Infusione ritardata di DCreg nel trapianto di fegato da donatore vivente

L'immunosoppressione a lungo termine dopo il trapianto di organi solidi è associata a effetti collaterali potenzialmente letali che includono infezioni, tumori maligni, diabete e aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Inoltre, l'uso di inibitori della calcineurina (CNI) provoca nefrotossicità e un tasso significativo di insufficienza renale cronica (CRI) a 5 anni dopo il trapianto di fegato ortotopico (OLT). Molti pazienti con CRI dopo OLT richiedono una terapia renale sostitutiva (dialisi o trapianto renale) e sono ad aumentato rischio di mortalità. Un ampio studio basato sul database del programma ESRD del registro scientifico dei destinatari di trapianti (SRTR) e del Centers for Medicare and Medicaid Services (CMMS) ha mostrato un'incidenza di ESRD di 15 per 1000 anni-paziente, il che implica che in 20 anni, circa il 30% dei pazienti richiedono una terapia renale sostitutiva. I pazienti che dimostrano una perdita progressiva della massa funzionale del nefrone sono anche a rischio di progredire verso la malattia renale cronica (CKD), che è noto per conferire un aumento del rischio di mortalità > 4 volte. La sospensione dell'immunosoppressione (CNI), in particolare prima che si sia instaurato un danno renale significativo, può preservare la funzione renale e prevenire la morbilità e la mortalità associate a CKD/CRI e alla terapia renale sostitutiva. La sospensione dell'immunosoppressione può anche mitigare l'aumento del rischio di infezione, malignità, diabete e malattie cardiovascolari direttamente associato ai farmaci immunosoppressivi convenzionali.

Il nostro obiettivo è sviluppare un approccio di terapia cellulare nuovo e sicuro che, se utilizzato nel trapianto di fegato, faciliterebbe il ritiro completo e sicuro dell'immunosoppressione senza compromettere la funzione o l'istologia dell'allotrapianto. Prove recenti suggeriscono che, sfruttando i meccanismi intrinseci della regolazione immunitaria, potrebbe essere possibile raggiungere questo obiettivo. Cellule immunitarie regolatrici rare, presenti in natura, innate o adattative, regolano in modo critico l'immunità, promuovono l'iporeattività delle cellule T specifiche dell'antigene (Ag) e prevengono le reazioni immunitarie avverse nello stato stazionario sano. Oltre a Treg, in fase di valutazione per la terapia a base cellulare nel trapianto di organi, è emersa una logica convincente per i test clinici di DC regolatorie modificate ex vivo per promuovere le loro proprietà regolatorie (DCreg). Pertanto, nei roditori, l'infusione di DCreg derivato da donatore prima del trapianto, inclusa la loro combinazione con IS convenzionale, promuove la sopravvivenza indefinita (> 100 giorni) dell'allotrapianto d'organo. Ci sono anche prove che l'infusione post-trapianto di DCreg derivato da donatore o ricevente può promuovere la sopravvivenza indefinita dell'allotrapianto. Ancora più importante e unico, utilizzando un modello di primate non umano (NHP) robusto, clinicamente rilevante con IS minimo, abbiamo dimostrato che l'infusione di DCreg, una settimana prima del trapianto, prolunga in modo significativo e sicuro la sopravvivenza dell'allotrapianto renale, senza evidenza di sensibilizzazione dell'ospite. Altrettanto significativa è la nostra dimostrazione che il prolungamento della sopravvivenza dell'allotrapianto è associato all'attenuazione selettiva delle risposte Tmem reattive del donatore, un'importante barriera per migliorare la sopravvivenza dell'innesto a lungo termine e raggiungere la tolleranza operativa.

Lo sviluppo di approcci sicuri ed efficaci che migliorano la sopravvivenza a lungo termine del trapianto, riducendo al contempo il carico dei farmaci immunosoppressori convenzionali, avrà un impatto significativo sulla salute, oltre che sui costi, di migliaia di trapiantati di organi. Ampi studi preclinici condotti dal Dr. Thomson (sponsor IND) e altri su roditori e modelli murini umanizzati sono convincenti riguardo al potenziale della terapia cellulare immunitaria regolatoria per migliorare la sopravvivenza a lungo termine dell'allotrapianto e, in molti casi, promuovere la tolleranza specifica del donatore. Il caso per la valutazione del DCreg generato ex vivo è particolarmente convincente. In primo luogo, le DC sono cellule presentanti Ag (APC) professionali intrinsecamente tolerogeniche, unicamente ben attrezzate, che regolano potentemente l'immunità innata e adattativa. In secondo luogo, in molti studi sugli animali, il DCreg trasferito in modo adottivo ai destinatari dell'allotrapianto prima o dopo il trapianto induce tolleranza specifica per l'Ag e promuove la sopravvivenza indefinita dell'innesto. Inoltre, questo effetto terapeutico non sembra dipendere dalla persistenza in vivo di DCreg intatto. L'indipendenza dell'efficacia e i meccanismi regolatori sottostanti sulla persistenza del DCreg del donatore intatto possono essere un netto vantaggio rispetto ad altri approcci di terapia cellulare, in cui possono essere necessarie costose infusioni ripetute di un gran numero di cellule e la loro vitalità/stabilità/replicazione sostenute per ottenere un effetto terapeutico. In terzo luogo, un attributo importante di DCreg è la loro capacità di regolare le risposte Tmem preformate, che, a causa del mimetismo molecolare, reagiscono in modo incrociato con HLA Ags [66], rappresentando un importante ostacolo alla sopravvivenza a lungo termine dell'innesto negli esseri umani. In quarto luogo, negli esseri umani normali, il trasferimento adottivo di DCreg derivato da monociti induce l'inibizione specifica per Ag della funzione delle cellule T effettrici. In quinto luogo, utilizzando un IS minimo in un robusto modello NHP, abbiamo riportato che una singola infusione di 3,5-10,106/kg Il pre-trapianto di DCreg derivato da donatore prolunga in modo sicuro la sopravvivenza dell'allotrapianto renale, senza sensibilizzazione dell'ospite. È importante sottolineare che questo effetto è associato all'attenuazione delle risposte Tmem alloreattive specifiche del donatore.

L'approccio DCreg potrebbe essere facilmente applicato in clinica poiché una singola infusione di un numero relativamente piccolo di DCreg (3,5-10,106/kg) in NHP è sufficiente per ottenere un salutare effetto terapeutico. Pertanto, non sembra necessaria né l'espansione costosa del prodotto cellulare per diverse settimane (rispetto a Treg), né l'infusione ripetuta. È anche probabile che DCreg avrà un'applicazione clinica più ampia per comprendere i destinatari di trapianti di organi da donatori deceduti poiché gli studi sui roditori hanno dimostrato che il ritardo dell'infusione di DCreg a 7 o 14 giorni dopo il trapianto è ancora efficace nel prolungare la sopravvivenza del trapianto e promuovere la tolleranza, fornendo un ampio tempo di preparare DCreg da donatori deceduti.

La possibilità che la somministrazione di DCreg possa consentire la sospensione anticipata dell'immunosoppressione (<3 anni) dopo il trapianto di fegato comporta il potenziale grande vantaggio di risparmiare ai pazienti gli effetti collaterali cardiovascolari, infettivi, neoplastici e renali dell'immunosoppressione a lungo termine, in particolare con CNI. Il trapianto di fegato offre una particolare opportunità per raggiungere questo obiettivo perché gli innesti di fegato sono più tollerati dal sistema immunitario del ricevente rispetto ad altri innesti di organi solidi, con la sospensione dell'immunosoppressione possibile in circa il 20% dei pazienti in generale (in assenza di qualsiasi terapia immunomodulante sperimentale) rispetto a <5% nei riceventi di trapianto renale. L'aumento della percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di fegato che possono essere ritirati dall'immunosoppressione attraverso la somministrazione di DCreg durante il periodo del trapianto potrebbe portare significativi benefici per la salute a questa popolazione di pazienti.