Infusión retardada de DCreg en trasplante de hígado de donante vivo

La inmunosupresión a largo plazo después de un trasplante de órganos sólidos se asocia con efectos secundarios potencialmente mortales que incluyen infección, malignidad, diabetes y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Además, el uso de inhibidores de la calcineurina (ICN) provoca nefrotoxicidad y una tasa importante de insuficiencia renal crónica (IRC) a los 5 años del trasplante hepático ortotópico (TOH). Muchos pacientes con IRC después de TOH requieren terapia de reemplazo renal (diálisis o trasplante renal) y tienen un mayor riesgo de mortalidad. Un gran estudio basado en el Registro Científico de Receptores de Trasplantes (SRTR) y la base de datos del Programa de ESRD de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMMS) mostró una incidencia de ESRD de 15 por 1000 años-paciente, lo que implica que en 20 años, ~30% de los pacientes requieren terapia de reemplazo renal. Los pacientes que demuestran una pérdida progresiva de la masa funcional de las nefronas también corren el riesgo de progresar a una enfermedad renal crónica (ERC), que se sabe que confiere un riesgo de mortalidad > 4 veces mayor. El retiro de la inmunosupresión (CNI), particularmente antes de que se presente una lesión renal significativa, puede preservar la función renal y prevenir la morbilidad y mortalidad asociadas con la CKD/CRI y la terapia de reemplazo renal. La retirada de la inmunosupresión también puede mitigar el mayor riesgo de infección, malignidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares directamente asociadas con los medicamentos inmunosupresores convencionales.

Nuestro objetivo es desarrollar un enfoque de terapia celular novedoso y seguro que, cuando se use en el trasplante de hígado, facilite la retirada completa y segura de la inmunosupresión sin poner en peligro la función o la histología del aloinjerto. La evidencia reciente sugiere que, al explotar los mecanismos inherentes de la regulación inmune, puede ser posible lograr este objetivo. Las células inmunitarias reguladoras raras y naturales, ya sean innatas o adaptativas, regulan críticamente la inmunidad, promueven la hiporreactividad de las células T específicas de antígeno (Ag) y previenen las reacciones inmunitarias adversas en el estado estable saludable. Además de Treg, que se está evaluando para la terapia basada en células en el trasplante de órganos, ha surgido una justificación convincente para las pruebas clínicas de DC reguladoras modificadas ex vivo para promover sus propiedades reguladoras (DCreg). Por lo tanto, en roedores, la infusión de DCreg derivada de donante antes del trasplante, incluida su combinación con IS convencional, promueve la supervivencia indefinida (> 100 días) del aloinjerto de órganos. También hay pruebas de que la infusión de DCreg derivada del donante o del receptor después del trasplante puede promover la supervivencia indefinida del aloinjerto. Lo que es más importante y único, utilizando un modelo sólido, clínicamente relevante, de primates no humanos (NHP) con IS mínimo, hemos demostrado que la infusión de DCreg, una semana antes del trasplante, prolonga de manera significativa y segura la supervivencia del aloinjerto renal, sin evidencia de sensibilización del huésped. Igualmente significativa es nuestra demostración de que la prolongación de la supervivencia del aloinjerto está asociada con la atenuación selectiva de las respuestas Tmem reactivas del donante, una barrera importante para mejorar la supervivencia del injerto a largo plazo y lograr la tolerancia operativa.

El desarrollo de enfoques seguros y efectivos que mejoren la supervivencia del injerto a largo plazo y al mismo tiempo reduzcan la carga de los medicamentos inmunosupresores convencionales tendrá un impacto significativo en la salud, así como en los costos, de miles de receptores de trasplantes de órganos. Los extensos estudios preclínicos realizados por el Dr. Thomson (patrocinador de IND) y otros en roedores y modelos de ratones humanizados son convincentes con respecto al potencial de la terapia de células inmunitarias reguladoras para mejorar la supervivencia del aloinjerto a largo plazo y, en muchos casos, promover la tolerancia específica del donante. El caso de la evaluación de DCreg generado ex vivo es particularmente convincente. En primer lugar, las DC son células presentadoras de Ag (APC) profesionales intrínsecamente tolerogénicas, excepcionalmente bien equipadas y que regulan de forma potente la inmunidad innata y adaptativa. En segundo lugar, en muchos estudios con animales, DCreg se transfirió de manera adoptiva a receptores de aloinjertos antes o después del trasplante, lo que induce tolerancia específica de Ag y promueve la supervivencia indefinida del injerto. Además, este efecto terapéutico no parece depender de la persistencia in vivo de DCreg intacta. La independencia de la eficacia y los mecanismos reguladores subyacentes en la persistencia del DCreg del donante intacto puede ser una clara ventaja sobre otros enfoques de terapia celular, en los que es posible que se requiera una costosa infusión repetida de grandes cantidades de células y su viabilidad/estabilidad/replicación sostenida para lograr un efecto terapéutico. En tercer lugar, un atributo importante de DCreg es su capacidad para regular las respuestas Tmem preformadas que, debido al mimetismo molecular, reaccionan de forma cruzada con HLA Ags [66], lo que representa una barrera importante para la supervivencia del injerto a largo plazo en humanos. En cuarto lugar, en seres humanos normales, la transferencia adoptiva de DCreg derivada de monocitos induce la inhibición específica de Ag de la función de las células T efectoras. En quinto lugar, utilizando un IS mínimo en un modelo robusto de NHP, hemos informado que una sola infusión de 3.5-10.106/kg El pretrasplante DCreg derivado del donante prolonga de forma segura la supervivencia del aloinjerto renal, sin sensibilización del huésped. Es importante destacar que este efecto está asociado con la atenuación de las respuestas Tmem alorreactivas específicas del donante.

El enfoque de DCreg podría aplicarse fácilmente en la clínica, ya que una sola infusión de una cantidad relativamente pequeña de DCreg (3,5-10,106/kg) en NHP es suficiente para lograr un efecto terapéutico saludable. Por lo tanto, no parece necesaria ni la costosa expansión del producto celular durante varias semanas (en comparación con Treg), ni la infusión repetida. También es probable que DCreg tenga una aplicación clínica más amplia para abarcar a los receptores de trasplantes de órganos de donantes fallecidos, ya que los estudios con roedores han demostrado que retrasar la infusión de DCreg a 7 o 14 días después del trasplante sigue siendo eficaz para prolongar la supervivencia del injerto y promover la tolerancia, proporcionando una amplia tiempo para preparar DCreg de donantes fallecidos.

La posibilidad de que la administración de DCreg pueda permitir la suspensión temprana de la inmunosupresión (< 3 años) después del trasplante de hígado conlleva la gran ventaja potencial de evitar a los pacientes los efectos secundarios cardiovasculares, infecciosos, neoplásicos y renales de la inmunosupresión a largo plazo, particularmente con CNI. El trasplante de hígado brinda una oportunidad particular para lograr este objetivo porque el sistema inmunitario del receptor tolera mejor los injertos de hígado que otros injertos de órganos sólidos, y la retirada de la inmunosupresión es posible en ~20 % de los pacientes en general (en ausencia de cualquier terapia inmunomoduladora experimental) en comparación a <5% en receptores de trasplante renal. Aumentar la proporción de receptores de trasplante de hígado a los que se les puede retirar la inmunosupresión mediante la administración de DCreg en el momento del trasplante podría generar importantes beneficios para la salud de esta población de pacientes.