Verzögerte Infusion von DCreg bei der Lebertransplantation eines Lebendspenders

Eine langfristige Immunsuppression nach einer Organtransplantation ist mit lebensbedrohlichen Nebenwirkungen verbunden, darunter Infektionen, bösartige Erkrankungen, Diabetes und ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Darüber hinaus führt die Verwendung von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) zu Nephrotoxizität und einer signifikanten Rate chronischer Niereninsuffizienz (CRI) 5 Jahre nach orthotopischer Lebertransplantation (OLT). Viele Patienten mit CRI nach OLT benötigen eine Nierenersatztherapie (Dialyse oder Nierentransplantation) und haben ein erhöhtes Mortalitätsrisiko. Eine große Studie, die auf dem Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) und der ESRD-Programmdatenbank des Centers for Medicare and Medicaid Services (CMMS) basiert, zeigte eine ESRD-Inzidenz von 15 pro 1000 Patientenjahre, was bedeutet, dass in 20 Jahren etwa 30 % der Patienten betroffen sind eine Nierenersatztherapie benötigen. Bei Patienten, die einen fortschreitenden Verlust der funktionellen Nephronmasse aufweisen, besteht auch das Risiko, dass sie zu einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) fortschreiten, die bekanntermaßen mit einem mehr als vierfachen Anstieg des Mortalitätsrisikos einhergeht. Der Entzug der Immunsuppression (CNI), insbesondere bevor eine signifikante Nierenschädigung eingetreten ist, kann die Nierenfunktion erhalten und Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit CKD/CRI und Nierenersatztherapie verhindern. Der Entzug der Immunsuppression kann auch das erhöhte Risiko für Infektionen, bösartige Erkrankungen, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern, die direkt mit herkömmlichen immunsuppressiven Medikamenten verbunden sind.

Unser Ziel ist es, einen neuartigen, sicheren Zelltherapieansatz zu entwickeln, der bei Lebertransplantationen den sicheren vollständigen Entzug der Immunsuppression ermöglichen würde, ohne die Funktion oder Histologie des Allotransplantats zu gefährden. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass dieses Ziel möglicherweise durch die Ausnutzung inhärenter Mechanismen der Immunregulation erreicht werden kann. Seltene, natürlich vorkommende regulatorische Immunzellen, entweder angeboren oder adaptiv, regulieren die Immunität entscheidend, fördern die Hyporeaktivität von Antigen (Ag)-spezifischen T-Zellen und verhindern unerwünschte Immunreaktionen im gesunden Steady-State. Zusätzlich zu Treg, das für die zellbasierte Therapie bei Organtransplantationen evaluiert wird, hat sich eine überzeugende Begründung für die klinische Prüfung regulatorischer DC herauskristallisiert, die ex vivo modifiziert wurden, um ihre regulatorischen Eigenschaften zu fördern (DCreg). So fördert bei Nagetieren die Infusion von DCreg aus Spendern vor der Transplantation, einschließlich ihrer Kombination mit herkömmlicher IS, das Überleben des Organ-Allotransplantats auf unbestimmte Zeit (> 100 Tage). Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Infusion von vom Spender oder Empfänger stammendem DCreg nach der Transplantation das unbegrenzte Überleben des Allotransplantats fördern kann. Noch wichtiger und einzigartiger ist, dass wir mithilfe eines robusten, klinisch relevanten Modells für nichtmenschliche Primaten (NHP) mit minimalem IS gezeigt haben, dass die Infusion von DCreg eine Woche vor der Transplantation das Überleben von Nieren-Allotransplantaten signifikant und sicher verlängert, ohne dass dafür Beweise vorliegen Sensibilisierung des Wirts. Ebenso bedeutsam ist unser Nachweis, dass die Verlängerung des Überlebens von Allotransplantaten mit einer selektiven Abschwächung der spenderreaktiven Tmem-Reaktionen verbunden ist, ein wichtiges Hindernis für die Verbesserung des langfristigen Überlebens von Transplantaten und das Erreichen von Operationstoleranz.

Die Entwicklung sicherer und wirksamer Ansätze, die das langfristige Überleben des Transplantats verbessern und gleichzeitig die Belastung durch herkömmliche Immunsuppressiva verringern, wird erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit und die Kosten Tausender Organtransplantationsempfänger haben. Umfangreiche präklinische Studien, die von Dr. Thomson (IND-Sponsor) und anderen an Nagetieren und humanisierten Mausmodellen durchgeführt wurden, sind überzeugend hinsichtlich des Potenzials der regulatorischen Immunzelltherapie, das langfristige Überleben von Allotransplantaten zu verbessern und in vielen Fällen die spenderspezifische Toleranz zu fördern. Die Argumente für die Bewertung von ex vivo erzeugtem DCreg sind besonders überzeugend. Erstens sind DC von Natur aus tolerogene, einzigartig gut ausgestattete, professionelle Ag-präsentierende Zellen (APC), die die angeborene und adaptive Immunität wirksam regulieren. Zweitens induziert DCreg, das vor oder nach der Transplantation adoptiv auf Allotransplantatempfänger übertragen wird, in vielen Tierstudien eine Ag-spezifische Toleranz und fördert das unbegrenzte Überleben des Transplantats. Darüber hinaus scheint dieser therapeutische Effekt nicht von der In-vivo-Persistenz von intaktem DCreg abzuhängen. Die Unabhängigkeit der Wirksamkeit und der zugrunde liegenden Regulierungsmechanismen bei der Persistenz des intakten Spender-DCreg kann ein deutlicher Vorteil gegenüber anderen Zelltherapieansätzen sein, bei denen eine kostspielige wiederholte Infusion einer großen Anzahl von Zellen und deren anhaltende Lebensfähigkeit/Stabilität/Replikation erforderlich sein kann, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Drittens ist eine wichtige Eigenschaft von DCreg ihre Fähigkeit, vorgeformte Tmem-Reaktionen zu regulieren, die aufgrund molekularer Mimikry mit HLA-Ags kreuzreagieren [66] und ein großes Hindernis für das langfristige Überleben von Transplantaten beim Menschen darstellen. Viertens induziert der adoptive Transfer von aus Monozyten stammendem DCreg bei normalen Menschen eine Ag-spezifische Hemmung der Effektor-T-Zellfunktion. Fünftens haben wir unter Verwendung minimaler IS in einem robusten NHP-Modell berichtet, dass eine einzelne Infusion 3,5–10,106/kg beträgt Eine vom Spender stammende DCreg-Vortransplantation verlängert das Überleben des Nieren-Allotransplantats sicher, ohne dass es zu einer Sensibilisierung des Wirts kommt. Wichtig ist, dass dieser Effekt mit einer Abschwächung spenderspezifischer, alloreaktiver Tmem-Reaktionen verbunden ist.

Der DCreg-Ansatz könnte problemlos in der Klinik angewendet werden, da eine einzige Infusion einer relativ kleinen Menge DCreg (3,5–10,106/kg) in NHP ausreicht, um eine heilsame therapeutische Wirkung zu erzielen. Daher erscheint weder eine teure Expansion des Zellprodukts über mehrere Wochen (im Vergleich zu Treg) noch eine wiederholte Infusion erforderlich. Es ist auch wahrscheinlich, dass DCreg eine breitere klinische Anwendung finden wird, um Empfänger von Organtransplantaten von verstorbenen Spendern einzubeziehen, da Nagetierstudien gezeigt haben, dass eine Verzögerung der DCreg-Infusion auf 7 oder 14 Tage nach der Transplantation immer noch wirksam ist, um das Überleben des Transplantats zu verlängern und die Toleranz zu fördern, was zu ausreichender Versorgung führt Zeit, DCreg von verstorbenen Spendern vorzubereiten.

Die Möglichkeit, dass die Verabreichung von DCreg ein frühes Absetzen der Immunsuppression (< 3 Jahre) nach einer Lebertransplantation ermöglichen könnte, birgt den potenziell großen Vorteil, dass den Patienten die kardiovaskulären, infektiösen, neoplastischen und renalen Nebenwirkungen einer langfristigen Immunsuppression, insbesondere bei CNI, erspart bleiben. Eine Lebertransplantation bietet eine besondere Möglichkeit, dieses Ziel zu erreichen, da Lebertransplantate vom Immunsystem des Empfängers besser toleriert werden als andere solide Organtransplantate, wobei im Vergleich dazu bei etwa 20 % der Patienten insgesamt ein Entzug der Immunsuppression möglich ist (sofern keine experimentelle, immunmodulatorische Therapie vorliegt). bei Nierentransplantatempfängern auf <5 %. Die Erhöhung des Anteils der Lebertransplantatempfänger, die durch die Verabreichung von DCreg zum Zeitpunkt der Transplantation von der Immunsuppression befreit werden können, könnte für diese Patientengruppe erhebliche gesundheitliche Vorteile bringen.