 15 毫米）共振成像 (MRI) 或 >= 10 毫米，通过临床检查使用卡尺或至少一个病变（可测量和/或不可测量）可以在基线和随访时通过 CT/MRI/临床检查准确评估
• 受试者在进入研究时必须患有进行性癌症
• 允许使用先前的实验性（非食品和药物管理局 [FDA] 批准的）疗法（靶向 ATR 的药物除外）和免疫疗法。 在开始研究治疗之前，患者不得接受这些疗法达 30 天或药物的五个半衰期（以较短者为准）
• 既往治疗的毒性应已恢复至 =< 1 级，但与奥拉帕尼的假定毒性不重叠的稳定慢性 2 级毒性除外
• 如果在筛选期间通过临床检查和脑成像（MRI 或 CT 扫描）确定，在中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后至少 4 周内没有进展的证据，则接受治疗的脑转移患者符合条件
• 如果治疗医师确定不需要立即进行 CNS 特异性治疗并且不太可能需要至少 4 周（或第一个周期后的预定评估），则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者符合条件治疗），以及患者和研究者赞成参与临床试验的风险-收益分析（讨论）
• 如果存在慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的证据，则在有指征的情况下，抑制性治疗必须检测不到 HBV 病毒载量。 如果有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史，则必须在检测不到 HCV 病毒载量的情况下进行治疗
• 年龄 >= 18 岁的女性/男性。 这是因为目前没有关于在 18 岁以下患者中使用奥拉帕尼或 AZD6738 的剂量或不良事件数据，儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• 血红蛋白 >= 10.0 g/dL，且在开始治疗前 < 14 天内未输血（在研究治疗给药前 14 天内测量）
• 白细胞 >= 3,000/mcL（在研究治疗给药前 14 天内测量）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须为 = < 5 x ULN（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
• 使用 >= 51 mL/min 的 Cockcroft-Gault 方程或基于 24 小时尿检（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）估算的肌酐清除率
• 当按照临床指征进行时，外周血涂片没有提示骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 的特征
• 根据主治医师的意见，患者的预期寿命必须 >= 16 周
• 患者必须愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进
• 允许事先进行放射治疗。 患者不得在研究治疗开始前 3 周内未接受过放射治疗

• 预计有生育能力的女性在研究期间和最后一剂研究药物后的 6 个月内使用高效避孕措施。 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认

  • 绝经后定义为：

    • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
    • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
    • 最后一次月经 > 1 年前的放射诱导卵巢切除术
    • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 > 1 年
    • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 性活跃且有生育能力的男性患者及其伴侣必须同意在整个研究治疗期间和最后一次研究药物给药后的 6 个月内联合使用两种高效的避孕方式防止伴侣怀孕
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者有资格参加该试验

排除标准：

• 参与研究的计划和/或实施
• 以前参加本研究
• 在研究治疗开始前的最后 30 天或药物的五个半衰期（以较短者为准）参与另一项临床研究
• 任何先前使用 PARP 抑制剂的治疗
• 任何先前使用 AZD6738 或任何其他 ATR 抑制剂进行的治疗
• 在研究治疗前 3 周内接受任何全身化疗或放疗的患者
• 过去 5 年内的其他恶性肿瘤，除了：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、治愈性治疗的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌或其他实体瘤，包括淋巴瘤（无骨髓受累）已治愈且无疾病迹象 >= 5 年。 有局限性三阴性乳腺癌病史的患者可能符合条件，前提是他们在注册前三年以上完成了辅助化疗，并且患者没有复发或转移性疾病
• 静息心电图 (ECG) 表明不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、Fridericia 校正的 QT [QTcF] 延长 > 500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者
• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始研究治疗前所需的清除期为 2 周
• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 开始研究治疗前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周
• 先前癌症治疗引起的持续毒性。 毒性应该已经恢复到 =< 1 级，不包括脱发，或者应该是稳定的慢性 2 级毒性，不与奥拉帕尼和/或 AZD6738 的假定毒性重叠
• 患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 或提示 MDS/AML 的特征的患者
• 如果治疗医师确定需要立即进行 CNS 特异性治疗，并且患者和研究者的风险效益分析（讨论）不支持参与，则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者不符合资格在临床试验中。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 如果在治疗前至少 4 周开始，患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。 脊髓受压患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据
• 开始研究治疗后 2 周内进行过大手术。 大手术通常需要全身麻醉，估计失血量 > 500 mL，并且需要住院过夜。 示例包括腹腔镜手术、开放式器官切除术、关节置换术和其他骨科手术，以及血管或颅内手术。 小型手术的例子包括门诊手术、白内障手术、牙科手术、皮肤手术、内窥镜手术和关节镜手术。 大手术的影响应该已经恢复到 =< 1 级，但与奥拉帕尼和/或 AZD6738 的假定毒性不重叠的稳定慢性 2 级毒性除外
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫发作、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意并会限制对研究要求的遵守的精神疾病
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收
• 积极母乳喂养的女性
• 已知对奥拉帕尼或 AZD6738 或产品的任何赋形剂过敏的患者。 归因于与奥拉帕尼或 AZD6738 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 既往接受过同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
• 在进入研究前的最后 120 天内进行过全血输注（在过去 28 天内可以接受浓缩红细胞和血小板输注）
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受奥拉帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受奥拉帕尼治疗，则应停止母乳喂养
• 因任何原因接受或在首次给药前 14 天内接受过皮质类固醇（剂量 > 10 mg 泼尼松/天或等效剂量）

• 目前或过去 6 个月内患有以下任何心脏病（根据纽约心脏协会 (NYHA) >= 2 级，如适用）：

  • 不稳定型心绞痛
  • 充血性心力衰竭或已知左心室射血分数 (LVEF) 降低 < 55%
  • 急性心肌梗塞
  • 起搏器或药物无法控制的传导异常，例如 完全性左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞
  • 严重的室性或室上性心律失常，例如 （在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）
• 有脑灌注问题风险的患者，例如，颈动脉狭窄或先兆晕厥或晕厥发作的病史，短暂性脑缺血发作 (TIA) 的病史
• 需要临床干预的不受控制的高血压（2 级或以上）
• 任何增加校正 QT (QTc) 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征直系家族史或不明原因的猝死40岁以下，起搏器或药物无法控制的传导异常
• 患有相对低血压 (< 90/60 mm Hg) 或临床相关直立性低血压的患者，包括血压下降 > 20 mm Hg
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往大肠切除术，具有临床意义的后遗症，会妨碍 AZD6738 的充分吸收