Farmakokinetická studie intravenózního fosfomycinu

Kritéria pro zařazení:

1. Zdraví* muži a ženy ve věku 18-45 let bez klinicky významných nálezů** při screeningu a výchozím stavu (den -1 až den 1)

   *Zdraví je definováno nepřítomností jakéhokoli zdravotního stavu popsaného ve vylučovacích kritériích u subjektu s normálním fyzickým vyšetřením včetně vitálních funkcí. Pokud má subjekt jiný aktuální, přetrvávající zdravotní stav, nemůže tento stav splňovat žádné z následujících kritérií: 1) poprvé diagnostikován do 3 měsíců od zařazení; 2) zhoršuje se z hlediska klinického výsledku za posledních 6 měsíců; nebo 3) zahrnuje potřebu léků.

   **Včetně nálezů v anamnéze, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, 12svodového elektrokardiogramu (EKG) nebo klinických laboratorních testů.

2. Index tělesné hmotnosti (BMI) = 18 - 30 kg / m^2 včetně a tělesná hmotnost > 50 kg (110 liber).

3. Ženy, které byly chirurgicky sterilizovány prostřednictvím bilaterální ooforektomie a/nebo hysterektomie alespoň 90 dní před screeningem, jsou považovány za ženy, které nemají možnost otěhotnět a budou způsobilé*.

   *Ženy po menopauze nejsou způsobilé, protože definice menopauzy by vyžadovala věk > 45 a všechny subjekty v této studii jsou ve věku < / = 45.

4. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu, negativní těhotenský test z moči na začátku (den -1 až den 1) a musí používat přijatelnou antikoncepci*.

   *Přijatelné metody antikoncepce jsou omezeny na chirurgickou sterilizaci (oboustranné podvázání vejcovodů) nebo úspěšné zavedení Essure (trvalá, nechirurgická, nehormonální sterilizace s dokumentovaným radiologickým potvrzením alespoň 90 dnů po výkonu), použití dlouhodobě působících reverzibilních antikoncepčních prostředků (subdermální implantáty uvolňující progestin [Nexplanon a Implanon, Merck], měděná nitroděložní tělíska [Paragard, Teva] a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel [Mirena, Bayer; Skyla, Bayer; Liletta, Allergan/Medicines360]), licencované hormonální přípravky, např. jako injekční nebo perorální antikoncepce, bariérové ​​metody, jako jsou kondomy nebo diafragmy se spermicidními činidly, a abstinence od pohlavního styku s mužským partnerem. Subjekty musí používat výše uvedenou metodu po dobu minimálně 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva a být ochotni používat metodu po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

5. Subjekty mužského pohlaví*, jejichž partnerky jsou v plodném věku nebo jsou těhotné, musí být ochotny používat kondomy během studie a během následného hovoru 3. dne.

   *včetně mužů, kteří podstoupili vasektomii

6. Schopnost abstinovat od alkoholických nápojů během 48 hodin před základní hodnotou (den -1 až den 1) a během fáze léčby.
7. Schopný zdržet se užívání kofeinu během 7 dnů před základní hodnotou (den -1 až den 1) a během hospitalizace.
8. Ochotný zůstat v Duke Early Phase Research Unit (DEPRU) během základní a léčebné fáze.
9. Mají vysokou pravděpodobnost vyhovění a dokončení zkoušky.
10. Podepište datovaný, osvědčený, písemný formulář informovaného souhlasu (ICF).
11. Zajistěte dostatečný žilní přístup pro infuze a odběry krve.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl narušit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léčiva.
2. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího může vystavit subjekt zvýšenému riziku během účasti ve studii.
3. Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárního onemocnění včetně onemocnění koronárních tepen a chronické hypertenze (systolický tlak > 140 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg).
4. Abnormální elektrokardiogram (EKG) při screeningu, jak určil zkoušející jako klinicky významný.
5. Anamnéza nebo přítomnost poškození ledvin nebo chronického onemocnění ledvin.
6. Anamnéza nebo přítomnost onemocnění jater (alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) nebo celkový bilirubin nad horní hranicí normy).
7. Anamnéza nebo přítomnost chronického plicního onemocnění, včetně astmatu, vyžadující užívání léků v roce před screeningem.
8. Anamnéza nesnášenlivosti nebo přecitlivělosti na antibiotika derivátu kyseliny fosfonové nebo na kteroukoli z jejích složek (tj. perorálně nebo intravenózně fosfomycin).
9. Mít rakovinu nebo mít rakovinu v anamnéze během posledních 5 let, s výjimkou nemelanomatózní rakoviny kůže, léčenou, bez známek recidivy.
10. Jakýkoli zdravotní stav, který brání subjektu podstoupit bronchoskopii s bronchoalveolární laváží (BAL).

11. Sérový kreatinin nad horní hranicí normálu nebo odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) < 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice*.

    *Cockcroft-Gaultova rovnice, kde věk je v letech, hmotnost je v kilogramech a sérový Cr je v jednotkách mg/dL: Muži: CrCl (ml / min) = (140 - věk) x Hmotnost / (72 x Cr) Ženy: CrCl (ml / min) = [(140 - věk) x hmotnost / (72 x Cr)] x 0,85

12. Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od výchozího stavu (den -1 až den 1)*.

    *Historie pravidelné konzumace alkoholu je definována jako průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.

13. Anamnéza > / = 10 balených let kouření nebo anamnéza jakéhokoli užívání nikotinu* během 6 měsíců před výchozí hodnotou (den -1 až den 1)** nebo pozitivní screening na kotinin v moči při výchozím stavu (den -1 až den 1).

    *Včetně cigaret, dýmky, doutníku, žvýkacího tabáku, nikotinové náplasti.

    **Pozitivní močový kotinin při screeningu je povolen, pokud je na počátku negativní.

14. Anamnéza užívání nelegálních drog do 6 měsíců od výchozího stavu (den -1 až den 1)*.

    *Užívání kanabinoidů během 1 měsíce od výchozího stavu (den -1 až den 1) je vyloučeno, ale jiné použití kanabinoidů během 6 měsíců je povoleno.

15. Užívání jakýchkoli léků na předpis, kromě přijatelných metod antikoncepce uvedených výše, do 30 dnů od výchozího stavu (den -1 až den 1).
16. Zapojení do dalších výzkumných studií jakéhokoli typu (léky, zařízení, postupy) do 30 dnů od výchozího stavu (den -1 až den 1).
17. Darování krve nebo krevních produktů do 30 dnů od výchozího stavu (den -1 až den 1).
18. Plánování darování vajíček nebo spermií kdykoli před následným telefonátem 3. dne.

19. Užívání jakýchkoli volně prodejných léků, vitamínů, konzumace > 2krát týdně produktů obsahujících pravou lékořici, kofein nebo dietní či bylinné doplňky během 7 dnů od výchozího stavu (den -1 až den 1)*.

    *Z tohoto seznamu je vyloučeno přerušované užívání acetaminofenu v dávkách < / = 2 g / den. Bylinné doplňky musí být přerušeny 7 dní před počáteční dávkou studovaného léku v den 1.

20. Přítomnost jakéhokoli akutního onemocnění, včetně horečnatého onemocnění s teplotou > 37,8 stupňů Celsia (> 100,0 stupňů Fahrenheita), do 7 dnů od výchozího stavu (den -1 až den 1).
21. V současné době těhotná nebo kojící, jak je stanoveno ve zprávě subjektu.
22. Pozitivní testy na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) 1 a 2, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV).
23. Pozitivní močový test na drogy nebo pozitivní dechový test na alkohol při screeningu nebo základní linii (den -1 až den 1) nebo pozitivní kotinin ve výchozím stavu (den -1 až den 1).
24. Ztráta nebo zvýšení hmotnosti o > 10 % během 30 dnů od výchozího stavu (den -1 až den 1).

25. Jakákoli laboratorní hodnota při screeningu nebo zápisu, která je 2. stupně nebo vyšší. Laboratorní hodnota stupně 1 bude povolena, pokud ji zkoušející nebude považovat za klinicky významnou*.

    *Z tohoto seznamu přípustných laboratorních hodnot 1. stupně jsou vyloučeny (ALT), (AST) nebo celkový bilirubin podle vylučovacích kritérií 6 a sérový kreatinin podle vylučovacích kritérií č. 11; a sérové ​​elektrolyty včetně sodíku, draslíku, vápníku, fosforu a hořčíku.

26. Anamnéza infekce SARS-CoV-2 (COVID-19) během 3 měsíců od výchozího stavu (den -1 až den 1) nebo nevyřešené příznaky COVID-19.
27. Pozitivní test na SARS-CoV-2 (COVID-19) při screeningu nebo základní linii (den -1 až den 1) do 72 hodin od přijetí