DCreg 在活体肝移植中的延迟输注

实体器官移植后的长期免疫抑制与危及生命的副作用相关，包括感染、恶性肿瘤、糖尿病和心血管疾病风险增加。 此外，在原位肝移植 (OLT) 后 5 年，使用钙调磷酸酶抑制剂 (CNI) 会导致肾毒性和显着的慢性肾功能不全 (CRI) 发生率。 许多 OLT 后出现 CRI 的患者需要肾脏替代治疗（透析或肾移植）并且死亡风险增加。 一项基于移植接受者科学登记 (SRTR) 和医疗保险和医疗补助服务中心 (CMMS) ESRD 计划数据库的大型研究显示，ESRD 发病率为每 1000 名患者年 15 例，这意味着在 20 年内，约 30% 的患者需要肾脏替代治疗。 表现出功能性肾单位质量进行性损失的患者也有进展为慢性肾病 (CKD) 的风险，已知慢性肾病会使死亡风险增加 > 4 倍。 免疫抑制 (CNI) 停药，尤其是在出现严重肾损伤之前，可以保护肾功能并预防与 CKD/CRI 和肾脏替代治疗相关的发病率和死亡率。 免疫抑制停药还可以减轻与常规免疫抑制药物直接相关的感染、恶性肿瘤、糖尿病和心血管疾病的风险增加。

我们的目标是开发一种新颖、安全的细胞治疗方法，当用于肝移植时，将促进免疫抑制的安全完全撤除，而不会危及同种异体移植物的功能或组织学。 最近的证据表明，通过利用免疫调节的内在机制，有可能实现这一目标。 罕见的、天然存在的调节性免疫细胞，无论是先天性的还是适应性的，都严格调节免疫力，促进抗原 (Ag) 特异性 T 细胞反应性低下，并防止健康稳态下的不良免疫反应。 除了正在评估器官移植中基于细胞的疗法的 Treg 之外，还出现了一个令人信服的理由，用于对体外修饰的调节性 DC 进行临床测试以促进其调节特性 (DCreg)。 因此，在啮齿类动物中，移植前输注供体衍生的 DCreg，包括它们与常规 IS 的组合，可促进无限期（> 100 天）的器官同种异体移植物存活。 还有证据表明，移植后输注供体或受体衍生的 DCreg 可以促进同种异体移植物的无限期存活。 更重要和独特的是，使用具有最小 IS 的稳健的、临床相关的非人类灵长类动物 (NHP) 模型，我们已经证明，在移植前一周输注 DCreg 显着且安全地延长了肾同种异体移植物的存活，没有证据表明宿主致敏。 同样重要的是，我们证明同种异体移植物存活的延长与供体反应性 Tmem 反应的选择性减弱有关，这是改善长期移植物存活和实现操作耐受性的重要障碍。

开发安全有效的方法来提高移植物的长期存活率，同时减轻常规免疫抑制药物的负担，将对成千上万器官移植受者的健康和成本产生重大影响。 Thomson 博士（IND 申办者）和其他人在啮齿动物和人源化小鼠模型中进行的广泛临床前研究具有说服力，表明调节性免疫细胞疗法具有提高同种异体移植物长期存活率的潜力，并且在许多情况下还能促进供体特异性耐受。 评估离体产生的 DCreg 的案例特别引人注目。 首先，DC 本质上是致耐受性的、装备精良的专业 Ag 呈递细胞 (APC)，可有效调节先天免疫和适应性免疫。 其次，在许多动物研究中，DCreg 在移植前或移植后过继转移至同种异体移植物受体，诱导 Ag 特异性耐受并促进无限期移植物存活。 此外，这种治疗效果似乎并不依赖于完整 DCreg 在体内的持久性。 疗效的独立性和潜在的监管机制对完整供体 DCreg 的持久性可能是优于其他细胞治疗方法的明显优势，在其他细胞治疗方法中，可能需要昂贵的重复输注大量细胞及其持续的活力/稳定性/复制才能达到治疗效果。 第三，DCreg 的一个重要属性是它们调节预先形成的 Tmem 反应的能力，即由于分子模拟，与 HLA 抗原发生交叉反应 [66]，这是人类移植物长期存活的主要障碍。 第四，在正常人中，单核细胞衍生的 DCreg 的过继转移诱导效应 T 细胞功能的 Ag 特异性抑制。 第五，在稳健的 NHP 模型中使用最小 IS，我们报道了 3.5-10.106/kg 的单次输注 供体来源的 DCreg 移植前可安全地延长肾同种异体移植物的存活时间，而不会引起宿主致敏。 重要的是，这种效应与供体特异性、同种异体反应性 Tmem 反应的减弱有关。

DCreg 方法可以很容易地应用于临床，因为在 NHP 中单次输注相对少量的 DCreg (3.5-10.106/kg) 足以达到有益的治疗效果。 因此，既不需要昂贵的细胞产物数周扩增（与 Treg 相比），也不需要重复输注。 DCreg 也有可能有更广泛的临床应用，包括死者器官移植的接受者，因为啮齿动物研究表明，移植后 DCreg 输注延迟至 7 或 14 天仍然有效延长移植物存活和促进耐受性，提供充足的是时候从已故捐赠者那里准备 DCreg 了。

DCreg 给药可以在肝移植后早期解除免疫抑制（< 3 年）的可能性具有潜在的巨大优势，可以使患者免于长期免疫抑制（尤其是 CNI）的心血管、感染、肿瘤和肾脏副作用。 肝移植为实现这一目标提供了一个特殊的机会，因为肝移植物比其他实体器官移植物更能被接受者的免疫系统耐受，相比之下，大约 20% 的患者（在没有任何实验性免疫调节治疗的情况下）可能会撤除免疫抑制在肾移植受者中<5%。 通过在移植前后施用 DCreg，增加可以从免疫抑制中退出的肝移植受者的比例，可以为该患者群体带来显着的健康益处。