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静脉注射磷霉素药代动力学研究

2023年10月5日 更新者：National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

ZTI-01（静脉注射磷霉素二钠）在健康成人受试者中的 1 期安全性和肺内药代动力学研究

这是在单个中心进行的第 1 阶段、开放标签、多剂量试验。 治疗期将包括三个 6 g 剂量（18 g）的 ZTI-01 作为 1 小时静脉内（IV）输注（+10 分钟窗口）。 总共 30 名登记的受试者将被随机分配，在五个采样时间之一进行一次标准化支气管镜检查和支气管肺泡灌洗 (BAL)。 每个 BAL 采样时间将分配总共 6 个主题。 最多 10 个额外的注册受试者将作为候补受试者，以获得 30 个可评估的受试者。 可评估的受试者定义为接受所有剂量的 ZTI-01、在随机取样时间点接受 BAL，BAL 回流量足以进行测试，并且至少接受一个与分配的 BAL 取样时间点同时的血液取样时间点的受试者, 具有足以进行测试的血液采样量。 该研究的目的是评估多剂量静脉输注 ZTI-01 方案的安全性和药代动力学（PK）。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是在单个中心进行的第 1 阶段、开放标签、多剂量试验。 治疗期将包括三个 6 g 剂量（18 g）的 ZTI-01 作为 1 小时静脉内（IV）输注（+10 分钟窗口）。 总共 30 名登记的受试者将被随机分配，在五个采样时间之一进行一次标准化支气管镜检查和支气管肺泡灌洗 (BAL)。 每个 BAL 采样时间将分配总共 6 个主题。 最多 10 个额外的注册受试者将作为候补受试者，以获得 30 个可评估的受试者。 可评估的受试者定义为接受所有剂量的 ZTI-01、在随机取样时间点接受 BAL，BAL 回流量足以进行测试，并且至少接受一个与分配的 BAL 取样时间点同时的血液取样时间点的受试者, 具有足以进行测试的血液采样量。 该研究的目的是评估多剂量静脉输注 ZTI-01 方案的安全性和药代动力学（PK）。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

39

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • North Carolina
      • Durham、North Carolina、美国、27704
        • Duke Human Vaccine Institute - Duke Vaccine and Trials Unit

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 45年 (成人)

接受健康志愿者

是的

描述

纳入标准：

  1. 在筛选和基线（第 -1 天至第 1 天）时没有临床显着发现**的健康*男性和女性，年龄在 18-45 岁之间

    *健康的定义是，身体检查（包括生命体征）正常的受试者不存在排除标准中描述的任何医疗状况。 如果受试者目前有其他持续的医疗状况，则该状况不能满足以下任何标准：1) 在入组后 3 个月内首次诊断； 2) 在过去 6 个月内临床结果恶化；或 3) 需要药物治疗。

    ** 包括病史、身体检查、生命体征、12 导联心电图 (ECG) 或临床实验室测试的结果。

  2. 身体质量指数 (BMI) = 18 - 30 公斤/米^2，包括在内，并且体重 > 50 公斤（110 磅）。

  3. 在筛选前至少 90 天通过双侧卵巢切除术和/或子宫切除术进行手术绝育的女性被认为缺乏生育能力，并且符合条件*。

    *绝经后女性不符合条件，因为绝经的定义要求年龄 > 45 岁，而本研究中的所有受试者年龄 < / = 45 岁。

  4. 有生育能力的女性必须在筛选时进行血清妊娠试验阴性，在基线（第 -1 天至第 1 天）进行尿液妊娠试验阴性，并且必须使用可接受的避孕措施*。

    *可接受的避孕方法仅限于手术绝育（双侧输卵管结扎术）或成功放置 Essure（永久性、非手术、非激素绝育，并在手术后至少 90 天有记录的放射学确认）、使用长效可逆避孕装置（释放孕激素的皮下植入物 [Nexplanon 和 Implanon，Merck]、含铜宫内节育器 [Paragard，Teva] 和释放左炔诺孕酮的宫内节育器 [Mirena，Bayer；Skyla，Bayer；Liletta，Allergan/Medicines360]），获得许可的激素产品，例如作为注射剂或口服避孕药，屏障方法，如避孕套或含有杀精剂的隔膜，以及戒除与男性伴侣的性交。 受试者必须在首次服用研究药物之前使用上述方法至少 30 天，并且愿意在最后一次服用研究药物后至少 30 天使用该方法。

  5. 其伴侣处于育龄或怀孕期间的男性受试者*必须愿意在研究期间和第 3 天的随访电话中使用安全套。

    *包括接受过输精管切除术的男性

  6. 能够在基线前 48 小时内（第 -1 天至第 1 天）和整个治疗阶段戒酒。
  7. 能够在基线前 7 天内（第 -1 天至第 1 天）和整个住院期间戒除咖啡因的使用。
  8. 愿意在基线和治疗阶段留在杜克大学早期研究中心 (DEPRU)。
  9. 有很高的依从性和完成试验的可能性。
  10. 签署一份注明日期、有人见证的书面知情同意书 (ICF)。
  11. 有足够的静脉通路用于输液和抽血。

排除标准：

  1. 研究者认为可能会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的任何手术或医疗状况。
  2. 研究者认为可能会使受试者在参与试验时面临更高风险的任何手术或医疗状况。
  3. 心血管疾病的病史或存在，包括冠状动脉疾病和慢性高血压（收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）。
  4. 筛选时心电图 (ECG) 异常，由研究者确定为具有临床意义。
  5. 肾功能损害或慢性肾病的病史或存在。
  6. 肝病病史或存在（丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 或总胆红素高于正常上限）。
  7. 慢性肺部疾病（包括哮喘）的病史或存在，需要在筛查前一年使用药物。
  8. 对膦酸衍生物抗生素或其任何成分（即口服或静脉注射磷霉素）不耐受或过敏史。
  9. 在过去 5 年内患有癌症或有癌症病史，非黑色素瘤性皮肤癌除外，接受过治疗，没有复发的证据。
  10. 阻止受试者接受支气管镜检查和支气管肺泡灌洗 (BAL) 的任何医疗状况。

  11. 血清肌酐高于正常上限，或估计的肌酐清除率 (CrCl) < 60 mL / min，由 Cockcroft-Gault 方程*确定。

    *Cockcroft-Gault 方程，其中年龄以岁为单位，体重以千克为单位，血清 Cr 以 mg/dL 为单位：男性：CrCl（mL / min）=（140 - 年龄）x 体重/（72 x Cr）女性： CrCl (mL / min) = [(140 - 年龄) x 体重 / (72 x Cr)] x 0.85

  12. 基线（第 -1 天至第 1 天）的 6 个月内经常饮酒的历史*。

    *经常饮酒的历史被定义为男性平均每周摄入 > 14 杯或女性 > 7 杯。 一杯酒相当于 12 克酒精：12 盎司（360 毫升）啤酒、5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 1.5 盎司（45 毫升）80 度蒸馏酒。

  13. > / = 10 包年的吸烟史，或基线前 6 个月内（​​第 -1 天至第 1 天）** 的任何尼古丁使用史**或基线时尿液可替宁筛查呈阳性（第 -1 天至第 1 天）。

    *包括香烟、烟斗、雪茄、嚼烟、尼古丁贴片。

    **如果基线为阴性，则允许筛选时尿液可替宁阳性。

  14. 基线后 6 个月内的非法药物使用史（第 -1 天至第 1 天）*。

    *排除在基线后 1 个月内（​​第 -1 天至第 1 天）使用大麻素，但允许在 6 个月内使用其他大麻素。

  15. 在基线后 30 天内（第 -1 天至第 1 天）使用任何处方药，但上面列出的可接受的避孕方法除外。
  16. 在基线后 30 天内（第 -1 天至第 1 天）参与任何类型的其他调查研究（药物、设备、程序）。
  17. 基线后 30 天内（第 -1 天至第 1 天）献血或献血。
  18. 在第 3 天跟进电话之前的任何时间计划捐赠卵子或精子。

  19. 在基线后 7 天内（第 -1 天至第 1 天）*，使用任何非处方药、维生素，每周消费 > 2 次含有真正甘草、咖啡因或膳食或草药补充剂的产品。

    *此列表中不包括以 < / = 2 克/天的剂量间歇使用对乙酰氨基酚。 草药补充剂必须在第 1 天研究药物初始剂量前 7 天停用。

  20. 在基线后 7 天内（第 -1 天至第 1 天）出现任何急性疾病，包括体温 > 37.8 摄氏度（> 100.0 华氏度）的发热性疾病。
  21. 根据受试者报告确定目前正在怀孕或哺乳。
  22. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 1 和 2 抗体、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阳性。
  23. 在筛选或基线（第 -1 天至第 1 天）时尿液药物阳性或酒精呼气测醉器测试呈阳性，或在基线（第 -1 天至第 1 天）时呈阳性可替宁。
  24. 基线后 30 天内（第 -1 天至第 1 天）体重减轻或增加 > 10%。

  25. 筛选或注册时任何 2 级或以上的实验室值。 如果研究者认为不具有临床意义*，则允许 1 级实验室值。

    *从允许的 1 级实验室值列表中排除的是 (ALT)、(AST) 或根据排除标准 6 的总胆红素和根据排除标准 #11 的血清肌酐；和血清电解质，包括钠、钾、钙、磷和镁。

  26. 基线（第 -1 天至第 1 天）3 个月内感染 SARS-CoV-2 (COVID-19) 的历史或未解决的 COVID-19 症状。
  27. 入院后 72 小时内筛选或基线（第 -1 天至第 1 天）SARS-CoV-2 (COVID-19) 呈阳性

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：2小时团体
ZTI-01 以 1 小时静脉输注（+ 10 分钟窗口）的形式给药，每 8 小时给药一次，共 3 剂。 每个剂量包含 200 mL（6 g）磷霉素二钠。 第三次输注开始后 2 小时进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗 (BAL)。 n = 6
药品：磷霉素二钠
磷霉素（一种膦酸衍生物）配制为二钠盐。
实验性的：30 分钟小组
ZTI-01 以 1 小时静脉输注（+ 10 分钟窗口）的形式给药，每 8 小时给药一次，共 3 剂。 每个剂量包含 200 mL（6 g）磷霉素二钠。 第三次输注开始后 30 分钟进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗 (BAL)。 n = 6
药品：磷霉素二钠
磷霉素（一种膦酸衍生物）配制为二钠盐。
实验性的：5小时团体
ZTI-01 以 1 小时静脉输注（+ 10 分钟窗口）的形式给药，每 8 小时给药一次，共 3 剂。 每个剂量包含 200 mL（6 g）磷霉素二钠。 第三次输注开始后 5 小时进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗 (BAL)。 n = 6
药品：磷霉素二钠
磷霉素（一种膦酸衍生物）配制为二钠盐。
实验性的：75分钟小组
ZTI-01 以 1 小时静脉输注（+ 10 分钟窗口）的形式给药，每 8 小时给药一次，共 3 剂。 每个剂量包含 200 mL（6 g）磷霉素二钠。 第三次输注开始后 75 分钟进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗 (BAL)。 n = 6
药品：磷霉素二钠
磷霉素（一种膦酸衍生物）配制为二钠盐。
实验性的：8小时团体
ZTI-01 以 1 小时静脉输注（+ 10 分钟窗口）的形式给药，每 8 小时给药一次，共 3 剂。 每个剂量包含 200 mL（6 g）磷霉素二钠。 第三次输注开始后 8 小时进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗 (BAL)。 n = 6
药品：磷霉素二钠
磷霉素（一种膦酸衍生物）配制为二钠盐。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
ZTI-01 的浓度-时间曲线（AUC 0-8 和 AUC 0-inf ）下的面积
大体时间：第 1 天到第 2 天
AUC 0-8 (h*ug/mL) 和 AUC 0-inf (h*ug/mL) 的平均值和标准偏差 (SD)。 PK 参数是使用 Phoenix WinNonlin 非房室分析从剂量 1（第 1 天）和剂量 3（第 2 天）后的 ZTI-01 血浆浓度-时间数据估计的。 通过对研究期间收集的血浆样本进行验证的 LC-MS/MS 生物分析测定来测量血浆浓度。 剂量 1 和剂量 3 后的血浆浓度数据估计 AUC 0-8。剂量 3 后的血浆浓度数据估计 AUC 0-inf，具有以下 Lambda Z 接受标准：rsq_adjusted（调整后的 r 平方）> = 0.90，跨度 >= 1.5 个半衰期，并且在达到最大浓度 (tmax) 后至少包含 3 个时间点。
第 1 天到第 2 天
ZTI-01 的间隙 (CL)
大体时间：第 2 天
ZTI-01 清除率 (CL) 的平均值和标准差 (L/h)。 使用 Phoenix WinNonlin 非房室分析和以下 Lambda Z 接受标准，根据第 3 剂后 ZTI-01 血浆浓度-时间数据估算清除 PK 参数：rsq_adjusted（调整后的 r 平方）>= 0.90，跨度 >= 1.5 half-寿命，并包括达到最大浓度 (tmax) 后的至少 3 个时间点。 通过对研究期间收集的血浆样本进行验证的 LC-MS/MS 生物分析测定来测量血浆浓度。 如果 AUC 0-inf 的外推量大于 20%，则估计的 CL 值被排除在参数估计的统计汇总之外。
第 2 天
ZTI-01 的最大测量血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 天到第 2 天
Cmax (ug/mL) PK 参数的均值和标准偏差 (SD) 使用 Phoenix WinNonlin 非房室分析从剂量 1 和剂量 3 后的 ZTI-01 血浆浓度-时间数据估计。 通过对研究期间收集的血浆样本进行验证的 LC-MS/MS 生物分析测定来测量血浆浓度。
第 1 天到第 2 天
经历异常临床化学实验室评估的参与者人数
大体时间：第 1 天到第 2 天
对于记录的最严重程度，每个受试者每个毒性等级只计算一次。 具有毒性分级和相关阈值的临床化学评估包括钠 <135 mEq/L 或 >145 mEq/L，钾 <3.5 mEq/L 或 >5.0 mEq/L，随机葡萄糖 <=69 mg/dL 或 >=141 mg/ dL，血尿素氮 (BUN) >=21 mg/dL，肌酐 >1.0 mg/dL（女性）或 >1.3 mg/dL（男性），钙 <8.7 mg/dL 或 >10.2 mg/dL，镁 <= 1.7 mg/dL，磷 <=2.2 mg/dL，肌酸磷酸激酶 (CPK) >=221 mg/dL，白蛋白 >=2.8 g/dL，总蛋白 <5.8 g/dL，碱性磷酸酶 (ALP) >=111 U /L，天冬氨酸氨基转移酶 (AST) >=42 U/L，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) >54 U/L（女性）或 >63（男性）U/L，总胆红素 >=1.6 mg/dL，直接胆红素 > =0.7 mg/dL，总胆固醇 >=301 mg/dL，甘油三酯 >500 mg/dL，乳酸脱氢酶 (LDH) >200 U/L。
第 1 天到第 2 天
经历异常临床血液学实验室评估的参与者人数
大体时间：第 1 天到第 2 天
对于记录的最严重程度，每个受试者每个毒性等级只计算一次。 具有毒性分级和相关阈值的临床血液学评估包括血红蛋白 <=11.9 g/dL（女性）或 <= 13.6 g/dL（男性），白细胞计数 <=3.1 10^9/L 或 >=9.9 10^9 /L，淋巴细胞<0.6·10^9/L，中性粒细胞<2.0·10^9/L，嗜酸性粒细胞>0.7·10^9/L，血小板<=149·10^9/L。
第 1 天到第 2 天
经历异常临床凝血实验室评估的参与者人数
大体时间：第 1 天到第 2 天
对于记录的最严重程度，每个受试者每个毒性等级只计算一次。 具有毒性分级和相关阈值的临床凝血评估包括凝血酶原时间 (PT) >13.1 秒和活化部分血栓形成时间 (aPTT) >37.1 秒。
第 1 天到第 2 天
经历异常临床尿液分析实验室评估的参与者人数
大体时间：第 1 天到第 2 天
对于记录的最严重程度，每个受试者每个毒性等级只计算一次。 具有毒性分级和相关阈值的临床尿液分析评估包括蛋白质 >= 1+、葡萄糖 >= 1+ 和来自显微镜的红细胞 (RBC) 计数 >= 5 rbc/hpf。
第 1 天到第 2 天
经历异常体检结果的参与者人数
大体时间：第 1 天到第 2 天
身体检查包括评估皮肤、头颈、肺、心脏、肝脏、脾脏、四肢、淋巴结、肌肉骨骼系统/四肢、腹部、神经系统、体重、身高和体重指数 (BMI)。
第 1 天到第 2 天
经历异常生命体征测量的参与者人数
大体时间：第 1 天到第 2 天
对于记录的最严重程度，每个受试者每个毒性等级只计算一次。 具有毒性分级和相关阈值的生命体征测量包括收缩压 (BP) >=141 mmHg 或 <=89 mmHg；舒张压 >=91 毫米汞柱；心率 >=101 次/分钟 (bpm) 且与基线相比变化 >25% 或 <=54 bpm（如果基线 >=60 bpm）或 <=49 bpm（如果基线 <60 bpm）；呼吸频率 >=23 次/分钟；并且温度 >=38.0 摄氏度。
第 1 天到第 2 天
经历不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：第 1 天到第 3 天
根据 MedDRA 系统器官分类 (SOC)，至少经历过一次任何严重程度和相关性的未经请求的治疗紧急 AE (TEAE) 的参与者人数。 AE 包括局部和全身反应。 筛选时出现的任何医疗状况都被视为基线发现，而不是报告为 AE。 但是，如果其等级在试验期间的任何时间增加，使其符合 AE 定义，则将其记录为 AE。
第 1 天到第 3 天
心电图 (ECG) 读数中 QTc、PR 或 QRS 间期延长的参与者人数
大体时间：第 1 天到第 2 天
对于记录的最严重程度，每个受试者每个毒性等级只计算一次。 具有毒性分级和相关阈值的 ECG 评估包括 QTc 间期 >=450 毫秒、PR 间期 >=200 毫秒和基线变化 >25%，以及 QRS 间隔 >=120 毫秒和基线变化 >25%。
第 1 天到第 2 天
ZTI-01 的终末消除半衰期 (t1/2)
大体时间：第 2 天
T1/2 (h) PK 参数的平均值和标准偏差 (SD) 是根据第 3 剂后的 ZTI-01 血浆浓度-时间数据使用 Phoenix WinNonlin 非房室分析和以下 Lambda Z 接受标准估算的：rsq_adjusted（调整后的） r 平方) >= 0.90，跨度 >= 1.5 半衰期，并且包括达到最大浓度 (tmax) 后的至少 3 个时间点。 通过对研究期间收集的血浆样本进行验证的 LC-MS/MS 生物分析测定来测量血浆浓度。
第 2 天
ZTI-01的终末相消除率常数（Lambdaz）
大体时间：第 2 天
使用 Phoenix WinNonlin 非房室分析，使用以下 Lambda Z 接受标准，从第 3 剂后 ZTI-01 血浆浓度-时间数据估计 lambdaz (/h) PK 参数的平均值和标准差（SD）：rsq_adjusted（调整后的 r平方）>= 0.90，跨度 >= 1.5 半衰期，并且包括达到最大浓度 (tmax) 后的至少 3 个时间点。 通过对研究期间收集的血浆样本进行验证的 LC-MS/MS 生物分析测定来测量血浆浓度。
第 2 天
ZTI-01 的峰浓度时间 (Tmax)
大体时间：第 1 天到第 2 天
使用 Phoenix WinNonlin 非房室分析，从剂量 1 和剂量 3 后的 ZTI-01 血浆浓度-时间数据估计 Tmax (h) PK 参数的平均值和标准偏差 (SD)。 通过对研究期间收集的血浆样本进行验证的 LC-MS/MS 生物分析测定来测量血浆浓度。
第 1 天到第 2 天
ZTI-01 的稳态分布容积 (Vss)
大体时间：第 2 天
使用 Phoenix WinNonlin 非房室分析，使用以下 Lambda Z 接受标准，从第 3 剂后 ZTI-01 血浆浓度-时间数据估计 Vss (L) PK 参数的平均值和标准偏差 (SD)：rsq_adjusted（调整后的 r 平方) >= 0.90，跨度 >= 1.5 半衰期，并且包括达到最大浓度 (tmax) 后的至少 3 个时间点。 通过对研究期间收集的血浆样本进行验证的 LC-MS/MS 生物分析测定来测量血浆浓度。 如果 AUC 0-inf 的外推量大于 20%，则估计的 Vss 值被排除在参数估计的统计汇总之外。
第 2 天
ZTI-01的肺内药代动力学
大体时间：第二天
ZTI-01的肺内药代动力学定义为肺上皮衬里液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AM）的渗透百分比。 通过将 ELF 和 AM 的 AUC 0-8 除以血浆磷霉素的 AUC 0-8 来计算肺渗透百分比的估计值。 使用每个 BAL 采样时间点的中值结果计算 ELF 和 AM 的 AUC 0-8，从而得出所有受试者的 ELF 和 AM 的单个 AUC 0-8。 使用相应BAL时间点血浆磷霉素浓度的中位结果计算血浆磷霉素的AUC 0-8。
第二天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年6月27日

初级完成 (实际的)

2020年12月17日

研究完成 (实际的)

2020年12月17日

研究注册日期

首次提交

2019年3月28日

首先提交符合 QC 标准的

2019年4月9日

首次发布 (实际的)

2019年4月10日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年10月23日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年10月5日

最后验证

2020年3月13日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 16-0058
  • HHSN272201300017I

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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