Tester Olaparib og AZD6738 i IDH1 og IDH2 mutante svulster

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må være i stand til å forstå arten av denne utprøvingen og gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer. Pasienter med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en nær omsorgsperson eller juridisk autorisert representant (LAR) kan anses som kvalifisert for denne studien etter den behandlende legens skjønn, forutsatt at legen er rimelig sikker på at de mulige risikoene og fordelene ved studien er klare og at pasienten vil ta stoffet som foreskrevet
• Pasienter må diagnostiseres med et kolangiokarsinom eller annen solid ondartet svulst som har utviklet seg til tross for standardbehandling, eller som det ikke finnes noen effektiv standardbehandling for. Pasienter med primære svulster i sentralnervesystemet (CNS), f.eks. gliom, er ikke tillatt
• Pasienter må ha biopsibekreftet bevis på en IDH1- eller IDH2-mutasjon, bekreftet i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium, assosiert med neomorf aktivitet til de kodede proteinene

• Pasienter må ha svulster fastslått å være lett tilgjengelige for biopsi og må være villige til å ta seriebiopsier. Tumorbiopsier vil bli utført på det mest tilgjengelige biopsierbare sykdomsstedet. Alle mulige forholdsregler for å unngå komplikasjoner vil bli tatt, inkludert diskusjoner i tverrfaglige møter, om nødvendig. Hvis en pasient velger bort en forbehandlingsbiopsi, er biopsi ikke mulig, eller hvis en forbehandlingsbiopsi ikke gir tilstrekkelig vev for analyse, må pasienten være villig til å gi en arkivformalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) prøve, hvis tilgjengelig, for væskekromatografi/massespektrometri (LC/MS) analyse av 2HG. Tillatelse fra studiens hovedetterforsker (PI) kreves i alle scenariene ovenfor

  • For å maksimere tilgjengeligheten av nylig innhentede prøver for 2-HG-analyse, vil det være nødvendig med minst 10 biopsier i hver gruppe (kolangiokarsinom og andre solide svulster) på 14 pasienter behandlet i den første fasen av dette Simon-to-trinnsdesignet. Hvis 4 pasienter i en arm allerede har meldt seg ut, kan ytterligere pasienter bare melde seg på den armen (i det første trinnet) hvis de samtykker i å gjennomgå biopsier før og under behandling. Hvis en pasient har samtykket i å gjennomgå de to biopsiene og gjennomgår biopsien før behandling, kan han eller hun ikke velge bort den andre biopsien med mindre en slik biopsi ikke ville være trygg (f.eks. utilgjengelig svulst). Tillatelse fra studiens PI kreves i dette scenariet
  • Alle pasienter må være villige til å gi 5 ufargede arkivglass, hvis tilgjengelig, for 2-HG-analyse før behandling og korrelasjon med 2-HG-nivåer i frosne prøver før behandling.
• Pasienter må være villige til å ta ekstra blodprøver for korrelative studier
• Pasienter må ha målbar sykdom etter responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1
• Pasienter må ha minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som >= 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse >= 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) eller >= 10 mm med skyvelære ved klinisk undersøkelse ELLER minst én lesjon (målbar og/eller ikke-målbar) som kan vurderes nøyaktig ved CT/MR/klinisk undersøkelse ved baseline og oppfølgingsbesøk
• Fagene må ha progressiv kreft ved studiestart
• Tidligere eksperimentelle terapier (ikke-godkjent av Food and Drug Administration [FDA]) (annet enn medisiner som er rettet mot ATR) og immunterapier er tillatt. Pasienter må ikke ha mottatt disse behandlingene i 30 dager eller fem halveringstider av legemidlet (det som er minst) før oppstart av studiebehandlingen
• Toksisiteter fra tidligere behandlinger bør ha kommet seg til =< grad 1, med unntak av stabile kroniske grad 2 toksisiteter som ikke overlapper med antatt toksisitet av olaparib
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis det ikke er tegn på progresjon i minst 4 uker etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling, som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (MRI eller CT-skanning) i løpet av screeningsperioden
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i minst 4 uker (eller planlagt vurdering etter første syklus av behandling), og en risiko-nytte-analyse (diskusjon) av pasienten og etterforskeren favoriserer deltakelse i den kliniske studien
• Hvis tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-viral belastning være upåviselig ved suppressiv terapi hvis indisert. Hvis en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, må behandles med uoppdagelig HCV-virusmengde
• Kvinne/mann i alderen >= 18 år. Dette er fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av olaparib eller AZD6738 hos pasienter < 18 år, barn er ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL uten blodoverføring i < 14 dager før behandlingsstart (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Leukocytter >= 3000/mcL (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være = < 5 x ULN (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Kreatininclearance estimert ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen på >= 51 ml/min eller basert på en 24-timers urintest (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Ingen trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) på perifert blodutstryk når utført som klinisk indisert
• Pasienter må ha en forventet levealder på >= 16 uker, etter den behandlende legens mening
• Pasienter må være villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Forutgående strålebehandling er tillatt. Pasienter skal ikke ha fått strålebehandling innen 3 uker før oppstart av studiebehandling

• Kvinner i fertil alder forventes å bruke svært effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1

  • Postmenopausal er definert som:

    • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
    • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
    • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden
    • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mannlige pasienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon, i løpet av studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) for å forhindre graviditet hos en partner
• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
• Tidligere påmelding i denne studien
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 30 dagene eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortere) før oppstart av studiebehandlingen
• Eventuell tidligere behandling med en PARP-hemmer
• Enhver tidligere behandling med AZD6738 eller en annen ATR-hemmer
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker før studiebehandling
• Annen malignitet i løpet av de siste 5 årene unntatt: tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriekarsinom, eller andre solide svulster inkludert lymfomer (uten benmargspåvirkning) kurativt behandlet uten tegn på sykdom i >= 5 år. Pasienter med en historie med lokalisert trippel negativ brystkreft kan være kvalifisert, forutsatt at de fullførte adjuvant kjemoterapi mer enn tre år før registrering, og at pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom
• Hvile-elektrokardiografi (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, Fridericias korrigerte QT [QTcF]-forlengelse > 500 ms, forstyrrelse elektrolytt, etc.). eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
• Vedvarende toksisitet forårsaket av tidligere kreftbehandling. Toksisiteter bør ha kommet seg til =< grad 1, unntatt alopecia, eller bør være stabile kroniske grad 2 toksisiteter som ikke overlapper med antatt toksisitet av olaparib og/eller AZD6738
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML) eller trekk som tyder på MDS/AML
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er ikke kvalifiserte dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling er nødvendig, og en risiko-nytte-analyse (diskusjon) av pasienten og etterforskeren ikke favoriserer deltakelse i den kliniske studien. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien dersom disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager
• Større operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Større operasjoner krever vanligvis generell anestesi, er assosiert med et estimert blodtap på > 500 ml, og krever sykehusopphold over natten. Eksempler inkluderer laparoskopisk kirurgi, åpen reseksjon av organer, leddproteser og andre ortopediske operasjoner, og vaskulære eller intrakranielle operasjoner. Eksempler på mindre operasjoner inkluderer de som utføres på ambulant basis, grå stærkirurgi, tannoperasjoner, kutane, endoskopiske og artroskopiske prosedyrer. Effekter fra større operasjoner skal ha kommet seg til =< grad 1, med unntak av stabile kroniske grad 2 toksisiteter som ikke overlapper med antatt toksisitet av olaparib og/eller AZD6738
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke og vil begrense overholdelse av studiekrav
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Kvinner som aktivt ammer
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller AZD6738 eller noen av hjelpestoffene i produktene. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib eller AZD6738
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien (pakkede røde blodceller og blodplatetransfusjoner er akseptable innen de siste 28 dagene)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med olaparib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med olaparib
• Mottak av, eller har mottatt i løpet av de 14 dagene før første dose, kortikosteroider (i en dose > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) uansett årsak

• Enhver av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene (av New York Heart Association (NYHA) >= klasse 2 der det er aktuelt):

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvikt eller kjent redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 55 %
  • Akutt hjerteinfarkt
  • Ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk
  • Betydelige ventrikulære eller supraventrikulære arytmier, f.eks. (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert)
• Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer, for eksempel sykehistorie med carotisstenose eller pre-synkopale eller synkopale episoder, historie med forbigående iskemiske angrep (TIA)
• Ukontrollert hypertensjon (grad 2 eller høyere) som krever klinisk intervensjon
• Eventuelle faktorer som øker risikoen for korrigert QT (QTc) forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, akutt hjerteinfarkt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år, ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner
• Pasienter med relativ hypotensjon (< 90/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på > 20 mm Hg
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD6738