Estudo Farmacocinético da Fosfomicina Intravenosa

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres saudáveis* de 18 a 45 anos sem achados clinicamente significativos** na triagem e na linha de base (dia -1 ao dia 1)

   *Saudável é definido pela ausência de qualquer condição médica descrita nos critérios de exclusão em um indivíduo com exame físico normal, incluindo sinais vitais. Se o sujeito tiver outra condição médica atual e contínua, a condição não pode atender a nenhum dos seguintes critérios: 1) diagnosticado pela primeira vez dentro de 3 meses após a inscrição; 2) está piorando em termos de evolução clínica nos últimos 6 meses; ou 3) envolve necessidade de medicação.

   **Incluindo achados no histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações ou exames laboratoriais clínicos.

2. Índice de Massa Corporal (IMC) = 18 - 30 kg / m^2, inclusive, e peso corporal > 50 kg (110 lbs).

3. As mulheres que foram esterilizadas cirurgicamente por meio de ooforectomia bilateral e/ou histerectomia pelo menos 90 dias antes da triagem são consideradas sem potencial para engravidar e serão elegíveis*.

   *Mulheres pós-menopáusicas não são elegíveis, pois a definição de menopausa exigiria idade > 45 anos, e todos os indivíduos neste estudo têm idade < / = 45.

4. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro na triagem, um teste de gravidez negativo na urina na linha de base (dia -1 ao dia 1) e devem usar métodos contraceptivos aceitáveis*.

   *Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são restritos à esterilização cirúrgica (ligadura tubária bilateral) ou colocação bem-sucedida do Essure (esterilização permanente, não cirúrgica e não hormonal com confirmação radiológica documentada pelo menos 90 dias após o procedimento), uso de dispositivos anticoncepcionais reversíveis de longa duração (implantes subdérmicos liberadores de progestágeno [Nexplanon e Implanon, Merck], dispositivos intrauterinos de cobre [Paragard, Teva] e dispositivos intrauterinos liberadores de levonorgestrel [Mirena, Bayer; Skyla, Bayer; Liletta, Allergan/Medicines360]), produtos hormonais licenciados, como como injetáveis ​​ou contraceptivos orais, métodos de barreira como preservativos ou diafragmas com agentes espermicidas e abstinência de relações sexuais com um parceiro masculino. Os indivíduos devem ter usado o método listado acima por no mínimo 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e estar dispostos a usar o método por pelo menos 30 dias após a dose final do medicamento do estudo.

5. Indivíduos do sexo masculino* cujas parceiras estão em idade fértil ou grávidas devem estar dispostos a usar preservativos durante o estudo e durante a chamada de acompanhamento do dia 3.

   *incluindo homens que fizeram vasectomia

6. Capaz de se abster de bebidas alcoólicas dentro de 48 horas antes da linha de base (dia -1 ao dia 1) e durante a fase de tratamento.
7. Capaz de se abster do uso de cafeína dentro de 7 dias antes da linha de base (dia -1 ao dia 1) e durante o período de internação.
8. Disposto a permanecer na Duke Early Phase Research Unit (DEPRU) durante as fases de linha de base e tratamento.
9. Ter uma alta probabilidade de adesão e conclusão do estudo.
10. Assine um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido datado, testemunhado e escrito (TCLE).
11. Ter acesso venoso adequado para infusões e coletas de sangue.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição cirúrgica ou médica que, na opinião do investigador, possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento.
2. Qualquer condição cirúrgica ou médica que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco aumentado durante a participação no estudo.
3. História ou presença de doença cardiovascular, incluindo doença arterial coronariana e hipertensão crônica (pressão sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg).
4. Eletrocardiograma (ECG) anormal na triagem, conforme determinado pelo investigador como clinicamente significativo.
5. História ou presença de insuficiência renal ou doença renal crônica.
6. História ou presença de doença hepática (Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST) ou bilirrubina total acima do limite superior do normal).
7. História ou presença de doença pulmonar crônica, incluindo asma, com necessidade de uso de medicação no ano anterior à triagem.
8. História de intolerância ou hipersensibilidade a antibióticos derivados do ácido fosfônico ou a qualquer um de seus constituintes (ou seja, fosfomicina oral ou intravenosa).
9. Ter câncer ou história de câncer nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma, tratado, sem evidência de recidiva.
10. Qualquer condição médica que impeça um indivíduo de se submeter a broncoscopia com lavagem broncoalveolar (BAL).

11. Creatinina sérica acima do limite superior do normal, ou depuração de creatinina estimada (CrCl) < 60 mL/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault*.

    *Equação de Cockcroft-Gault em que a idade é em anos, o peso em quilogramas e a Cr sérica em unidades mg/dL: Homens: CrCl (mL / min) = (140 - idade) x Peso / (72 x Cr) Mulheres: CrCl (mL/min) = [(140 - idade) x Peso / (72 x Cr)] x 0,85

12. Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses desde a linha de base (Dia -1 ao Dia 1)*.

    *O histórico de consumo regular de álcool é definido como uma ingestão média semanal de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida é equivalente a 12 g de álcool: 12 onças (360 mL) de cerveja, 5 onças (150 mL) de vinho ou 1,5 onças (45 mL) de destilados de 80 graus.

13. História de >/= 10 anos-maço fumando, ou história de qualquer uso de nicotina* nos 6 meses antes da linha de base (dia -1 ao dia 1)** ou triagem positiva de cotinina na urina na linha de base (dia -1 ao dia 1).

    *Inclui cigarros, cachimbo, charuto, tabaco de mascar, adesivo de nicotina.

    ** Uma cotinina urinária positiva na triagem é permitida se negativa na linha de base.

14. Histórico de uso de drogas ilícitas dentro de 6 meses da linha de base (Dia -1 ao Dia 1)*.

    *O uso de canabinóides dentro de 1 mês da linha de base (Dia -1 ao Dia 1) está excluído, mas outro uso de canabinóides dentro de 6 meses é permitido.

15. Uso de qualquer medicamento prescrito, exceto os métodos contraceptivos aceitáveis ​​listados acima, dentro de 30 dias da linha de base (dia -1 ao dia 1).
16. Envolvimento em outros estudos investigativos de qualquer tipo (medicamentos, dispositivos, procedimentos) dentro de 30 dias da linha de base (dia -1 ao dia 1).
17. Doação de sangue ou hemoderivados dentro de 30 dias da linha de base (Dia -1 ao Dia 1).
18. Planejar a doação de óvulos ou esperma a qualquer momento antes da chamada de acompanhamento do dia 3.

19. Uso de qualquer medicamento sem receita médica, vitaminas, consumo > 2 vezes/semana de produtos contendo alcaçuz genuíno, cafeína ou suplementos dietéticos ou fitoterápicos dentro de 7 dias da linha de base (dia -1 ao dia 1)*.

    *Excluído desta lista está o uso intermitente de paracetamol em doses </= 2 g/dia. Os suplementos de ervas devem ser descontinuados 7 dias antes da dose inicial do medicamento do estudo no Dia 1.

20. Presença de qualquer doença aguda, incluindo doença febril com temperatura > 37,8 graus Celsius (> 100,0 graus Fahrenheit), dentro de 7 dias da linha de base (dia -1 ao dia 1).
21. Atualmente grávida ou amamentando, conforme determinado pelo relatório do assunto.
22. Testes positivos para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 e 2, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV).
23. Fármaco na urina positivo ou teste de bafômetro positivo para álcool na triagem ou linha de base (dia -1 ao dia 1) ou cotinina positiva na linha de base (dia -1 ao dia 1).
24. Perda ou ganho de peso > 10% dentro de 30 dias da linha de base (Dia -1 ao Dia 1).

25. Qualquer valor de laboratório na triagem ou inscrição que seja de Grau 2 ou superior. Um valor laboratorial de Grau 1 será permitido se não for considerado clinicamente significativo pelo investigador*.

    *Excluídos desta lista de valores laboratoriais permitidos de Grau 1 estão (ALT), (AST) ou bilirrubina total de acordo com o Critério de exclusão 6 e creatinina sérica de acordo com o Critério de exclusão nº 11; e eletrólitos séricos incluindo sódio, potássio, cálcio, fósforo e magnésio.

26. Histórico de infecção por SARS-CoV-2 (COVID-19) dentro de 3 meses da linha de base (dia -1 ao dia 1) ou sintomas não resolvidos de COVID-19.
27. Teste positivo para SARS-CoV-2 (COVID-19) na triagem ou linha de base (dia -1 ao dia 1) dentro de 72 horas após a admissão