Тестирование олапариба и AZD6738 в мутантных опухолях IDH1 и IDH2

Критерии включения:

• Субъекты должны быть в состоянии понять характер этого испытания и предоставить письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. Пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC), у которых есть близкий опекун или законный представитель (LAR), могут считаться подходящими для участия в этом исследовании по усмотрению лечащего врача, при условии, что врач достаточно уверен, что возможные риски и преимущества исследования ясны, и что пациент будет принимать препарат в соответствии с предписаниями
• У субъектов должна быть диагностирована холангиокарцинома или другая солидная злокачественная опухоль, которая прогрессировала, несмотря на стандартную терапию, или для которой не существует эффективной стандартной терапии. Пациенты с первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС), т.е. глиома, не допускаются
• Пациенты должны иметь подтвержденные биопсией доказательства мутации IDH1 или IDH2, подтвержденные в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), связанные с неоморфной активностью кодируемых белков.

• У пациентов должны быть определены легкодоступные для биопсии опухоли, и они должны быть готовы к повторной биопсии. Биопсия опухоли будет выполняться на наиболее доступном для биопсии участке заболевания. Будут приняты все возможные меры предосторожности, чтобы избежать осложнений, в том числе, при необходимости, обсуждения на междисциплинарных совещаниях. Если пациент отказывается от биопсии перед лечением, биопсия невозможна или если биопсия перед лечением не дает достаточного количества ткани для анализа, пациент должен быть готов предоставить архивный фиксированный формалином залитый парафином (FFPE) образец, если имеется, для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС) анализа 2HG. Разрешение главного исследователя исследования (PI) требуется во всех вышеперечисленных сценариях.

  • Чтобы максимизировать доступность вновь полученных образцов для анализа 2-HG, потребуется не менее 10 биопсий в каждой группе (холангиокарцинома и другие солидные опухоли) из 14 пациентов, получавших лечение на первом этапе этой двухэтапной схемы Саймона. Таким образом, если 4 пациента в группе уже отказались от участия, дальнейшие пациенты могут быть зарегистрированы в этой группе только (на первом этапе), если они согласятся пройти биопсию до и во время лечения. Если пациент согласился на две биопсии и проходит биопсию перед лечением, он или она не может отказаться от второй биопсии, за исключением случаев, когда такая биопсия небезопасна (например, недоступная опухоль). В этом сценарии требуется разрешение исследовательского PI
  • Все пациенты должны быть готовы предоставить 5 неокрашенных архивных слайдов, если таковые имеются, для анализа 2-HG до лечения и корреляции с уровнями 2-HG в замороженных образцах до лечения.
• Пациенты должны быть готовы пройти дополнительный забор крови для корреляционных исследований.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• У пациентов должно быть по крайней мере одно поражение, ранее не облученное, которое можно точно измерить на исходном уровне как >= 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось >= 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитного поля. резонансная томография (МРТ) или >= 10 мм с помощью штангенциркуля при клиническом осмотре ИЛИ по крайней мере одно поражение (измеримое и/или неизмеримое), которое можно точно оценить с помощью КТ/МРТ/клинического обследования при исходном уровне и при последующем посещении
• Субъекты должны иметь прогрессирующий рак на момент включения в исследование.
• Разрешены предшествующие экспериментальные (не одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) методы лечения (кроме препаратов, нацеленных на ATR) и иммунотерапия. Пациенты не должны получать эти виды терапии в течение 30 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что меньше) до начала исследуемого лечения.
• Токсичность предшествующей терапии должна была снизиться до =< степени 1, за исключением стабильной хронической токсичности 2 степени, которая не пересекается с предполагаемой токсичностью олапариба.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на центральную нервную систему (ЦНС), что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) в период скрининга.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение как минимум 4 недель (или плановой оценки после первого цикла лечения). лечение), а анализ риска и пользы (обсуждение) пациентом и исследователем в пользу участия в клиническом исследовании
• При наличии признаков хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Если в анамнезе инфекция вируса гепатита С (ВГС), необходимо лечение при неопределяемой вирусной нагрузке ВГС.
• Женщина/мужчина в возрасте >= 18 лет. Это связано с тем, что в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании олапариба или AZD6738 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1 (Карновский >= 70%)
• Гемоглобин >= 10,0 г/дл без переливания крови менее чем за 14 дней до начала терапии (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Лейкоциты >= 3000/мкл (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть = < 5 x ULN (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Клиренс креатинина оценивается по уравнению Кокрофта-Голта >= 51 мл/мин или на основании 24-часового анализа мочи (измеренного в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Отсутствие признаков миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в мазке периферической крови при выполнении по клиническим показаниям
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 16 недель, по мнению лечащего врача.
• Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Допускается предварительная лучевая терапия. Пациенты не должны получать лучевую терапию в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.

• Ожидается, что женщины детородного возраста будут использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день

  • Постменопауза определяется как:

    • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
    • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
    • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
    • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты мужского пола и их партнеры, сексуально активные и способные к деторождению, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов). для предотвращения беременности у партнера
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 30 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что меньше) до начала исследуемого лечения.
• Любое предыдущее лечение ингибитором PARP
• Любое предыдущее лечение AZD6738 или любым другим ингибитором ATR
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель до исследуемого лечения.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), 1-й стадии, 1-й степени рака эндометрия или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражение костного мозга) лечили без признаков заболевания в течение >= 5 лет. Пациенты с локализованным трижды негативным раком молочной железы в анамнезе могут иметь право на участие, при условии, что они прошли адъювантную химиотерапию более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.
• Электрокардиография в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные состояния, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, корригированное удлинение интервала QT [QTcF] Фридериции > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Стойкая токсичность, вызванная предшествующей противораковой терапией. Токсичность должна восстановиться до =< степени 1, исключая алопецию, или должна быть стабильной хронической токсичностью 2 степени, которая не совпадает с предполагаемой токсичностью олапариба и/или AZD6738.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС) или острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием не подходят, если лечащий врач определяет, что требуется немедленное специфическое лечение ЦНС, а анализ риска и пользы (обсуждение) пациентом и исследователем не благоприятствует участию. в клиническом испытании. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Крупные операции обычно требуют общей анестезии, связаны с предполагаемой кровопотерей > 500 мл и требуют пребывания в больнице в течение ночи. Примеры включают лапароскопическую хирургию, открытую резекцию органов, замену суставов и другие ортопедические операции, а также сосудистые или внутричерепные операции. Примеры малых хирургических вмешательств включают операции, выполняемые в амбулаторных условиях, операции по удалению катаракты, стоматологические операции, кожные, эндоскопические и артроскопические процедуры. Последствия обширных хирургических вмешательств должны были восстановиться до =< степени 1, за исключением стабильной хронической токсичности 2 степени, которая не пересекается с предполагаемой токсичностью олапариба и/или AZD6738.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия и ограничивает соблюдение требований исследования
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Женщины, активно кормящие грудью
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или AZD6738 или любому из вспомогательных веществ продуктов. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу олапарибу или AZD6738.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов допустимо в течение последних 28 дней)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб является препаратом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится олапарибом.
• Прием или прием в течение 14 дней до первой дозы кортикостероидов (в дозе > 10 мг преднизолона/день или в эквиваленте) по любой причине

• Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев (согласно New York Heart Association (NYHA) >= класс 2, где применимо):

  • Нестабильная стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность или известная сниженная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 55%
  • Острый инфаркт миокарда
  • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени
  • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии, например. (пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий подходят)
• Пациенты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга, например, со стенозом сонных артерий в анамнезе или пресинкопальными или синкопальными эпизодами, транзиторными ишемическими атаками (ТИА) в анамнезе.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (степень 2 или выше), требующая клинического вмешательства
• Любые факторы, повышающие риск корригированного удлинения интервала QT (QTc) или риск аритмических событий, таких как застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, ближайший семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть возраст до 40 лет, нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
• Пациенты с относительной гипотензией (< 90/60 мм рт. ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления > 20 мм рт. ст.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествовавшая значительная резекция кишечника с клинически значимыми последствиями, препятствующими адекватному всасыванию AZD6738.