Test de l'olaparib et de l'AZD6738 dans les tumeurs mutantes IDH1 et IDH2

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent être en mesure de comprendre la nature de cet essai et de fournir un consentement éclairé écrit, avant toute procédure spécifique à l'étude. Les patients ayant une capacité de prise de décision altérée (IDMC) qui ont un soignant proche ou un représentant légal autorisé (LAR) peuvent être considérés comme éligibles pour cette étude à la discrétion du médecin traitant, à condition que le médecin soit raisonnablement sûr que les risques et les avantages possibles de l'étude sont clairs et que le patient prendra le médicament tel que prescrit
• Les sujets doivent être diagnostiqués avec un cholangiocarcinome ou une autre tumeur maligne solide qui a progressé malgré un traitement standard, ou pour lequel aucun traitement standard efficace n'existe. Patients atteints de tumeurs primitives du système nerveux central (SNC), par ex. gliome, ne sont pas autorisés
• Les patients doivent avoir des preuves confirmées par biopsie d'une mutation IDH1 ou IDH2, confirmée dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act), associée à une activité néomorphique des protéines codées

• Les patients doivent avoir des tumeurs déterminées comme étant facilement accessibles pour la biopsie et doivent être disposés à subir des biopsies en série. Les biopsies tumorales seront réalisées sur le site biopsiable le plus accessible de la maladie. Toutes les précautions possibles pour éviter les complications seront prises, y compris des discussions en réunions multidisciplinaires, si nécessaire. Si un patient choisit de ne pas participer à une biopsie de prétraitement, la biopsie n'est pas possible, ou si une biopsie de prétraitement ne produit pas suffisamment de tissu pour l'analyse, le patient doit être prêt à fournir une archive fixée au formol et incluse en paraffine (FFPE) spécimen, si disponible, pour l'analyse par chromatographie liquide/spectrométrie de masse (LC/MS) du 2HG. L'autorisation de l'investigateur principal (PI) de l'étude est requise dans tous les scénarios ci-dessus

  • Afin de maximiser la disponibilité des échantillons nouvellement obtenus pour l'analyse 2-HG, au moins 10 biopsies seront nécessaires dans chaque groupe (cholangiocarcinome et autres tumeurs solides) de 14 patients traités dans la première étape de cette conception en deux étapes de Simon. Ainsi, si 4 patients d'un bras se sont déjà retirés, d'autres patients ne peuvent s'inscrire dans ce bras (dans la première étape) que s'ils acceptent de subir les biopsies avant et pendant le traitement. Si un patient a accepté de subir les deux biopsies et subit la biopsie de prétraitement, il ne peut pas refuser la deuxième biopsie à moins qu'une telle biopsie ne soit pas sûre (par ex. tumeur inaccessible). L'autorisation du PI de l'étude est requise dans ce scénario
  • Tous les patients doivent être prêts à fournir 5 lames d'archives non colorées, si disponibles, pour l'analyse du 2-HG avant le traitement et la corrélation avec les niveaux de 2-HG dans les échantillons congelés avant le traitement
• Les patients doivent être disposés à subir des prélèvements sanguins supplémentaires pour des études corrélatives
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• Les patients doivent avoir au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme >= 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court >= 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou magnétique imagerie par résonance (IRM) ou >= 10 mm avec des pieds à coulisse par examen clinique OU au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable) qui peut être évaluée avec précision par CT/IRM/examen clinique au départ et lors des visites de suivi
• Les sujets doivent avoir un cancer évolutif au moment de l'entrée dans l'étude
• Les thérapies expérimentales antérieures (non approuvées par la Food and Drug Administration [FDA]) (autres que les médicaments ciblant la RTA) et les immunothérapies sont autorisées. Les patients ne doivent pas avoir reçu ces thérapies pendant 30 jours ou cinq demi-vies du médicament (selon la période la plus courte) avant le début du traitement à l'étude
• Les toxicités des traitements antérieurs doivent avoir récupéré à =< grade 1, à l'exception des toxicités chroniques stables de grade 2 qui ne se chevauchent pas avec les toxicités présumées de l'olaparib
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après le traitement dirigé contre le système nerveux central (SNC), tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou tomodensitométrie) pendant la période de dépistage
• Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire pendant au moins 4 semaines (ou une évaluation programmée après le premier cycle de traitement), et une analyse bénéfice/risque (discussion) entre le patient et l'investigateur favorise la participation à l'essai clinique
• En cas de signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. Si antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), doit être traité avec une charge virale en VHC indétectable
• Femme/homme d'âge >= 18 ans. En effet, aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'olaparib ou de l'AZD6738 chez les patients de moins de 18 ans. Les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hémoglobine > = 10,0 g/dL sans transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le début du traitement (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Leucocytes > = 3 000/mcL (mesurés dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 10^9/L (mesuré dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Numération plaquettaire > 100 x 10^9/L (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être = < 5 x LSN (mesuré dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault >= 51 mL/min ou basée sur un test d'urine de 24 heures (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Aucun signe évocateur d'un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) sur le frottis sanguin périphérique lorsqu'il est effectué selon les indications cliniques
• Les patients doivent avoir une espérance de vie >= 16 semaines, de l'avis du médecin traitant
• Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Une radiothérapie préalable est autorisée. Les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude

• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1

  • La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
    • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
    • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
    • Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
    • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les patients de sexe masculin et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en association, tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. pour prévenir la grossesse chez un partenaire
• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai

Critère d'exclusion:

• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours ou cinq demi-vies du médicament (la plus courte des deux) avant le début du traitement à l'étude
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP
• Tout traitement antérieur avec AZD6738 ou tout autre inhibiteur d'ATR
• Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique dans les 3 semaines précédant le traitement de l'étude
• Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1 ou autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traitée curativement sans signe de maladie depuis >= 5 ans. Les patientes ayant des antécédents de cancer du sein triple négatif localisé peuvent être éligibles, à condition qu'elles aient terminé leur chimiothérapie adjuvante plus de trois ans avant l'inscription et que la patiente ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique
• Électrocardiographie (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ou patients atteints du syndrome du QT long congénital
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
• Toxicités persistantes causées par un traitement anticancéreux antérieur. Les toxicités doivent avoir récupéré =< grade 1, à l'exclusion de l'alopécie, ou doivent être des toxicités chroniques stables de grade 2 qui ne se chevauchent pas avec les toxicités présumées de l'olaparib et/ou de l'AZD6738
• Patients atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou présentant des signes évocateurs d'un SMD/LAM
• Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée ne sont pas éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC est nécessaire et qu'une analyse risques-avantages (discussion) par le patient et l'investigateur ne favorise pas la participation dans l'essai clinique. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticoïdes avant et pendant l'étude si ceux-ci ont été débutés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les chirurgies majeures nécessitent généralement une anesthésie générale, sont associées à une perte de sang estimée à > 500 ml et nécessitent une hospitalisation d'une nuit. Les exemples incluent la chirurgie laparoscopique, la résection ouverte d'organes, les arthroplasties et autres chirurgies orthopédiques, et les chirurgies vasculaires ou intracrâniennes. Des exemples de chirurgies mineures comprennent celles effectuées sur une base ambulatoire, la chirurgie de la cataracte, les chirurgies dentaires, les procédures cutanées, endoscopiques et arthroscopiques. Les effets des chirurgies majeures devraient avoir récupéré à =< grade 1, à l'exception des toxicités chroniques stables de grade 2 qui ne se chevauchent pas avec les toxicités présumées de l'olaparib et/ou de l'AZD6738
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé et limiterait le respect des exigences de l'étude
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Femmes qui allaitent activement
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'AZD6738 ou à l'un des excipients des produits. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib ou à l'AZD6738
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables au cours des 28 derniers jours)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'olaparib
• Recevoir, ou avoir reçu au cours des 14 jours précédant la première dose, des corticostéroïdes (à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) pour quelque raison que ce soit

• L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois (par la New York Heart Association (NYHA) >= classe 2, le cas échéant) :

  • Angine de poitrine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) réduite connue < 55 %
  • Infarctus aigu du myocarde
  • Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
  • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes, par ex. (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
• Patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale, par exemple, antécédents médicaux de sténose carotidienne ou d'épisodes pré-syncopaux ou syncopaux, antécédents d'accidents ischémiques transitoires (AIT)
• Hypertension non contrôlée (grade 2 ou supérieur) nécessitant une intervention clinique
• Tout facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine instable, l'infarctus aigu du myocarde, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée moins de 40 ans, anomalie de la conduction non contrôlée par stimulateur cardiaque ou médicament
• Patients présentant une hypotension relative (< 90/60 mm Hg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mm Hg
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédent de résection intestinale significative, avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate de l'AZD6738