生体肝移植における DCreg の遅延注入

固形臓器移植後の長期の免疫抑制は、感染症、悪性腫瘍、糖尿病、心血管疾患のリスク増加などの生命を脅かす副作用と関連しています。 さらに、カルシニューリン阻害剤 (CNI) の使用は腎毒性を引き起こし、同所性肝移植 (OLT) 後 5 年で慢性腎不全 (CRI) をかなりの割合で引き起こします。 OLT後のCRI患者の多くは腎代替療法（透析または腎移植）を必要とし、死亡リスクが高くなります。 Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) と Centers for Medicare and Medicaid Services (CMMS) の ESRD プログラム データベースに基づく大規模研究では、ESRD の発生率は患者 1,000 年あたり 15 人であることが示されており、20 年後には患者の約 30% が減少することが示唆されています。腎代替療法が必要です。 機能的ネフロン量の進行性減少を示す患者は、慢性腎臓病（CKD）に進行するリスクもあり、死亡リスクが4倍以上増加することが知られています。 特に重大な腎損傷が始まる前に免疫抑制（CNI）を中止すると、腎機能が維持され、CKD/CRI および腎代替療法に関連する罹患率や死亡率が予防される可能性があります。 免疫抑制の中止により、従来の免疫抑制薬に直接関連する感染症、悪性腫瘍、糖尿病、心血管疾患のリスク増加も軽減される可能性があります。

私たちの目標は、肝移植に使用した場合に、同種移植片の機能や組織学を危険にさらすことなく、免疫抑制の安全な完全な解除を促進する、新しく安全な細胞療法アプローチを開発することです。 最近の証拠は、免疫調節の固有のメカニズムを利用することによって、この目標を達成できる可能性があることを示唆しています。 まれな天然に存在する制御性免疫細胞は、先天性または適応性のいずれかで、免疫を決定的に制御し、抗原 (Ag) 特異的 T 細胞の反応低下を促進し、健康な定常状態での有害な免疫反応を防ぎます。 臓器移植における細胞ベースの治療として評価されている Treg に加えて、その調節特性を促進するために ex vivo で修飾された調節性 DC の臨床試験 (DCreg) に対する説得力のある理論的根拠が明らかになりました。 したがって、げっ歯類では、従来のISとの併用を含め、移植前のドナー由来DCregの注入により、臓器同種移植片の無期限(>100日)生存が促進される。 移植後のドナーまたはレシピエント由来の DCreg の注入により、無期限の同種移植片の生存が促進される可能性があるという証拠もあります。 さらに重要かつユニークなことに、IS を最小限に抑えた堅牢で臨床関連の非ヒト霊長類 (NHP) モデルを使用して、移植の 1 週間前に DCreg を注入すると、腎同種移植片の生存期間が有意かつ安全に延長されることを示しました。宿主感作。 同様に重要なのは、同種移植片の生存期間の延長が、長期の移植片生存率の改善と手術耐性の達成に対する重要な障壁であるドナー反応性Tmem応答の選択的減弱と関連していることを我々が実証したことである。

従来の免疫抑制剤の負担を軽減しながら移植片の長期生存を改善する安全で効果的なアプローチの開発は、数千の臓器移植レシピエントの健康と費用に重大な影響を与えるでしょう。 トムソン博士（INDスポンサー）らによって齧歯動物およびヒト化マウスモデルで行われた広範な前臨床研究は、同種移植片の長期生存を高め、多くの場合ドナー特異的寛容を促進する制御性免疫細胞療法の可能性に関して説得力を持っています。 ex vivoで生成されたDCregの評価の事例は特に説得力があります。 第一に、DC は本質的に寛容原性があり、固有の十分な機能を備えたプロフェッショナルな抗原提示細胞 (APC) であり、自然免疫および適応免疫を強力に制御します。 第二に、多くの動物研究では、移植前または移植後に同種移植レシピエントに養子移入された DCreg が抗原特異的寛容を誘導し、無期限の移植片生存を促進します。 さらに、この治療効果は、インタクトな DCreg の in vivo での持続性に依存しないように思われます。 無傷のドナーDCregの持続に対する有効性および根底にある制御機構の独立性は、治療効果を達成するために、コストのかかる多数の細胞の反復注入およびそれらの持続的な生存性/安定性/複製が必要な場合がある他の細胞療法アプローチよりも明らかな利点である可能性がある。 第三に、DCreg の重要な特性は、分子模倣により HLA 抗原と交差反応する、あらかじめ形成された Tmem 応答を調節する能力です [66]。これは、ヒトにおける長期の移植片生着に対する大きな障壁となっています。 第 4 に、正常なヒトでは、単球由来 DCreg の養子移入により、エフェクター T 細胞機能の Ag 特異的阻害が誘導されます。 第 5 に、堅牢な NHP モデルで最小限の IS を使用すると、1 回の注入で 3.5 ～ 10.106/kg の効果が得られると報告しました。 ドナー由来の移植前DCregは、宿主感作を起こすことなく、腎臓同種移植片の生存を安全に延長します。 重要なことに、この効果はドナー特異的な同種反応性 Tmem 応答の減弱と関連しています。

ＤＣｒｅｇアプローチは、ＮＨＰ中の比較的少数のＤＣｒｅｇ（３．５〜１０．１０６／ｋｇ）の単回注入で有益な治療効果を達成するのに十分であるため、臨床で容易に適用することができる。 したがって、（Tregと比較して）数週間にわたる高価な細胞産物の増殖も、繰り返しの注入も必要ないと思われる。 また、げっ歯類の研究では、移植後7日または14日までDCreg注入を遅らせても移植片の生着を延長し、耐性を促進し、十分な量を提供する効果があることが示されているため、DCregは死亡したドナーからの臓器移植のレシピエントを含む幅広い臨床応用が可能になる可能性が高い。死亡したドナーから DCreg を準備する時期が来ました。

DCreg投与により、肝移植後の免疫抑制の早期解除（3年未満）が可能になる可能性があるということは、特にCNIにおける長期の免疫抑制による心血管系、感染症、腫瘍性、腎臓系の副作用を患者に与えないという大きな利点をもたらす可能性がある。 肝移植は、他の固形臓器移植よりもレシピエントの免疫系の耐容性が高く、患者全体の約20％で免疫抑制の解除が可能であるため、この目標を達成する特別な機会を提供します（実験的な免疫調節療法が存在しない場合）。腎移植レシピエントでは5%未満。 移植時期に DCreg を投与することで免疫抑制を解除できる肝移植レシピエントの割合を増やすことで、この患者集団に重大な健康上の利益がもたらされる可能性があります。