생체 기증자 간 이식에서 DCreg의 지연된 주입

고형 장기 이식 후 장기간의 면역 억제는 감염, 악성 종양, 당뇨병 및 심혈관 질환의 위험 증가를 포함하는 생명을 위협하는 부작용과 관련이 있습니다. 또한, 칼시뉴린 억제제(CNI)의 사용은 동소 간 이식(OLT) 후 5년에 신독성 및 만성 신부전(CRI)의 상당한 비율을 유발합니다. OLT 후 CRI가 있는 많은 환자는 신장 대체 요법(투석 또는 신장 이식)이 필요하며 사망 위험이 증가합니다. SRTR(Scientific Registry of Transplant Recipients) 및 CMMS(Centers for Medicare and Medicaid Services) ESRD 프로그램 데이터베이스를 기반으로 한 대규모 연구에서 ESRD 발생률은 1000년 환자당 15명으로 나타났습니다. 신장 대체 요법이 필요합니다. 기능적 네프론 덩어리의 진행성 손실을 나타내는 환자는 또한 사망 위험이 4배 이상 증가하는 것으로 알려진 만성 신장 질환(CKD)으로 진행될 위험이 있습니다. 특히 심각한 신장 손상이 시작되기 전에 면역 억제(CNI) 중단은 신장 기능을 보존하고 CKD/CRI 및 신장 대체 요법과 관련된 이환율 및 사망률을 예방할 수 있습니다. 면역 억제 철회는 또한 기존의 면역 억제 약물과 직접적으로 관련된 감염, 악성 종양, 당뇨병 및 심혈관 질환의 위험 증가를 완화할 수 있습니다.

우리의 목표는 간 이식에 사용될 때 동종이식 기능이나 조직학을 위태롭게 하지 않으면서 면역 억제의 안전하고 완전한 철회를 용이하게 하는 새롭고 안전한 세포 치료 접근법을 개발하는 것입니다. 최근의 증거는 면역 조절의 고유한 메커니즘을 이용함으로써 이 목표를 달성하는 것이 가능할 수 있음을 시사합니다. 선천적이든 적응적이든 희귀하고 자연적으로 발생하는 조절 면역 세포는 면역을 결정적으로 조절하고 항원(Ag) 특정 T 세포 반응 저하를 촉진하며 건강한 정상 상태에서 불리한 면역 반응을 예방합니다. 장기 이식에서 세포 기반 요법에 대해 평가되고 있는 Treg 외에도 규제 속성(DCreg)을 촉진하기 위해 생체 외에서 수정된 규제 DC의 임상 테스트에 대한 강력한 근거가 나타났습니다. 따라서 설치류에서 기존 IS와의 조합을 포함하여 이식 전에 기증자 유래 DCreg를 주입하면 무기한(> 100일) 장기 동종이식 생존이 촉진됩니다. 기증자 또는 수혜자 유래 DCreg 이식 후 주입이 무기한 동종이식 생존을 촉진할 수 있다는 증거도 있습니다. 더 중요하고 독특하게, 최소한의 IS로 견고하고 임상적으로 관련이 있는 비인간 영장류(NHP) 모델을 사용하여 이식 1주일 전에 DCreg를 주입하면 신장 동종이식 생존이 유의하고 안전하게 연장된다는 것을 보여주었습니다. 숙주 감작. 동등하게 중요한 것은 동종이식 생존의 연장이 기증자 반응성 Tmem 반응의 선택적 감쇠와 연관되어 장기 이식 생존을 개선하고 운영상 내성을 달성하는 데 중요한 장벽이라는 우리의 입증입니다.

전통적인 면역억제제의 부담을 줄이면서 장기 이식 생존을 향상시키는 안전하고 효과적인 접근법의 개발은 수천 명의 장기 이식 수용자의 건강과 비용에 상당한 영향을 미칠 것입니다. 설치류 및 인간화 마우스 모델에서 Thomson 박사(IND 후원자) 및 다른 사람들이 수행한 광범위한 전임상 연구는 장기 동종이식 생존을 향상시키고 많은 경우 기증자 특정 내성을 촉진하기 위한 규제 면역 세포 요법의 가능성에 대해 설득력이 있습니다. 생체 외에서 생성된 DCreg의 평가 사례는 특히 설득력이 있습니다. 첫째, DC는 본질적으로 내인성이며 고유하게 잘 갖추어진 전문적인 Ag 제시 세포(APC)로서 타고난 면역과 적응 면역을 강력하게 조절합니다. 둘째, 많은 동물 연구에서 DCreg는 이식 전이나 후에 동종이식 수혜자에게 양도되어 Ag 특이 내성을 유도하고 무기한 이식편 생존을 촉진합니다. 더욱이, 이 치료 효과는 손상되지 않은 DCreg의 생체 내 지속성에 의존하지 않는 것으로 보입니다. 온전한 기증자 DCreg의 지속성에 대한 효능 및 기본 규제 메커니즘의 독립성은 치료 효과를 달성하기 위해 비용이 많이 드는 많은 수의 세포의 반복 주입과 지속적인 생존력/안정성/복제가 필요할 수 있는 다른 세포 치료 접근법에 비해 뚜렷한 이점이 될 수 있습니다. 셋째, DCreg의 중요한 속성은 미리 형성된 Tmem 반응을 조절하는 능력입니다. 이는 분자 모방으로 인해 인간의 장기 이식편 생존에 대한 주요 장벽을 나타내는 HLA Ag[66]와 교차 반응합니다. 넷째, 정상인에서 단핵구 유래 DCreg의 입양 전이는 효과기 T 세포 기능의 Ag 특이적 억제를 유도합니다. 다섯째, 견고한 NHP 모델에서 최소 IS를 사용하여 3.5-10.106/kg의 단일 주입이 보고되었습니다. 기증자 유래 DCreg 사전 이식은 숙주 감작 없이 신장 동종이식 생존을 안전하게 연장합니다. 중요하게도, 이 효과는 기증자 특정 동종반응성 Tmem 반응의 감쇠와 관련이 있습니다.

NHP에 비교적 적은 수의 DCreg(3.5-10.106/kg)를 한 번 주입하면 유익한 치료 효과를 달성하기에 충분하기 때문에 DCreg 접근법은 임상에서 쉽게 적용할 수 있습니다. 따라서 몇 주에 걸쳐 비용이 많이 드는 세포 제품 확장(Treg와 비교)이나 반복 주입이 필요하지 않은 것으로 보입니다. 또한 DCreg는 설치류 연구에서 이식 후 7일 또는 14일까지 DCreg 주입을 지연시키는 것이 이식편 생존을 연장하고 내성을 촉진하는 데 여전히 효과적이라는 것을 보여주었기 때문에 사망한 기증자로부터 장기 이식을 받는 사람을 포함하기 위해 더 광범위한 임상 적용을 할 가능성이 있습니다. 사망한 기증자로부터 DCreg를 준비할 시간입니다.

DCreg 투여로 간 이식 후 면역억제(3년 미만)를 조기에 철회할 수 있는 가능성은 환자가 특히 CNI와 같은 장기 면역억제에 따른 심혈관, 감염성, 신생물 및 신장 부작용을 덜 수 있다는 잠재적으로 큰 이점이 있습니다. 간 이식은 다른 고형 장기 이식보다 수용자의 면역 체계에서 더 잘 견디기 때문에 이 목표를 달성할 수 있는 특별한 기회를 제공합니다. 신장 이식 수혜자에서 <5%. 이식 시기에 DCreg 투여를 통해 면역억제에서 제외될 수 있는 간 이식 수용자의 비율을 늘리면 이 환자 집단에 상당한 건강상의 이점을 얻을 수 있습니다.