Olaparibin ja AZD6738:n testaus IDH1- ja IDH2-mutanttikasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöiden on kyettävä ymmärtämään tämän tutkimuksen luonne ja annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä. Potilaat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on läheinen hoitaja tai laillisesti valtuutettu edustaja (LAR), voidaan katsoa oikeutetuiksi tähän tutkimukseen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan edellyttäen, että lääkäri on kohtuullisen varma siitä, että tutkimuksen mahdolliset riskit ja hyödyt ovat selvät ja että potilas ottaa lääkkeen ohjeiden mukaan
• Koehenkilöillä on oltava kolangiokarsinooma tai muu kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joka on edennyt tavanomaisesta hoidosta huolimatta tai jolle ei ole olemassa tehokasta standardihoitoa. Potilaat, joilla on primaarisia keskushermoston (CNS) kasvaimia, esim. gliooma, eivät ole sallittuja
• Potilailla on oltava biopsialla vahvistettu näyttö IDH1- tai IDH2-mutaatiosta, joka on vahvistettu Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa ja joka liittyy koodattujen proteiinien neomorfiseen aktiivisuuteen

• Potilailla on oltava kasvaimia, jotka on määritetty helposti biopsiaa varten, ja heidän on oltava valmiita sarjabiopsiaan. Kasvainbiopsiat tehdään parhaiten saavutettavissa olevasta sairauden biopsia-kohdasta. Komplikaatioiden välttämiseksi ryhdytään kaikkiin mahdollisiin varotoimiin, mukaan lukien tarvittaessa keskustelut monialaisissa kokouksissa. Jos potilas kieltäytyy ottamasta esikäsittelyä biopsiaa, biopsia ei ole mahdollista tai jos hoitoa edeltävästä biopsiasta ei saada riittävästi kudosta analyysiä varten, potilaan on oltava valmis toimittamaan arkistoitu formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) näyte, jos saatavilla, 2HG:n nestekromatografia/massaspektrometria (LC/MS) analyysiä varten. Kaikissa yllä olevissa skenaarioissa tarvitaan tutkimuksen päätutkijan lupa

  • Äskettäin saatujen näytteiden saatavuuden maksimoimiseksi 2-HG-analyysiä varten tarvitaan vähintään 10 biopsiaa kussakin ryhmässä (kolangiokarsinooma ja muut kiinteät kasvaimet) 14 potilaasta, joita hoidettiin tämän Simonin kaksivaiheisen suunnittelun ensimmäisessä vaiheessa. Näin ollen, jos 4 potilasta ryhmässä on jo jättänyt pois, lisää potilaita voi ilmoittautua kyseiseen haaraan (ensimmäisessä vaiheessa), jos he suostuvat ottamaan ennen hoitoa ja hoidon aikana otetut biopsiat. Jos potilas on suostunut ottamaan nämä kaksi biopsiaa ja hänelle tehdään hoitoa edeltävä biopsia, hän ei voi kieltäytyä toisesta biopsiasta, ellei tällainen biopsia ole turvallinen (esim. saavuttamaton kasvain). Tässä skenaariossa vaaditaan tutkimuksen PI:n lupa
  • Kaikkien potilaiden on oltava valmiita toimittamaan 5 värjäämätöntä arkistolevyä, jos saatavilla, esikäsittelyä edeltävää 2-HG-analyysiä varten ja korrelaatiota 2-HG-tasojen kanssa esikäsittelyssä pakastetuissa näytteissä
• Potilaiden on oltava valmiita ottamaan ylimääräisiä verinäytteitä korrelatiivisia tutkimuksia varten
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 mukaan
• Potilailla on oltava vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa, kun pisimmällä halkaisijalla on >= 10 mm (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on >= 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella resonanssikuvaus (MRI) tai >= 10 mm jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella TAI vähintään yksi leesio (mitattavissa ja/tai ei-mitattavissa), joka voidaan arvioida tarkasti TT/MRI/kliinisellä tutkimuksella lähtötilanteessa ja seurantakäynneillä
• Koehenkilöillä on oltava etenevä syöpä tutkimukseen saapuessaan
• Aiemmat kokeelliset (ei elintarvike- ja lääkeviraston [FDA] hyväksymät) hoidot (muut kuin ATR:ää kohdentavat lääkkeet) ja immunoterapiat ovat sallittuja. Potilaat eivät saa olla saaneet näitä hoitoja 30 päivään tai viiteen lääkkeen puoliintumisaikaan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aikaisemmista hoidoista saatujen toksisuuksien olisi pitänyt palautua = < asteeseen 1, lukuun ottamatta stabiileja kroonisia 2. asteen toksisuuksia, jotka eivät ole päällekkäisiä olaparibin oletetun toksisuuden kanssa
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos etenemisestä ei ole näyttöä vähintään 4 viikkoon keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen, mikä on todettu kliinisellä tutkimuksella ja aivokuvauksella (MRI tai TT-skannaus) seulontajakson aikana.
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivoetäpesäkkeitä (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita vähintään 4 viikkoon (tai suunniteltuun arviointiin ensimmäisen hoitojakson jälkeen). hoito), ja potilaan ja tutkijan suorittama riski-hyötyanalyysi (keskustelu) suosii kliiniseen tutkimukseen osallistumista
• Jos todisteita kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista. Jos sinulla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on hoidettava havaitsemattomalla HCV-viruskuormalla
• Nainen/mies >= 18 vuotta. Tämä johtuu siitä, että olaparibin tai AZD6738:n käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista. Lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hemoglobiini >= 10,0 g/dl ilman verensiirtoa < 14 päivää ennen hoidon aloittamista (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Leukosyytit >= 3000/mcL (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava = < 5 x ULN (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Kreatiniinipuhdistuma arvioitu käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä >= 51 ml/min tai 24 tunnin virtsatestin perusteella (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Ei piirteitä, jotka viittaavat myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) perifeerisen veren kokeessa, kun se tehdään kliinisesti aiheellisesti
• Potilaiden elinajanodote on hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan >= 16 viikkoa
• Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja suunnitellut käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta
• Aikaisempi sädehoito on sallittu. Potilaat eivät saa olla saaneet sädehoitoa 3 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten odotetaan käyttävän erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1

  • Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    • Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden kuluttua viimeisistä kuukautisista
    • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Miespotilaiden ja heidän kumppaniensa, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmään koko tutkimushoidon ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen estääkseen kumppanin raskauden
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 30 päivän tai lääkkeen viiden puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PARP-estäjällä
• Mikä tahansa aikaisempi hoito AZD6738:lla tai millä tahansa muulla ATR-estäjällä
• Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulasyöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä tai muut kiinteät kasvaimet mukaan lukien lymfoomat (ilman luuytimen vaikutus), joita hoidettiin parantavasti ilman merkkejä sairaudesta >= 5 vuoteen. Potilaat, joilla on ollut paikallinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, voivat olla kelpoisia, jos he ovat saaneet adjuvanttikemoterapiansa yli kolme vuotta ennen rekisteröintiä ja että potilaalla ei ole toistuvaa tai metastaattista sairautta.
• Lepoelektrokardiografia (EKG), joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Friderician korjattu QT-ajan [QTcF] pidentyminen > 500 ms), häiriöt, elektrolyyttinen häiriö jne. tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla
• Aiemman syöpähoidon aiheuttamat jatkuvat toksisuudet. Toksisuuksien on oltava palautuneet arvoon = < asteen 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, tai niiden on oltava stabiileja kroonisia 2. asteen toksisuuksia, jotka eivät ole päällekkäisiä olaparibin ja/tai AZD6738:n oletettujen toksisuuksien kanssa
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myeloidinen leukemia (AML) tai oireet, jotka viittaavat MDS:ään/AML:ään
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivoetäpesäkkeitä (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, eivät ole kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitön keskushermostokohtainen hoito on tarpeen, eikä potilaan ja tutkijan riski-hyötyanalyysi (keskustelu) suosi osallistumista. kliinisessä tutkimuksessa. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, jos ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan
• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Suuret leikkaukset vaativat tyypillisesti yleisanestesian, niihin liittyy arvioitu > 500 ml:n verenhukka ja vaativat yön yli sairaalahoidon. Esimerkkejä ovat laparoskooppinen leikkaus, elinten avoin resektio, nivelleikkaukset ja muut ortopediset leikkaukset sekä verisuoni- tai kallonsisäiset leikkaukset. Esimerkkejä pienistä leikkauksista ovat ambulatorisesti suoritettavat leikkaukset, kaihileikkaukset, hammasleikkaukset, iho-, endoskooppiset ja artroskopiset toimenpiteet. Suurten leikkausten vaikutusten olisi pitänyt palautua = < asteeseen 1, lukuun ottamatta stabiileja kroonisia asteen 2 toksisuuksia, jotka eivät ole päällekkäisiä olaparibin ja/tai AZD6738:n oletettujen toksisuuksien kanssa
• Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT) skannaus tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen ja rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Naiset, jotka imettävät aktiivisesti
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai AZD6738:lle tai jollekin valmisteen apuaineelle. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin olaparibi tai AZD6738
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)
• Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä viimeisten 28 päivän aikana)
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska olaparibi on aine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin olaparibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan olaparibilla.
• Kortikosteroidien saaminen tai saaminen ensimmäistä annosta edeltäneiden 14 päivän aikana (annoksena > 10 mg prednisonia/vrk tai vastaava) mistä tahansa syystä

• Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana (New York Heart Associationin (NYHA) >= luokka 2 soveltuvin osin):

  • Epästabiili angina pectoris
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai tunnettu pienentynyt vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 55 %
  • Akuutti sydäninfarkti
  • Johtumishäiriö, jota ei saada hallintaan sydämentahdistimella tai lääkkeillä, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
  • Merkittävät kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt, esim. (potilaat, joilla on krooninen taajuuskontrolloitu eteisvärinä ilman muita sydämen poikkeavuuksia, ovat kelvollisia)
• Potilaat, joilla on aivojen perfuusio-ongelmien riski, esim. kaulavaltimon ahtauma tai pre-synkopaaliset tai synkopaaliset jaksot, historialliset ohimenevät iskeemiset kohtaukset (TIA)
• Hallitsematon verenpainetauti (aste 2 tai korkeampi), joka vaatii kliinistä toimenpiteitä
• Kaikki tekijät, jotka lisäävät korjatun QT-ajan (QTc) pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, välitön suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaat, johtumishäiriö, jota ei voida hallita sydämentahdistimella tai lääkkeillä
• Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (< 90/60 mm Hg) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku > 20 mm Hg
• Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, jolla on kliinisesti merkittäviä seurauksia, jotka estävät AZD6738:n riittävän imeytymisen