Testování Olaparib a AZD6738 u mutantních nádorů IDH1 a IDH2

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí být schopny porozumět povaze této studie a poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii. Pacienti s narušenou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají blízkého pečovatele nebo zákonného zástupce (LAR), mohou být považováni za způsobilé pro tuto studii podle uvážení ošetřujícího lékaře za předpokladu, že si je lékař přiměřeně jistý, že možná rizika a přínosy studie jsou jasné a že pacient bude užívat lék tak, jak mu bylo předepsáno
• Subjektům musí být diagnostikován cholangiokarcinom nebo jiný solidní maligní nádor, který progredoval navzdory standardní terapii nebo pro který neexistuje účinná standardní terapie. Pacienti s primárními nádory centrálního nervového systému (CNS), např. gliom, nejsou povoleny
• Pacienti musí mít biopsií potvrzenou mutaci IDH1 nebo IDH2, potvrzenou laboratoří certifikovanou Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), spojenou s neomorfní aktivitou kódovaných proteinů.

• Pacienti musí mít nádory, které jsou snadno dostupné pro biopsii a musí být ochotni podstoupit sériové biopsie. Nádorové biopsie budou prováděny na nejdostupnějším biopsiabilním místě onemocnění. Budou přijata veškerá možná opatření, aby se předešlo komplikacím, včetně diskusí na multidisciplinárních setkáních, pokud to bude potřeba. Pokud se pacient odhlásí z biopsie před léčbou, biopsie není možná nebo pokud biopsie před léčbou neposkytne dostatek tkáně pro analýzu, musí být pacient ochoten poskytnout archivní formalínem fixovaný parafín zalitý (FFPE) vzorek, je-li k dispozici, pro analýzu 2HG kapalinovou chromatografií/hmotnostní spektrometrií (LC/MS). Ve všech výše uvedených scénářích je vyžadováno povolení hlavního řešitele studie (PI).

  • Aby byla maximalizována dostupnost nově získaných vzorků pro analýzu 2-HG, bude vyžadováno alespoň 10 biopsií v každé skupině (cholangiokarcinom a další solidní nádory) 14 pacientů léčených v první fázi tohoto dvoufázového Simonova návrhu. Pokud se tedy 4 pacienti v rameni již odhlásili, další pacienti se mohou do tohoto ramene zapsat pouze (v první fázi), pokud souhlasí s tím, že podstoupí biopsie před léčbou a během léčby. Pokud pacient souhlasil s tím, že podstoupí dvě biopsie a podstoupí biopsii před léčbou, nesmí se odhlásit z druhé biopsie, pokud by taková biopsie nebyla bezpečná (např. nepřístupný nádor). V tomto scénáři je vyžadováno povolení PI studie
  • Všichni pacienti musí být ochotni poskytnout 5 neobarvených archivních preparátů, pokud jsou k dispozici, pro analýzu 2-HG před léčbou a korelaci s hladinami 2-HG ve zmrazených vzorcích před léčbou
• Pacienti musí být ochotni podstoupit další odběry krve pro korelační studie
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Pacienti musí mít alespoň jednu lézi, která nebyla předtím ozářena, kterou lze na začátku přesně změřit jako >= 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu >= 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonanční zobrazení (MRI) nebo >= 10 mm s posuvným měřítkem při klinickém vyšetření NEBO alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná), kterou lze přesně posoudit pomocí CT/MRI/klinického vyšetření na začátku a při následných návštěvách
• Subjekty musí mít v době vstupu do studie progresivní rakovinu
• Předchozí experimentální (neschválené Úřadem pro potraviny a léčiva [FDA]) terapie (jiné než léky, které cílí na ATR) a imunoterapie jsou povoleny. Pacienti nesmějí dostávat tyto terapie po dobu 30 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je méně) před zahájením studijní léčby
• Toxicita z předchozích terapií by se měla obnovit na =< stupeň 1, s výjimkou stabilní chronické toxicity stupně 2, které se nepřekrývají s předpokládanou toxicitou olaparibu
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud neexistuje důkaz progrese po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě zaměřené na centrální nervový systém (CNS), jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT sken) během období screeningu
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že okamžitá specifická léčba CNS není nutná a je nepravděpodobné, že bude nutná po dobu alespoň 4 týdnů (nebo plánovaného vyšetření po prvním cyklu léčba) a analýza rizik a přínosů (diskuze) mezi pacientem a zkoušejícím upřednostňuje účast v klinické studii
• Pokud je prokázána chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), musí být léčena nedetekovatelnou virovou zátěží HCV
• Žena/muž ve věku >= 18 let. Důvodem je, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití olaparibu nebo AZD6738 u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl bez krevní transfuze během < 14 dnů před zahájením léčby (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Leukocyty >= 3 000/mcL (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být = < 5 x ULN (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Clearance kreatininu odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice >= 51 ml/min nebo na základě 24hodinového testu moči (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Žádné znaky naznačující myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML) na nátěru periferní krve, pokud jsou prováděny podle klinické indikace
• Podle názoru ošetřujícího lékaře musí mít pacienti očekávanou délku života >= 16 týdnů
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Předchozí radiační terapie je povolena. Pacienti nesmí podstoupit radiační terapii během 3 týdnů před zahájením studijní léčby

• Očekává se, že ženy ve fertilním věku budou během studie a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat vysoce účinnou antikoncepci. Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1

  • Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Mužští pacienti a jejich partnerky, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci, a to po celou dobu užívání hodnocené léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků) zabránit otěhotnění u partnera
• Do této studie jsou vhodní pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou zátěží během 6 měsíců

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Předchozí zápis do současného studia
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 30 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je menší) před zahájením studijní léčby
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP
• Jakákoli předchozí léčba AZD6738 nebo jakýmkoli jiným inhibitorem ATR
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů před léčbou ve studii
• Jiná malignita za posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadia 1, karcinomu endometria 1. stupně nebo jiných solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu >= 5 let. Pacientky s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu mohou být vhodné za předpokladu, že dokončily adjuvantní chemoterapii více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez rekurentního nebo metastatického onemocnění
• Klidová elektrokardiografie (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, Fridericiino korigované prodloužení QT [QTcF] > 500 ms, atd.), poruchy elektrolytů atd. nebo pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů u enzalutamidu nebo fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek
• Přetrvávající toxicity způsobené předchozí léčbou rakoviny. Toxicita by se měla obnovit na =< stupeň 1, s výjimkou alopecie, nebo by měly být stabilní chronické toxicity 2. stupně, které se nepřekrývají s předpokládanou toxicitou olaparibu a/nebo AZD6738
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo akutní myeloidní leukémií (AML) nebo příznaky připomínajícími MDS/AML
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním nejsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že je nutná okamžitá specifická léčba CNS, a analýza rizika a přínosu (diskuze) mezi pacientem a zkoušejícím neupřednostňuje účast. v klinickém hodnocení. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu pro toto a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Velké chirurgické zákroky obvykle vyžadují celkovou anestezii, jsou spojeny s odhadovanou ztrátou krve > 500 ml a vyžadují pobyt v nemocnici přes noc. Příklady zahrnují laparoskopické operace, otevřené resekce orgánů, kloubní náhrady a další ortopedické operace a cévní nebo intrakraniální operace. Příklady menších chirurgických výkonů zahrnují operace prováděné ambulantně, operace šedého zákalu, stomatologické operace, kožní, endoskopické a artroskopické výkony. Účinky velkých chirurgických zákroků by se měly obnovit na =< stupeň 1, s výjimkou stabilní chronické toxicity stupně 2, které se nepřekrývají s předpokládanými toxicitami olaparibu a/nebo AZD6738
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) sken nebo jakákoli psychiatrická porucha, která zakazuje získání informovaného souhlasu a omezuje dodržování požadavků studie
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace
• Ženy, které aktivně kojí
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo AZD6738 nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib nebo AZD6738
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné během posledních 28 dnů)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem.
• dostávat nebo dostávat během 14 dnů před první dávkou kortikosteroidy (v dávce > 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu) z jakéhokoli důvodu

• Jakékoli z následujících srdečních onemocnění aktuálně nebo během posledních 6 měsíců (podle New York Heart Association (NYHA) >= třída 2, kde je to relevantní):

  • Nestabilní angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání nebo známá snížená ejekční frakce levé komory (LVEF) < 55 %
  • Akutní infarkt myokardu
  • Abnormalita vedení nekontrolovaná kardiostimulátorem nebo léky, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
  • Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie, např. (vhodní jsou pacienti s chronickou frekvenčně řízenou fibrilací síní bez jiných srdečních abnormalit)
• Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku, např. anamnéza karotidové stenózy nebo presynkopálních nebo synkopálních epizod, anamnéza tranzitorních ischemických ataků (TIA)
• Nekontrolovaná hypertenze (stupeň 2 nebo vyšší) vyžadující klinickou intervenci
• Jakékoli faktory, které zvyšují riziko korigovaného prodloužení QT (QTc) nebo riziko arytmických příhod, jako je městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt mladší 40 let, abnormalita vedení nekontrolovaná kardiostimulátorem nebo léky
• Pacienti s relativní hypotenzí (< 90/60 mm Hg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí, včetně poklesu krevního tlaku o > 20 mm Hg
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci AZD6738