정맥 포스포마이신 약동학 연구
건강한 성인 피험자에서 ZTI-01(정맥 포스포마이신 이나트륨)의 1상 안전성 및 폐내 약동학 연구
연구 개요
상세 설명
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27704
- Duke Human Vaccine Institute - Duke Vaccine and Trials Unit
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
18-45세의 건강한* 남성 및 여성으로 선별 및 기준선(-1일에서 1일)에서 임상적으로 유의미한 소견**이 없습니다.
*건강은 활력 징후를 포함하여 정상적인 신체 검사를 받은 피험자의 제외 기준에 설명된 의학적 상태가 없는 것으로 정의됩니다. 피험자가 현재 진행 중인 또 다른 의학적 상태를 가지고 있는 경우, 그 상태는 다음 기준 중 어느 것도 충족할 수 없습니다: 1) 등록 3개월 이내에 처음 진단됨; 2) 지난 6개월 동안 임상 결과가 악화되고 있다. 또는 3) 약물 치료가 필요합니다.
**병력, 신체 검사, 활력 징후, 12-리드 심전도(ECG) 또는 임상 실험실 검사에 대한 소견을 포함합니다.
- 체질량 지수(BMI) = 18 - 30kg/m^2, 체중 > 50kg(110lbs).
스크리닝 최소 90일 전에 양측 난소절제술 및/또는 자궁절제술을 통해 외과적으로 불임 수술을 받은 여성은 가임 가능성이 없는 것으로 간주되며 자격이 있습니다*.
*폐경 후 여성은 자격이 없습니다. 폐경의 정의는 > 45세를 요구하고 이 연구의 모든 피험자는 연령 < / = 45세이기 때문입니다.
가임 여성은 스크리닝에서 혈청 임신 검사 음성, 기준선(제-1일에서 제1일)에서 음성 소변 임신 검사를 받아야 하며 허용 가능한 피임을 사용해야 합니다*.
*허용되는 피임 방법은 외과적 불임술(양측 난관 결찰술) 또는 성공적인 에슈 배치(시술 후 최소 90일 후 문서화된 방사선학적 확인과 함께 영구, 비외과적, 비호르몬 불임법), 지속형 가역 피임 장치 사용으로 제한됩니다. (프로게스틴 방출 피하 임플란트[Nexplanon 및 Implanon, Merck], 구리 자궁내 장치[Paragard, Teva] 및 레보노르게스트렐 방출 자궁내 장치[Mirena, Bayer; Skyla, Bayer; Liletta, Allergan/Medicines360]), 허가된 호르몬 제품: 주사제 또는 경구 피임약, 살정제가 포함된 콘돔 또는 다이어프램과 같은 차단 방법, 남성 파트너와의 성교 금지. 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 30일 동안 위에 나열된 방법을 사용해야 하며 연구 약물의 최종 투여 후 최소 30일 동안 방법을 사용할 의향이 있어야 합니다.
파트너가 가임기이거나 임신한 남성 피험자*는 연구 기간과 3일 차 후속 통화 동안 콘돔을 기꺼이 사용해야 합니다.
*정관 수술을 받은 남성 포함
- 베이스라인 전 48시간 이내에(-1일부터 1일까지) 그리고 치료 단계 전체에 걸쳐 알코올성 음료를 금할 수 있습니다.
- 기준선 전 7일(-1일부터 1일) 및 입원 기간 동안 카페인 사용을 금할 수 있습니다.
- 기준선 및 치료 단계 동안 Duke 초기 단계 연구 유닛(DEPRU)에 남을 의향이 있습니다.
- 시험을 준수하고 완료할 확률이 높습니다.
- 날짜가 있고 증인이 있는 서면 정보 동의서(ICF)에 서명하십시오.
- 주입 및 채혈을 위한 적절한 정맥 접근이 가능합니다.
제외 기준:
- 연구자의 의견에 따라 약물 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해할 수 있는 모든 외과적 또는 의학적 상태.
- 임상시험에 참여하는 동안 피험자를 위험에 처하게 할 수 있다고 연구자가 판단하는 모든 외과적 또는 의학적 상태.
- 관상 동맥 질환 및 만성 고혈압(수축기 혈압 > 140mmHg 또는 확장기 혈압 > 90mmHg)을 포함한 심혈관 질환의 병력 또는 존재.
- 조사자가 임상적으로 유의하다고 결정한 스크리닝 시 비정상 심전도(ECG).
- 신장 손상 또는 만성 신장 질환의 병력 또는 존재.
- 간 질환(ALT(Alanine Aminotransferase), AST(Aspartate Aminotransferase) 또는 정상 상한을 초과하는 총 빌리루빈)의 병력 또는 존재.
- 스크리닝 전 1년 동안 약물 사용을 필요로 하는 천식을 포함한 만성 폐 질환의 병력 또는 존재.
- 포스폰산 유도체 항생제 또는 그 구성 성분(즉, 경구 또는 정맥 포스포마이신)에 대한 불내성 또는 과민성의 병력.
- 재발의 증거 없이 치료받은 비흑색종 피부암을 제외하고 지난 5년 이내에 암에 걸렸거나 암 병력이 있어야 합니다.
- 대상체가 기관지폐포 세척(BAL)을 이용한 기관지경 검사를 받는 것을 방해하는 임의의 의학적 상태.
정상 상한치 이상의 혈청 크레아티닌, 또는 Cockcroft-Gault 방정식*에 의해 결정된 추정 크레아티닌 청소율(CrCl) < 60mL/분.
*Cockcroft-Gault 방정식에서 연령은 년, 체중은 킬로그램, 혈청 Cr은 mg/dL 단위임: 남성: CrCl(mL/분) = (140 - 연령) x 체중/(72 x Cr) 여성: CrCl(mL/분) = [(140 - 나이) x 무게 / (72 x Cr)] x 0.85
기준선(-1일부터 1일)*의 6개월 이내에 규칙적인 알코올 소비 이력*.
*정기적 음주력은 남성의 경우 주당 평균 14잔 이상, 여성의 경우 7잔 이상으로 정의됩니다. 한 잔은 알코올 12g에 해당합니다: 맥주 12온스(360mL), 와인 5온스(150mL), 80프루프 증류주 1.5온스(45mL).
> / = 10갑년 이상의 흡연 이력, 또는 베이스라인 전 6개월 동안의 니코틴 사용 이력*(-1일 - 1일)** 또는 베이스라인에서 양성 소변 코티닌 검사(-1일 - 1일).
*담배, 파이프, 시가, 씹는 담배, 니코틴 패치 포함.
**기준선에서 음성인 경우 스크리닝 시 양성 소변 코티닌이 허용됩니다.
베이스라인(-1일에서 1일)*의 6개월 이내 불법 약물 사용 이력.
*베이스라인(Day -1 ~ Day 1) 1개월 이내의 카나비노이드 사용은 제외되지만 6개월 이내에 다른 카나비노이드 사용은 허용됩니다.
- 위에 나열된 허용 가능한 피임 방법을 제외한 모든 처방약을 베이스라인(-1일에서 1일) 30일 이내에 사용합니다.
- 기준선의 30일(-1일에서 1일) 이내에 모든 유형(약물, 장치, 절차)의 다른 조사 연구에 참여.
- 기준선의 30일 이내에 혈액 또는 혈액 제품 기증(-1일부터 1일까지).
- 3일 차 후속 전화 전에 언제든지 난자 또는 정자 기증을 계획합니다.
비처방 약물, 비타민 사용, 기준선 7일(-1일에서 1일)* 이내에 천연 감초, 카페인, 식이 또는 허브 보조제를 함유한 제품을 주 2회 이상 소비합니다.
*이 목록에서 제외되는 것은 </ = 2g/일 용량으로 아세트아미노펜을 간헐적으로 사용하는 것입니다. 초본 보조제는 제1일 연구 약물의 초기 투여 7일 전에 중단해야 합니다.
- 기준선으로부터 7일 이내(-1일부터 1일까지) 섭씨 37.8도(화씨 100.0도 이상) 이상의 열성 질환을 포함한 모든 급성 질환의 존재.
- 피험자 보고서에 의해 결정된 현재 임신 또는 모유 수유.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 1 및 2 항체, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대한 양성 검사.
- 스크리닝 또는 기준선(-1일 ~ 1일) 또는 기준선(-1일 ~ 1일)에서 양성 코티닌에 대해 알코올에 대한 양성 소변 약물 또는 양성 음주 측정기 테스트.
- 기준선의 30일 이내에(-1일부터 1일까지) > 10%의 체중 감소 또는 증가.
등급 2 이상인 스크리닝 또는 등록 시 실험실 값. 시험자가 임상적으로 중요하다고 생각하지 않는 경우 1등급인 실험실 값이 허용됩니다*.
*이 허용 가능한 1등급 실험실 값 목록에서 제외되는 항목은 (ALT), (AST) 또는 제외 기준 6에 따른 총 빌리루빈 및 제외 기준 #11에 따른 혈청 크레아티닌입니다. 및 나트륨, 칼륨, 칼슘, 인 및 마그네슘을 포함하는 혈청 전해질.
- 기준선(-1일부터 1일) 3개월 이내의 SARS-CoV-2(COVID-19) 감염 이력 또는 해결되지 않은 COVID-19 증상.
- SARS-CoV-2(COVID-19) 양성 검사 또는 입원 후 72시간 이내 기준선(Day -1 ~ Day 1)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 2시간 그룹
ZTI-01은 1시간 IV 주입(+10분 범위)으로 8시간마다 3회 투여됩니다.
각 용량은 포스포마이신 디나트륨 200mL(6g)로 구성됩니다.
기관지경 검사 및 기관지폐포 세척(BAL)은 세 번째 주입 용량 시작 2시간 후에 수행되었습니다.
n = 6
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포스포마이신(포스폰산 유도체)은 이나트륨 염으로 제형화되었습니다.
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실험적: 30분 그룹
ZTI-01은 1시간 IV 주입(+10분 범위)으로 8시간마다 3회 투여됩니다.
각 용량은 포스포마이신 디나트륨 200mL(6g)로 구성됩니다.
기관지경 검사 및 기관지 폐포 세척(BAL)은 세 번째 주입 투여 시작 후 30분에 수행되었습니다.
n = 6
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포스포마이신(포스폰산 유도체)은 이나트륨 염으로 제형화되었습니다.
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실험적: 5시간 그룹
ZTI-01은 1시간 IV 주입(+10분 범위)으로 8시간마다 3회 투여됩니다.
각 용량은 포스포마이신 디나트륨 200mL(6g)로 구성됩니다.
기관지경 검사 및 기관지 폐포 세척(BAL)은 세 번째 주입 투여 시작 5시간 후에 수행되었습니다.
n = 6
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포스포마이신(포스폰산 유도체)은 이나트륨 염으로 제형화되었습니다.
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실험적: 75분 그룹
ZTI-01은 1시간 IV 주입(+10분 범위)으로 8시간마다 3회 투여됩니다.
각 용량은 포스포마이신 디나트륨 200mL(6g)로 구성됩니다.
기관지경 검사 및 기관지 폐포 세척(BAL)은 세 번째 주입 투여 시작 후 75분에 수행되었습니다.
n = 6
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포스포마이신(포스폰산 유도체)은 이나트륨 염으로 제형화되었습니다.
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실험적: 8시간 그룹
ZTI-01은 1시간 IV 주입(+10분 범위)으로 8시간마다 3회 투여됩니다.
각 용량은 포스포마이신 디나트륨 200mL(6g)로 구성됩니다.
기관지경 검사 및 기관지폐포 세척(BAL)은 세 번째 주입 투여 시작 후 8시간에 수행되었습니다.
n = 6
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포스포마이신(포스폰산 유도체)은 이나트륨 염으로 제형화되었습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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ZTI-01의 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC 0-8 및 AUC 0-inf )
기간: 1일차 ~ 2일차
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AUC 0-8(h*ug/mL) 및 AUC 0-inf(h*ug/mL)의 평균 및 표준 편차(SD).
PK 매개변수는 Phoenix WinNonlin 비구획 분석을 사용하여 용량 1(1일) 및 용량 3(2일) 후 ZTI-01 혈장 농도-시간 데이터로부터 추정되었습니다.
혈장 농도는 연구 동안 수집된 혈장 샘플에 대해 검증된 LC-MS/MS 생체 분석 분석으로 측정되었습니다.
AUC 0-8은 용량 1 및 용량 3 후 혈장 농도 데이터에 대해 추정되었습니다. AUC 0-inf는 다음 Lambda Z 승인 기준으로 용량 3 후 혈장 농도 데이터에 대해 추정되었습니다: rsq_adjusted(조정된 r 제곱) >= 0.90, 스팬 >= 1.5 반감기, 최대 농도까지의 시간(tmax) 후 적어도 3개의 시점을 포함합니다.
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1일차 ~ 2일차
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ZTI-01의 클리어런스(CL)
기간: 2일차
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ZTI-01(L/h)의 클리어런스(CL)의 평균 및 SD.
클리어런스 PK 매개변수는 다음 Lambda Z 허용 기준과 함께 Phoenix WinNonlin 비구획 분석을 사용하여 용량 3 후 ZTI-01 혈장 농도-시간 데이터로부터 추정되었습니다. 최대 농도까지의 시간(tmax) 후 최소 3개의 시점을 포함합니다.
혈장 농도는 연구 동안 수집된 혈장 샘플에 대한 검증된 LC-MS/MS 생체 분석 분석으로 측정되었습니다.
AUC 0-inf의 외삽된 양이 >20%인 경우, 추정된 CL 값은 매개변수 추정치의 통계적 요약에서 제외되었습니다.
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2일차
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ZTI-01의 최대 측정 혈장 농도(Cmax)
기간: 1일차 ~ 2일차
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Cmax(ug/mL) PK 매개변수의 평균 및 표준 편차(SD)는 Phoenix WinNonlin 비구획 분석을 사용하여 용량 1 및 용량 3 후 ZTI-01 혈장 농도-시간 데이터로부터 추정되었습니다.
혈장 농도는 연구 동안 수집된 혈장 샘플에 대해 검증된 LC-MS/MS 생체 분석 분석으로 측정되었습니다.
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1일차 ~ 2일차
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비정상적인 임상 화학 실험실 평가를 경험한 참가자 수
기간: 1일차 ~ 2일차
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각 피험자는 기록된 최악의 심각도에 대한 독성 등급당 한 번만 계산됩니다.
독성 등급 및 관련 역치가 있는 임상 화학 평가에는 나트륨 <135mEq/L 또는 >145mEq/L, 칼륨 <3.5mEq/L 또는 >5.0mEq/L, 임의 포도당 <=69mg/dL 또는 >=141mg/L이 포함됩니다. dL, 혈액 요소 질소(BUN) >=21 mg/dL, 크레아티닌 >1.0 mg/dL(여성) 또는 >1.3 mg/dL(남성), 칼슘 <8.7 mg/dL 또는 >10.2 mg/dL, 마그네슘 <= 1.7mg/dL, 인 <=2.2mg/dL, 크레아틴 포스포키나제(CPK) >=221mg/dL, 알부민 >=2.8g/dL, 총 단백질 <5.8g/dL, 알칼리성 포스파타제(ALP) >=111U /L, 아스파테이트 아미노전이효소(AST) >=42 U/L, 알라닌 아미노전이효소(ALT) >54 U/L(여성) 또는 >63(남성) U/L, 총 빌리루빈 >=1.6 mg/dL, 직접 빌리루빈 > =0.7 mg/dL, 총 콜레스테롤 >=301 mg/dL, 트리글리세리드 >500 mg/dL 및 젖산 탈수소효소(LDH) >200 U/L.
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1일차 ~ 2일차
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비정상적인 임상 혈액학 검사실 평가를 경험한 참가자 수
기간: 1일차 ~ 2일차
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각 피험자는 기록된 최악의 심각도에 대한 독성 등급당 한 번만 계산됩니다.
독성 등급 및 관련 역치가 포함된 임상 혈액학 평가에는 헤모글로빈 <=11.9g/dL(여성) 또는 <= 13.6g/dL(남성), 백혈구 수 <=3.1 10^9/L 또는 >=9.9 10^9가 포함됩니다. /L, 림프구 <0.6 10^9/L, 호중구 <2.0 10^9/L, 호산구 >0.7 10^9/L 및 혈소판 <=149 10^9/L.
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1일차 ~ 2일차
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비정상적인 임상 응고 실험실 평가를 경험한 참가자 수
기간: 1일차 ~ 2일차
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각 피험자는 기록된 최악의 심각도에 대한 독성 등급당 한 번만 계산됩니다.
독성 등급 및 관련 임계값을 사용한 임상 응고 평가에는 프로트롬빈 시간(PT) >13.1초 및 활성화 부분 혈전 형성 시간(aPTT) >37.1초가 포함됩니다.
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1일차 ~ 2일차
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비정상적 임상 요검사 실험실 평가를 경험한 참가자 수
기간: 1일차 ~ 2일차
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각 피험자는 기록된 최악의 심각도에 대한 독성 등급당 한 번만 계산됩니다.
독성 등급 및 관련 임계값을 사용한 임상 소변 검사 평가에는 단백질 >= 1+, 포도당 >= 1+ 및 현미경에서 적혈구(RBC) 수가 >= 5 rbc/hpf가 포함됩니다.
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1일차 ~ 2일차
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비정상적인 신체 검사 소견을 경험한 참여자 수
기간: 1일차 ~ 2일차
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신체 검사에는 피부, 머리와 목, 폐, 심장, 간, 비장, 사지, 림프절, 근골격계/사지, 복부, 신경계, 체중, 키 및 체질량 지수(BMI) 평가가 포함되었습니다.
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1일차 ~ 2일차
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비정상적인 Vital Sign 측정을 경험한 참가자 수
기간: 1일차 ~ 2일차
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각 피험자는 기록된 최악의 심각도에 대한 독성 등급당 한 번만 계산됩니다.
독성 등급 및 관련 역치가 포함된 활력 징후 측정에는 수축기 혈압(BP) >=141 mmHg 또는 <=89 mmHg; 이완기 혈압 >=91mmHg; 심박수 >= 101 bpm(beat per minute) 및 기준선으로부터 >25% 변화 또는 <=54 bpm(기준선 >=60 bpm인 경우) 또는 <=49 bpm(기준선 <60 bpm인 경우); 호흡수 >= 분당 호흡수 23회; 및 온도 >= 섭씨 38.0도.
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1일차 ~ 2일차
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부작용(AE)을 경험한 참가자 수
기간: 1일차 ~ 3일차
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MedDRA 시스템 장기 등급(SOC)에 따라 중증도 및 관련성이 있는 최소 1회의 자발적 치료 응급 AE(TEAE)를 경험한 참가자 수.
AE에는 국소 및 전신 반응이 포함되었습니다.
스크리닝 시 나타난 모든 의학적 상태는 기준선 소견으로 간주되었으며 AE로 보고되지 않았습니다.
그러나 AE 정의를 충족하도록 시험 기간 동안 언제든지 등급이 증가한 경우 AE로 기록했습니다.
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1일차 ~ 3일차
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심전도(ECG) 판독에서 QTc, PR 또는 QRS 간격이 연장된 참가자 수
기간: 1일차 ~ 2일차
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각 피험자는 기록된 최악의 심각도에 대한 독성 등급당 한 번만 계산됩니다.
독성 등급 및 관련 임계값을 사용한 ECG 평가에는 QTc 간격 >=450msec, PR 간격 >=200msec 및 기준선에서 >25% 변화, QRS 간격 >=120msec 및 기준선에서 >25% 변화가 포함됩니다.
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1일차 ~ 2일차
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ZTI-01의 종말 제거 반감기(t1/2)
기간: 2일차
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T1/2(h) PK 매개변수의 평균 및 표준 편차(SD)는 다음 Lambda Z 허용 기준을 사용하여 Phoenix WinNonlin 비구획 분석을 사용하여 용량 3 후 ZTI-01 혈장 농도-시간 데이터로부터 추정되었습니다. rsq_adjusted(조정됨) r 제곱) >= 0.90, 범위 >= 1.5 반감기, 최대 농도까지의 시간(tmax) 후 적어도 3개의 시점을 포함합니다.
혈장 농도는 연구 동안 수집된 혈장 샘플에 대해 검증된 LC-MS/MS 생체 분석 분석으로 측정되었습니다.
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2일차
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ZTI-01의 종단상 제거율 상수(Lambdaz)
기간: 2일차
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Lambdaz(h) PK 매개변수의 평균 및 표준 편차(SD)는 다음 Lambda Z 허용 기준을 사용하여 Phoenix WinNonlin 비구획 분석을 사용하여 용량 3 후 ZTI-01 혈장 농도-시간 데이터로부터 추정되었습니다. rsq_adjusted(조정된 r 제곱) >= 0.90, 스팬 >= 1.5 반감기, 최대 농도까지의 시간(tmax) 후 적어도 3개의 시점을 포함합니다.
혈장 농도는 연구 동안 수집된 혈장 샘플에 대해 검증된 LC-MS/MS 생체 분석 분석으로 측정되었습니다.
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2일차
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ZTI-01의 피크 농도까지의 시간(Tmax)
기간: 1일차 ~ 2일차
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Tmax(h) PK 매개변수의 평균 및 표준 편차(SD)는 Phoenix WinNonlin 비구획 분석을 사용하여 용량 1 및 용량 3 후 ZTI-01 혈장 농도-시간 데이터로부터 추정되었습니다.
혈장 농도는 연구 동안 수집된 혈장 샘플에 대해 검증된 LC-MS/MS 생체 분석 분석으로 측정되었습니다.
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1일차 ~ 2일차
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ZTI-01의 정상 상태(Vss) 분포 부피
기간: 2일차
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Vss(L) PK 매개변수의 평균 및 표준 편차(SD)는 다음 Lambda Z 승인 기준을 사용하여 Phoenix WinNonlin 비구획 분석을 사용하여 용량 3 후 ZTI-01 혈장 농도-시간 데이터로부터 추정되었습니다. rsq_adjusted(조정된 r 제곱 ) >= 0.90, 범위 >= 1.5 반감기, 최대 농도까지의 시간(tmax) 후 적어도 3개의 시점을 포함합니다.
혈장 농도는 연구 동안 수집된 혈장 샘플에 대한 검증된 LC-MS/MS 생체 분석 분석으로 측정되었습니다.
AUC 0-inf의 외삽된 양이 >20%인 경우, 추정된 Vss 값은 매개변수 추정치의 통계적 요약에서 제외되었습니다.
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2일차
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ZTI-01의 폐내 약동학
기간: 2일차
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ZTI-01의 폐내 약동학은 폐 상피 내막액(ELF)과 폐포 대식세포(AM)의 침투율로 정의되었습니다.
폐 침투율의 추정치는 ELF 및 AM의 AUC 0-8을 혈장 포스포마이신의 AUC 0-8로 나누어 계산했습니다.
ELF 및 AM의 AUC 0-8은 각 BAL 샘플링 시점의 중앙값 결과를 사용하여 계산되었으며, 그 결과 모든 피험자에 걸쳐 ELF 및 AM의 단일 AUC 0-8이 나타났습니다.
혈장 포스포마이신의 AUC0-8은 상응하는 BAL 시점에서의 혈장 포스포마이신 농도의 중앙값 결과를 사용하여 계산되었습니다.
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2일차
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .