Försenad infusion av DCreg vid levertransplantation av levande donator

Långvarig immunsuppression efter solid organtransplantation är associerad med livshotande biverkningar som inkluderar infektion, malignitet, diabetes och ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Dessutom orsakar användning av kalcineurinhämmare (CNI) nefrotoxicitet och en signifikant grad av kronisk njurinsufficiens (CRI) 5 år efter ortotopisk levertransplantation (OLT). Många patienter med CRI efter OLT kräver njurersättningsterapi (dialys eller njurtransplantation) och löper ökad dödsrisk. En stor studie baserad på Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) och Centers for Medicare and Medicaid Services (CMMS) ESRD Program-databas visade en ESRD-incidens på 15 per 1000 patientår, vilket antyder att på 20 år, ~30% av patienterna kräver njurersättningsterapi. Patienter som uppvisar progressiv förlust av funktionell nefronmassa löper också risk att utvecklas till kronisk njursjukdom (CKD), vilket är känt för att ge > 4-faldig ökning av dödlighetsrisken. Abstinens av immunsuppression (CNI), särskilt innan betydande njurskada har börjat, kan bevara njurfunktionen och förhindra sjuklighet och mortalitet i samband med CKD/CRI och njurersättningsterapi. Abstinens av immunsuppression kan också minska den ökade risken för infektion, malignitet, diabetes och hjärt-kärlsjukdomar som är direkt associerade med konventionella immunsuppressiva läkemedel.

Vårt mål är att utveckla en ny, säker cellterapimetod som, när den används vid levertransplantation, skulle underlätta ett säkert fullständigt uttag av immunsuppression utan att äventyra allotransplantatets funktion eller histologi. Nya bevis tyder på att det kan vara möjligt att uppnå detta mål genom att utnyttja inneboende mekanismer för immunreglering. Sällsynta, naturligt förekommande regulatoriska immunceller, antingen medfödda eller adaptiva, reglerar kritiskt immunitet, främjar antigen (Ag)-specifik T-cells hyporesponsivitet och förhindrar negativa immunreaktioner i ett friskt steady-state. Förutom att Treg, som utvärderas för cellbaserad terapi vid organtransplantation, har ett övertygande skäl uppstått för klinisk testning av regulatoriska DC-modifierade ex vivo för att främja deras regulatoriska egenskaper (DCreg). Sålunda, hos gnagare, främjar infusion av donatorhärledd DCreg före transplantation, inklusive deras kombination med konventionell IS, obestämd (> 100 dagar) organallotransplantatöverlevnad. Det finns också bevis för att infusion av donator- eller mottagare-härledd DCreg efter transplantation kan främja allotransplantatöverlevnad på obestämd tid. Ännu viktigare och mer unikt, med hjälp av en robust, kliniskt relevant, icke-mänsklig primat (NHP) modell med minimal IS, har vi visat att infusion av DCreg, en vecka före transplantation, avsevärt och säkert förlänger överlevnaden för njurallotransplantat, utan några bevis för värdsensibilisering. Lika signifikant är vår demonstration att förlängning av allotransplantatöverlevnad är associerad med selektiv dämpning av donatorreaktiva Tmem-svar, en viktig barriär för att förbättra långsiktig transplantatöverlevnad och uppnå operativ tolerans.

Utveckling av säkra och effektiva tillvägagångssätt som förbättrar transplantatöverlevnaden på lång sikt och samtidigt minskar bördan av konventionella immunsuppressiva läkemedel, kommer att ha en betydande inverkan på hälsan, såväl som kostnaderna, för tusentals organtransplanterade mottagare. Omfattande prekliniska studier utförda av Dr. Thomson (IND-sponsor) och andra i gnagare och humaniserade musmodeller är övertygande angående potentialen hos regulatorisk immuncellsterapi för att förbättra långtidsöverlevnaden för allotransplantat och i många fall främja donatorspecifik tolerans. Fallet för utvärdering av DCreg-genererat ex vivo är särskilt övertygande. För det första är DC i sig tolerogena, unikt välutrustade, professionella Ag-presenterande celler (APC) som kraftfullt reglerar medfödd och adaptiv immunitet. För det andra, i många djurstudier, inducerar DCreg adoptivt överfört till allotransplantatmottagare före eller efter transplantation Ag-specifik tolerans och främjar transplantatöverlevnad på obestämd tid. Dessutom verkar denna terapeutiska effekt inte bero på in vivo-beständigheten av intakt DCreg. Oberoende av effektivitet och underliggande regulatoriska mekanismer för ihållande av intakt donator DCreg kan vara en klar fördel jämfört med andra cellterapimetoder, där kostsam upprepad infusion av ett stort antal celler och deras ihållande livskraft/stabilitet/replikation kan krävas för att uppnå en terapeutisk effekt. För det tredje är en viktig egenskap hos DCreg deras förmåga att reglera förformade Tmem-svar, som, på grund av molekylär mimik, korsreagerar med HLA Ags [66], vilket representerar en stor barriär för långtidstransplantatöverlevnad hos människor. För det fjärde, hos normala människor, inducerar adoptiv överföring av monocythärledd DCreg Ag-specifik hämning av effektor-T-cellsfunktion. För det femte, med minimal IS i en robust NHP-modell, har vi rapporterat att en enda infusion av 3,5-10,106/kg donatorhärledd DCreg-förtransplantation förlänger säkert njurallotransplantatöverlevnaden utan värdsensibilisering. Viktigt är att denna effekt är associerad med dämpning av donatorspecifika, alloreaktiva Tmem-svar.

DCreg-metoden skulle lätt kunna tillämpas på kliniken eftersom en enda infusion av ett relativt litet antal DCreg (3,5-10,106/kg) i NHP är tillräckligt för att uppnå en hälsosam terapeutisk effekt. Därför verkar varken dyr expansion av cellprodukten under flera veckor (jämfört med Treg) eller upprepad infusion vara nödvändig. Det är också troligt att DCreg kommer att ha en bredare klinisk tillämpning för att omfatta mottagare av organtransplantationer från avlidna donatorer eftersom gnagarstudier har visat att fördröjning av DCreg-infusion till 7 eller 14 dagar efter transplantation fortfarande är effektiv för att förlänga transplantatöverlevnad och främja tolerans, vilket ger gott om dags att förbereda DCreg från avlidna donatorer.

Möjligheten att DCreg-administrering skulle kunna möjliggöra tidigt utsättande av immunsuppression (< 3 år) efter levertransplantation har den potentiellt stora fördelen att bespara patienter de kardiovaskulära, infektionsmässiga, neoplastiska och renala biverkningarna av långvarig immunsuppression, särskilt med CNI. Levertransplantation ger en särskild möjlighet att uppnå detta mål eftersom levertransplantat tolereras mer av mottagarens immunsystem än andra solida organtransplantat, med immunsuppressionsabstinens möjlig hos ~20 % av patienterna totalt (i avsaknad av någon experimentell, immunmodulerande terapi) jämfört med till <5 % hos njurtransplanterade. Att öka andelen levertransplantationsmottagare som kan dras tillbaka från immunsuppression genom administrering av DCreg runt tidpunkten för transplantationen skulle kunna skörda betydande hälsofördelar för denna patientpopulation.