Infusão atrasada de DCreg em transplante de fígado de doador vivo

A imunossupressão a longo prazo após o transplante de órgãos sólidos está associada a efeitos colaterais com risco de vida que incluem infecção, malignidade, diabetes e aumento do risco de doença cardiovascular. Além disso, o uso de inibidores de calcineurina (CNI) causa nefrotoxicidade e uma taxa significativa de insuficiência renal crônica (IRC) 5 anos após o transplante ortotópico de fígado (OLT). Muitos pacientes com IRC após OLT necessitam de terapia renal substitutiva (diálise ou transplante renal) e apresentam maior risco de mortalidade. Um grande estudo baseado no Registro Científico de Receptores de Transplante (SRTR) e no banco de dados do Programa ESRD dos Centros de Serviços Medicare e Medicaid (CMMS) mostrou uma incidência de ESRD de 15 por 1.000 pacientes-ano, o que implica que em 20 anos, aproximadamente 30% dos pacientes necessitam de terapia renal substitutiva. Os pacientes que demonstram perda progressiva da massa funcional do néfron também correm o risco de progredir para doença renal crônica (DRC), que é conhecida por conferir um aumento > 4 vezes no risco de mortalidade. A retirada da imunossupressão (CNI), particularmente antes do início de uma lesão renal significativa, pode preservar a função renal e prevenir a morbidade e a mortalidade associadas à DRC/IRC e à terapia de substituição renal. A retirada da imunossupressão também pode mitigar o risco aumentado de infecção, malignidade, diabetes e doença cardiovascular diretamente associada aos medicamentos imunossupressores convencionais.

Nosso objetivo é desenvolver uma nova abordagem de terapia celular segura que, quando usada no transplante de fígado, facilite a retirada completa e segura da imunossupressão sem comprometer a função ou a histologia do aloenxerto. Evidências recentes sugerem que, explorando os mecanismos inerentes da regulação imune, pode ser possível atingir esse objetivo. Células imunológicas reguladoras raras de ocorrência natural, inatas ou adaptativas, regulam criticamente a imunidade, promovem a hiporresponsividade de células T específicas do antígeno (Ag) e previnem reações imunológicas adversas no estado estacionário saudável. Além de Treg, sendo avaliada para terapia baseada em células em transplante de órgãos, surgiu uma justificativa convincente para o teste clínico de DC reguladoras modificadas ex vivo para promover suas propriedades reguladoras (DCreg). Assim, em roedores, a infusão de DCreg derivado de doador antes do transplante, incluindo sua combinação com IS convencional, promove a sobrevida indefinida (> 100 dias) do aloenxerto de órgão. Também há evidências de que a infusão de DCreg derivado de doador ou receptor pós-transplante pode promover a sobrevida indefinida do aloenxerto. Mais importante e único, usando um modelo de primata não humano (NHP) robusto e clinicamente relevante com IS mínimo, mostramos que a infusão de DCreg, uma semana antes do transplante, prolonga de forma significativa e segura a sobrevida do aloenxerto renal, sem evidência de sensibilização do hospedeiro. Igualmente significativa, é a nossa demonstração de que o prolongamento da sobrevida do aloenxerto está associado à atenuação seletiva das respostas Tmem reativas ao doador, uma barreira importante para melhorar a sobrevida do enxerto a longo prazo e atingir a tolerância operacional.

O desenvolvimento de abordagens seguras e eficazes que melhorem a sobrevida do enxerto a longo prazo, reduzindo a carga de drogas imunossupressoras convencionais, terá um impacto significativo na saúde, bem como nos custos, de milhares de receptores de transplantes de órgãos. Extensos estudos pré-clínicos conduzidos pelo Dr. Thomson (patrocinador do IND) e outros em roedores e modelos de camundongos humanizados são persuasivos em relação ao potencial da terapia celular imunológica reguladora para aumentar a sobrevida do aloenxerto a longo prazo e, em muitos casos, promover a tolerância específica do doador. O caso para avaliação de DCreg gerado ex vivo é particularmente convincente. Primeiro, as DC são células apresentadoras de Ag (APC) profissionais inerentemente tolerogênicas, exclusivamente bem equipadas, que regulam potentemente a imunidade inata e adaptativa. Em segundo lugar, em muitos estudos com animais, o DCreg transferido adotivamente para receptores de aloenxerto antes ou depois do transplante induz tolerância específica ao Ag e promove a sobrevida indefinida do enxerto. Além disso, este efeito terapêutico não parece depender da persistência in vivo de DCreg intacto. A independência da eficácia e dos mecanismos reguladores subjacentes na persistência do DCreg doador intacto pode ser uma vantagem distinta sobre outras abordagens de terapia celular, onde a infusão repetida e dispendiosa de um grande número de células e sua viabilidade/estabilidade/replicação sustentadas podem ser necessárias para alcançar um efeito terapêutico. Em terceiro lugar, um atributo importante do DCreg é sua capacidade de regular as respostas Tmem pré-formadas, que, devido ao mimetismo molecular, reagem de forma cruzada com HLA Ags [66], representando uma barreira importante para a sobrevivência do enxerto a longo prazo em humanos. Quarto, em humanos normais, a transferência adotiva de DCreg derivado de monócitos induz a inibição específica de Ag da função das células T efetoras. Quinto, usando IS mínimo em um modelo robusto de NHP, relatamos que uma única infusão de 3,5-10,106/kg O pré-transplante de DCreg derivado de doador prolonga com segurança a sobrevida do aloenxerto renal, sem sensibilização do hospedeiro. É importante ressaltar que esse efeito está associado à atenuação das respostas Tmem alorreativas específicas do doador.

A abordagem DCreg pode ser facilmente aplicada na clínica, uma vez que uma única infusão de um número relativamente pequeno de DCreg (3,5-10,106/kg) em NHP é suficiente para alcançar um efeito terapêutico salutar. Portanto, nem a expansão dispendiosa do produto celular ao longo de várias semanas (em comparação com Treg) nem a infusão repetida parecem necessárias. Também é provável que o DCreg tenha uma aplicação clínica mais ampla para abranger os receptores de transplantes de órgãos de doadores falecidos, pois estudos com roedores mostraram que o atraso na infusão do DCreg para 7 ou 14 dias após o transplante ainda é eficaz em prolongar a sobrevida do enxerto e promover a tolerância, fornecendo amplo tempo para preparar DCreg de doadores falecidos.

A possibilidade de que a administração de DCreg possa permitir a retirada precoce da imunossupressão (< 3 anos) após o transplante de fígado traz a grande vantagem de poupar os pacientes dos efeitos colaterais cardiovasculares, infecciosos, neoplásicos e renais da imunossupressão de longo prazo, particularmente com CNI. O transplante de fígado oferece uma oportunidade particular para atingir esse objetivo porque os enxertos hepáticos são mais tolerados pelo sistema imunológico do receptor do que outros enxertos de órgãos sólidos, com a retirada da imunossupressão possível em aproximadamente 20% dos pacientes em geral (na ausência de qualquer terapia imunomoduladora experimental) em comparação a <5% em receptores de transplante renal. Aumentar a proporção de receptores de transplante de fígado que podem ser retirados da imunossupressão por meio da administração de DCreg no momento do transplante pode trazer benefícios significativos à saúde dessa população de pacientes.