Forsinket infusion af DCreg ved levertransplantation af levende donorer

Langvarig immunsuppression efter solid organtransplantation er forbundet med livstruende bivirkninger, der omfatter infektion, malignitet, diabetes og øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. Derudover forårsager brug af calcineurin-hæmmere (CNI) nefrotoksicitet og en betydelig grad af kronisk nyreinsufficiens (CRI) 5 år efter ortotopisk levertransplantation (OLT). Mange patienter med CRI efter OLT kræver nyreudskiftningsterapi (dialyse eller nyretransplantation) og har øget risiko for dødelighed. En stor undersøgelse baseret på Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) og Centers for Medicare and Medicaid Services (CMMS) ESRD Program-database viste en ESRD-incidens på 15 pr. kræver nyreudskiftningsterapi. Patienter, der udviser progressivt tab i funktionel nefronmasse, er også i risiko for at udvikle sig til kronisk nyresygdom (CKD), som vides at medføre > 4 gange øget dødelighedsrisiko. Immunosuppression (CNI) abstinenser, især før en betydelig nyreskade er indtrådt, kan bevare nyrefunktionen og forhindre morbiditet og dødelighed forbundet med CKD/CRI og nyreerstatningsterapi. Seponering af immunsuppression kan også mindske den øgede risiko for infektion, malignitet, diabetes og kardiovaskulær sygdom, der er direkte forbundet med konventionel immunsuppressiv medicin.

Vores mål er at udvikle en ny, sikker celleterapitilgang, der, når den anvendes i levertransplantation, vil lette den sikre fuldstændige tilbagetrækning af immunsuppression uden at bringe allotransplantatets funktion eller histologi i fare. Nylige beviser tyder på, at ved at udnytte iboende mekanismer for immunregulering, kan det være muligt at nå dette mål. Sjældne, naturligt forekommende regulatoriske immunceller, enten medfødte eller adaptive, regulerer kritisk immunitet, fremmer antigen (Ag)-specifik T-celle hyporesponsivitet og forhindrer uønskede immunreaktioner i den sunde steady-state. Ud over at Treg er blevet evalueret for cellebaseret terapi i organtransplantation, er der opstået et overbevisende rationale for klinisk testning af regulatorisk DC-modificeret ex vivo for at fremme deres regulatoriske egenskaber (DCreg). Hos gnavere fremmer infusion af donorafledt DCreg før transplantation, inklusive deres kombination med konventionel IS, således ubestemt (> 100 dage) organallotransplantatoverlevelse. Der er også evidens for, at infusion af donor- eller recipientafledt DCreg post-transplantation kan fremme ubegrænset allotransplantatoverlevelse. Endnu vigtigere og mere unikt, ved at bruge en robust, klinisk relevant, ikke-menneskelig primat (NHP) model med minimal IS, har vi vist, at infusion af DCreg, en uge før transplantation, signifikant og sikkert forlænger nyreallotransplantatoverlevelsen uden tegn på værtsensibilisering. Lige så vigtig er vores demonstration af, at forlængelse af allotransplantat-overlevelse er forbundet med selektiv svækkelse af donor-reaktive Tmem-responser, en vigtig barriere for at forbedre langsigtet transplantatoverlevelse og opnå operationel tolerance.

Udvikling af sikre og effektive tilgange, der forbedrer langsigtet transplantatoverlevelse og samtidig reducerer byrden af ​​konventionelle immunsuppressive lægemidler, vil have en betydelig indvirkning på helbredet, såvel som omkostningerne, for tusindvis af organtransplanterede modtagere. Omfattende prækliniske undersøgelser udført af Dr. Thomson (IND-sponsor) og andre i gnavere og humaniserede musemodeller er overbevisende med hensyn til potentialet af regulatorisk immuncelleterapi for at forbedre langsigtet allotransplantatoverlevelse og i mange tilfælde fremme donorspecifik tolerance. Sagen for evaluering af DCreg-genereret ex vivo er særlig overbevisende. For det første er DC i sagens natur tolerogene, unikt veludstyrede, professionelle Ag-præsenterende celler (APC), der effektivt regulerer medfødt og adaptiv immunitet. For det andet, i mange dyreforsøg, inducerer DCreg adoptivt overført til allograft-recipienter før eller efter transplantation Ag-specifik tolerance og fremmer transplantatoverlevelse på ubestemt tid. Desuden ser denne terapeutiske virkning ikke ud til at afhænge af in vivo persistensen af ​​intakt DCreg. Uafhængighed af effektivitet og underliggende regulatoriske mekanismer på persistens af intakt donor DCreg kan være en klar fordel i forhold til andre celleterapitilgange, hvor dyr gentagen infusion af et stort antal celler og deres vedvarende levedygtighed/stabilitet/replikation kan være påkrævet for at opnå en terapeutisk effekt. For det tredje er en vigtig egenskab ved DCreg deres evne til at regulere præformede Tmem-responser, som på grund af molekylær mimik krydsreagerer med HLA Ags [66], hvilket repræsenterer en væsentlig barriere for langsigtet transplantatoverlevelse hos mennesker. For det fjerde inducerer adoptiv overførsel af monocyt-afledt DCreg hos normale mennesker Ag-specifik inhibering af effektor-T-cellefunktion. For det femte, ved at bruge minimal IS i en robust NHP-model, har vi rapporteret, at en enkelt infusion på 3,5-10,106/kg donor-afledt DCreg præ-transplantation forlænger sikkert renal allograft overlevelse uden værtsensibilisering. Det er vigtigt, at denne effekt er forbundet med svækkelse af donorspecifikke, alloreaktive Tmem-responser.

DCreg-tilgangen kunne let anvendes i klinikken, da en enkelt infusion af et relativt lille antal DCreg (3,5-10,106/kg) i NHP er tilstrækkelig til at opnå en gavnlig terapeutisk effekt. Derfor forekommer hverken dyr ekspansion af celleproduktet over flere uger (sammenlignet med Treg) eller gentagen infusion nødvendig. Det er også sandsynligt, at DCreg vil have bredere klinisk anvendelse til at omfatte modtagere af organtransplantationer fra afdøde donorer, da gnaverundersøgelser har vist, at forsinkelse af DCreg-infusion til 7 eller 14 dage efter transplantation stadig er effektiv til at forlænge transplantatets overlevelse og fremme tolerance, hvilket giver rigelig tid til at forberede DCreg fra afdøde donorer.

Muligheden for, at DCreg-administration kunne muliggøre tidlig seponering af immunsuppression (< 3 år) efter levertransplantation, har den potentielt store fordel, at patienterne skånes for de kardiovaskulære, infektiøse, neoplastiske og renale bivirkninger ved langvarig immunsuppression, især med CNI. Levertransplantation giver en særlig mulighed for at nå dette mål, fordi levertransplantater tolereres mere af modtagerens immunsystem end andre faste organtransplantater, med immunsuppressionsabstinens mulig hos ~20 % af patienterne generelt (i fravær af nogen eksperimentel, immunmodulerende terapi) sammenlignet med til <5 % hos nyretransplanterede modtagere. En forøgelse af andelen af ​​levertransplanterede modtagere, der kan trækkes tilbage fra immunsuppression gennem administration af DCreg omkring transplantationstidspunktet, kunne høste betydelige sundhedsmæssige fordele for denne patientpopulation.