Testen von Olaparib und AZD6738 in IDH1- und IDH2-Mutantentumoren

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen in der Lage sein, die Art dieser Studie zu verstehen und vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die eine enge Bezugsperson oder einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) haben, können nach Ermessen des behandelnden Arztes als für diese Studie geeignet erachtet werden, sofern der Arzt hinreichend sicher ist, dass die möglichen Risiken und Vorteile der Studie bestehen klar sind und dass der Patient das Medikament wie verordnet einnehmen wird
• Bei den Probanden muss ein Cholangiokarzinom oder ein anderer solider bösartiger Tumor diagnostiziert werden, der trotz Standardtherapie fortgeschritten ist oder für den es keine wirksame Standardtherapie gibt. Patienten mit primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), z. Gliom, sind nicht erlaubt
• Die Patienten müssen einen durch Biopsie bestätigten Nachweis einer IDH1- oder IDH2-Mutation haben, die in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor bestätigt wurde und mit einer neomorphen Aktivität der codierten Proteine ​​verbunden ist

• Die Patienten müssen Tumore haben, von denen festgestellt wurde, dass sie für eine Biopsie leicht zugänglich sind, und sie müssen bereit sein, Serienbiopsien durchführen zu lassen. Tumorbiopsien werden an der am besten zugänglichen Biopsiestelle der Erkrankung durchgeführt. Es werden alle möglichen Vorkehrungen getroffen, um Komplikationen zu vermeiden, einschließlich Diskussionen in multidisziplinären Sitzungen, falls erforderlich. Wenn sich ein Patient gegen eine Biopsie vor der Behandlung entscheidet, eine Biopsie nicht möglich ist oder wenn eine Biopsie vor der Behandlung nicht genügend Gewebe für die Analyse ergibt, muss der Patient bereit sein, eine archivierte formalinfixierte paraffineingebettete (FFPE) Biopsie zur Verfügung zu stellen. Probe, falls verfügbar, für die Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie (LC/MS)-Analyse von 2HG. In allen oben genannten Szenarien ist die Genehmigung des Studienleiters (PI) erforderlich

  • Um die Verfügbarkeit neu erhaltener Proben für die 2-HG-Analyse zu maximieren, sind mindestens 10 Biopsien in jeder Gruppe (Cholangiokarzinom und andere solide Tumore) von 14 Patienten erforderlich, die in der ersten Stufe dieses zweistufigen Designs von Simon behandelt werden. Wenn sich also bereits 4 Patienten in einem Arm abgemeldet haben, können weitere Patienten in diesem Arm (in der ersten Phase) nur aufgenommen werden, wenn sie sich bereit erklären, sich den Prä- und On-Treatment-Biopsien zu unterziehen. Wenn ein Patient zugestimmt hat, sich den beiden Biopsien zu unterziehen und sich der Vorbehandlungsbiopsie unterzieht, darf er oder sie die zweite Biopsie nicht ablehnen, es sei denn, eine solche Biopsie wäre nicht sicher (z. unzugänglicher Tumor). In diesem Szenario ist die Erlaubnis des Studien-PI erforderlich
  • Alle Patienten müssen bereit sein, 5 ungefärbte Archiv-Objektträger, falls verfügbar, für die 2-HG-Analyse vor der Behandlung und die Korrelation mit den 2-HG-Spiegeln in gefrorenen Proben vor der Behandlung zur Verfügung zu stellen
• Die Patienten müssen bereit sein, sich für korrelative Studien einer zusätzlichen Blutentnahme zu unterziehen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben
• Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnettomographie (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von >= 15 mm haben müssen) mit einem längsten Durchmesser von >= 10 mm genau gemessen werden kann Resonanztomographie (MRT) oder >= 10 mm mit Messschieber durch klinische Untersuchung ODER mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die durch CT/MRT/klinische Untersuchung zu Studienbeginn und Nachsorgeuntersuchungen genau beurteilt werden kann
• Die Probanden müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts einen fortschreitenden Krebs haben
• Vorherige experimentelle (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] genehmigte) Therapien (außer Arzneimitteln, die auf ATR abzielen) und Immuntherapien sind erlaubt. Die Patienten dürfen diese Therapien nicht für 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben
• Toxizitäten von früheren Therapien sollten sich auf =< Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von stabilen chronischen Toxizitäten von Grad 2, die sich nicht mit vermuteten Toxizitäten von Olaparib überschneiden
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn mindestens 4 Wochen nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Behandlung keine Anzeichen einer Progression vorliegen, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT-Scan) während des Screening-Zeitraums festgestellt wurde
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und für mindestens 4 Wochen wahrscheinlich nicht erforderlich ist (oder eine planmäßige Untersuchung nach dem ersten Zyklus). Behandlung) und eine Nutzen-Risiko-Abwägung (Gespräch) durch den Patienten und den Prüfer für die Teilnahme an der klinischen Studie spricht
• Bei Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein. Wenn eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte vorlag, muss mit einer nicht nachweisbaren HCV-Viruslast behandelt werden
• Frau/Mann im Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Olaparib oder AZD6738 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in < 14 Tagen vor Beginn der Therapie (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Leukozyten >= 3.000/μl (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie = sein < 5 x ULN (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Kreatinin-Clearance geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung von >= 51 ml/min oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments)
• Keine Merkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich hindeuten, wenn sie wie klinisch indiziert durchgeführt wurden
• Die Patienten müssen nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine Lebenserwartung von >= 16 Wochen haben
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Eine vorherige Strahlentherapie ist erlaubt. Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlentherapie erhalten haben

• Von Frauen im gebärfähigen Alter wird erwartet, dass sie während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1

  • Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
    • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
    • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > 1 Jahr her
    • Chemotherapie-induzierte Menopause mit > 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation
    • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Männliche Patienten und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente zustimmen. um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern
• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer
• Jede frühere Behandlung mit AZD6738 oder einem anderen ATR-Inhibitor
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten
• Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Knochenmarkbeteiligung) kurativ behandelt ohne Anzeichen einer Erkrankung für >= 5 Jahre. Patientinnen mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs in der Anamnese können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt
• Ruhe-Elektrokardiographie (EKG), die auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Fridericia-korrigierte QT [QTcF]-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.), oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
• Anhaltende Toxizitäten, die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden. Die Toxizitäten sollten sich auf =< Grad 1, ausgenommen Alopezie, erholt haben oder stabile chronische Toxizitäten des Grades 2 sein, die sich nicht mit vermuteten Toxizitäten von Olaparib und/oder AZD6738 überschneiden
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind nicht förderfähig, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung erforderlich ist, und eine Risiko-Nutzen-Analyse (Diskussion) durch den Patienten und den Prüfer nicht für eine Teilnahme spricht in der klinischen Studie. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, wenn diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Größere Operationen erfordern in der Regel eine Vollnarkose, sind mit einem geschätzten Blutverlust von > 500 ml verbunden und erfordern einen Krankenhausaufenthalt über Nacht. Beispiele umfassen laparoskopische Chirurgie, offene Resektion von Organen, Gelenkersatz und andere orthopädische Operationen sowie vaskuläre oder intrakranielle Operationen. Beispiele für kleinere Operationen umfassen solche, die auf ambulanter Basis durchgeführt werden, Kataraktoperationen, Zahnoperationen, kutane, endoskopische und arthroskopische Eingriffe. Die Auswirkungen größerer Operationen sollten sich auf =< Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von stabilen chronischen Toxizitäten von Grad 2, die sich nicht mit vermuteten Toxizitäten von Olaparib und/oder AZD6738 überschneiden
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet und die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Frauen, die aktiv stillen
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder AZD6738 oder einen der sonstigen Bestandteile der Produkte. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib oder AZD6738 zurückzuführen sind
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen sind innerhalb der letzten 28 Tage akzeptabel)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib behandelt wird
• Erhalten oder erhalten in den 14 Tagen vor der ersten Dosis von Kortikosteroiden (in einer Dosis von > 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) aus irgendeinem Grund

• Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate (nach New York Heart Association (NYHA) >= Klasse 2, wo zutreffend):

  • Instabile Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz oder bekanntermaßen reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %
  • Akuter Myokardinfarkt
  • Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien, z. (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet)
• Patienten mit einem Risiko für Hirnperfusionsprobleme, z. B. Anamnese einer Carotisstenose oder präsynkopale oder synkopale Episoden, Anamnese transienter ischämischer Attacken (TIAs)
• Unkontrollierter Bluthochdruck (Grad 2 oder höher), der eine klinische Intervention erfordert
• Alle Faktoren, die das Risiko einer korrigierten QT (QTc)-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, unmittelbare Familienanamnese eines langen QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren, Überleitungsstörung, die nicht mit Herzschrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird
• Patienten mit relativer Hypotonie (< 90/60 mm Hg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mm Hg
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgen, die eine angemessene Absorption von AZD6738 ausschließen würden