Perfusion retardée de DCreg dans la transplantation de foie de donneur vivant

L'immunosuppression à long terme après une greffe d'organe solide est associée à des effets secondaires potentiellement mortels, notamment une infection, une malignité, un diabète et un risque accru de maladie cardiovasculaire. De plus, l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine (ICN) entraîne une néphrotoxicité et un taux important d'insuffisance rénale chronique (IRC) à 5 ans après une transplantation hépatique orthotopique (OLT). De nombreux patients atteints d'IRC après OLT nécessitent une thérapie de remplacement rénal (dialyse ou transplantation rénale) et présentent un risque de mortalité accru. Une vaste étude basée sur le registre scientifique des receveurs de greffes (SRTR) et la base de données du programme ESRD des Centers for Medicare and Medicaid Services (CMMS) a montré une incidence d'ESRD de 15 pour 1000 années-patients, ce qui implique qu'en 20 ans, environ 30 % des patients nécessitent une thérapie de remplacement rénal. Les patients présentant une perte progressive de la masse fonctionnelle du néphron sont également à risque d'évoluer vers une maladie rénale chronique (MRC), qui est connue pour conférer > 4 fois plus de risque de mortalité. L'arrêt de l'immunosuppression (CNI), en particulier avant l'apparition d'une lésion rénale importante, peut préserver la fonction rénale et prévenir la morbidité et la mortalité associées à l'IRC/IRC et à la thérapie de remplacement rénal. Le sevrage de l'immunosuppression peut également atténuer le risque accru d'infection, de malignité, de diabète et de maladie cardiovasculaire directement associé aux médicaments immunosuppresseurs conventionnels.

Notre objectif est de développer une nouvelle approche de thérapie cellulaire sûre qui, lorsqu'elle est utilisée dans la transplantation hépatique, faciliterait le retrait complet et sûr de l'immunosuppression sans compromettre la fonction ou l'histologie de l'allogreffe. Des preuves récentes suggèrent qu'en exploitant les mécanismes inhérents de la régulation immunitaire, il peut être possible d'atteindre cet objectif. Des cellules immunitaires régulatrices rares et naturelles, innées ou adaptatives, régulent de manière critique l'immunité, favorisent l'hyporéactivité des lymphocytes T spécifiques à l'antigène (Ag) et préviennent les réactions immunitaires indésirables dans un état d'équilibre sain. En plus de Treg, en cours d'évaluation pour la thérapie cellulaire dans la transplantation d'organes, une justification convaincante a émergé pour les tests cliniques de DC régulateurs modifiés ex vivo afin de promouvoir leurs propriétés régulatrices (DCreg). Ainsi, chez les rongeurs, l'infusion de DCreg dérivé du donneur avant la transplantation, y compris leur combinaison avec l'IS conventionnel, favorise la survie indéfinie (> 100 jours) de l'allogreffe d'organe. Il existe également des preuves que l'infusion de DCreg dérivé du donneur ou du receveur après la greffe peut favoriser la survie indéfinie de l'allogreffe. Plus important encore et de manière unique, en utilisant un modèle de primate non humain (PNH) robuste, cliniquement pertinent et avec un IS minimal, nous avons montré que la perfusion de DCreg, une semaine avant la transplantation, prolonge de manière significative et sûre la survie de l'allogreffe rénale, sans preuve de sensibilisation de l'hôte. Tout aussi significative est notre démonstration que la prolongation de la survie de l'allogreffe est associée à une atténuation sélective des réponses Tmem réactives au donneur, un obstacle important à l'amélioration de la survie à long terme du greffon et à l'obtention d'une tolérance opérationnelle.

Le développement d'approches sûres et efficaces qui améliorent la survie à long terme du greffon tout en réduisant le fardeau des médicaments immunosuppresseurs conventionnels aura un impact significatif sur la santé, ainsi que sur les coûts, de milliers de receveurs d'organes. Des études précliniques approfondies menées par le Dr Thomson (commanditaire IND) et d'autres sur des rongeurs et des modèles de souris humanisées sont convaincantes quant au potentiel de la thérapie cellulaire immunitaire régulatrice pour améliorer la survie à long terme de l'allogreffe et, dans de nombreux cas, favoriser la tolérance spécifique au donneur. Le cas de l'évaluation du DCreg généré ex vivo est particulièrement convaincant. Premièrement, les DC sont des cellules présentatrices d'Ag (APC) professionnelles intrinsèquement tolérogènes, particulièrement bien équipées, qui régulent puissamment l'immunité innée et adaptative. Deuxièmement, dans de nombreuses études animales, le DCreg transféré de manière adoptive aux receveurs d'allogreffe avant ou après la greffe induit une tolérance spécifique à l'Ag et favorise la survie indéfinie du greffon. De plus, cet effet thérapeutique ne semble pas dépendre de la persistance in vivo du DCreg intact. L'indépendance de l'efficacité et des mécanismes de régulation sous-jacents sur la persistance du DCreg donneur intact peut être un avantage distinct par rapport aux autres approches de thérapie cellulaire, où une perfusion répétée coûteuse d'un grand nombre de cellules et leur viabilité/stabilité/réplication soutenues peuvent être nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique. Troisièmement, un attribut important des DCreg est leur capacité à réguler les réponses Tmem préformées qui, en raison du mimétisme moléculaire, réagissent de manière croisée avec les Ag HLA [66], ce qui représente un obstacle majeur à la survie à long terme du greffon chez l'homme. Quatrièmement, chez l'homme normal, le transfert adoptif de DCreg dérivé de monocytes induit une inhibition spécifique de l'Ag de la fonction des lymphocytes T effecteurs. Cinquièmement, en utilisant un IS minimal dans un modèle robuste de PSN, nous avons signalé qu'une seule perfusion de 3,5 à 10,106/kg la pré-transplantation de DCreg dérivé du donneur prolonge en toute sécurité la survie de l'allogreffe rénale, sans sensibilisation de l'hôte. Il est important de noter que cet effet est associé à une atténuation des réponses Tmem alloréactives spécifiques au donneur.

L'approche DCreg pourrait être facilement appliquée en clinique puisqu'une seule infusion d'un nombre relativement faible de DCreg (3,5 à 10,106/kg) dans les PSN est suffisante pour obtenir un effet thérapeutique salutaire. Par conséquent, ni une expansion coûteuse du produit cellulaire sur plusieurs semaines (par rapport au Treg), ni une infusion répétée ne semblent nécessaires. Il est également probable que le DCreg aura une application clinique plus large pour englober les receveurs de greffes d'organes provenant de donneurs décédés, car des études sur des rongeurs ont montré qu'un retard de la perfusion de DCreg à 7 ou 14 jours après la greffe est toujours efficace pour prolonger la survie du greffon et favoriser la tolérance, fournissant amplement le temps de préparer DCreg à partir de donneurs décédés.

La possibilité que l'administration de DCreg puisse permettre un arrêt précoce de l'immunosuppression (< 3 ans) après une transplantation hépatique présente l'avantage potentiellement important d'épargner aux patients les effets secondaires cardiovasculaires, infectieux, néoplasiques et rénaux de l'immunosuppression à long terme, en particulier avec les CNI. La transplantation hépatique offre une opportunité particulière d'atteindre cet objectif car les greffes hépatiques sont mieux tolérées par le système immunitaire du receveur que les autres greffes d'organes solides, avec un retrait de l'immunosuppression possible chez environ 20 % des patients dans l'ensemble (en l'absence de toute thérapie immunomodulatrice expérimentale) par rapport < 5 % chez les greffés rénaux. L'augmentation de la proportion de greffés du foie qui peuvent être retirés de l'immunosuppression grâce à l'administration de DCreg au moment de la transplantation pourrait apporter des avantages importants pour la santé de cette population de patients.