Vertraagde infusie van DCreg bij levertransplantatie met levende donor

Langdurige immunosuppressie na orgaantransplantatie wordt in verband gebracht met levensbedreigende bijwerkingen zoals infectie, maligniteit, diabetes en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Bovendien veroorzaakt het gebruik van calcineurineremmers (CNI) nefrotoxiciteit en een aanzienlijke mate van chronische nierinsufficiëntie (CRI) 5 jaar na orthotope levertransplantatie (OLT). Veel patiënten met CRI na OLT hebben niervervangende therapie (dialyse of niertransplantatie) nodig en lopen een verhoogd sterfterisico. Een groot onderzoek op basis van de Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) en de Centers for Medicare and Medicaid Services (CMMS) ESRD-programmadatabase toonde een ESRD-incidentie van 15 per 1000 patiëntjaren, wat impliceert dat in 20 jaar ~ 30% van de patiënten niervervangende therapie nodig hebben. Patiënten die een progressief verlies van functionele nefronmassa vertonen, lopen ook het risico om zich te ontwikkelen tot chronische nierziekte (CKD), waarvan bekend is dat deze een > 4-voudige verhoging van het sterfterisico met zich meebrengt. Ontwenning van immunosuppressie (CNI), vooral voordat er significant nierletsel is opgetreden, kan de nierfunctie behouden en morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met CKD/CRI en nierfunctievervangende therapie voorkomen. Ontwenning van immunosuppressie kan ook het verhoogde risico op infectie, maligniteit, diabetes en hart- en vaatziekten verminderen die rechtstreeks verband houden met conventionele immunosuppressieve medicatie.

Ons doel is om een ​​nieuwe, veilige benadering van celtherapie te ontwikkelen die, wanneer gebruikt bij levertransplantatie, de veilige volledige stopzetting van immunosuppressie zou vergemakkelijken zonder de allogene transplantaatfunctie of histologie in gevaar te brengen. Recent bewijs suggereert dat het mogelijk zou kunnen zijn om dit doel te bereiken door gebruik te maken van inherente mechanismen van immuunregulatie. Zeldzame, van nature voorkomende regulerende immuuncellen, aangeboren of adaptief, reguleren de immuniteit kritisch, bevorderen antigeen (Ag)-specifieke T-cel hyporeactiviteit en voorkomen ongunstige immuunreacties in de gezonde steady-state. Naast Treg, die wordt geëvalueerd voor op cellen gebaseerde therapie bij orgaantransplantatie, is er een overtuigende grondgedachte naar voren gekomen voor het klinisch testen van regulatoire DC die ex vivo is gemodificeerd om hun regulerende eigenschappen te bevorderen (DCreg). Bij knaagdieren bevordert de infusie van donor-afgeleide DCreg voorafgaand aan transplantatie, inclusief hun combinatie met conventionele IS, dus de overleving voor onbepaalde tijd (> 100 dagen) van orgaantransplantaten. Er zijn ook aanwijzingen dat infusie van DCreg afkomstig van een donor of ontvanger na transplantatie de overleving van een allogeen transplantaat voor onbepaalde tijd kan bevorderen. Wat nog belangrijker en unieker is, is dat we met behulp van een robuust, klinisch relevant model van niet-menselijke primaten (NHP) met minimale IS hebben aangetoond dat infusie van DCreg, een week voor transplantatie, de overleving van niertransplantaten significant en veilig verlengt, zonder bewijs van sensibilisatie van de gastheer. Even belangrijk is onze demonstratie dat verlenging van de overleving van allograften geassocieerd is met selectieve verzwakking van donor-reactieve Tmem-responsen, een belangrijke barrière voor het verbeteren van de overleving van transplantaten op de lange termijn en het bereiken van operationele tolerantie.

De ontwikkeling van veilige en effectieve benaderingen die de overleving van transplantaten op de lange termijn verbeteren en tegelijkertijd de belasting van conventionele immunosuppressiva verminderen, zal een aanzienlijke impact hebben op de gezondheid en de kosten van duizenden ontvangers van orgaantransplantaties. Uitgebreide preklinische onderzoeken uitgevoerd door Dr. Thomson (IND-sponsor) en anderen bij knaagdieren en gehumaniseerde muismodellen zijn overtuigend met betrekking tot het potentieel van regulatoire immuunceltherapie om de overleving van allogene transplantaten op lange termijn te verbeteren en in veel gevallen donorspecifieke tolerantie te bevorderen. De argumenten voor evaluatie van ex vivo gegenereerde DCreg zijn bijzonder overtuigend. Ten eerste zijn DC inherent tolerogene, uniek goed uitgeruste, professionele Ag-presenterende cellen (APC) die krachtig de aangeboren en adaptieve immuniteit reguleren. Ten tweede, in veel dierstudies, veroorzaakte DCreg adoptief overgedragen aan allotransplantaatontvangers vóór of na transplantatie Ag-specifieke tolerantie en bevordert het de overleving van het transplantaat voor onbepaalde tijd. Bovendien lijkt dit therapeutische effect niet afhankelijk te zijn van de in vivo persistentie van intacte DCreg. Onafhankelijkheid van werkzaamheid en onderliggende regulerende mechanismen op de persistentie van intacte donor-DCreg kan een duidelijk voordeel zijn ten opzichte van andere benaderingen van celtherapie, waarbij dure herhaalde infusie van grote aantallen cellen en hun aanhoudende levensvatbaarheid/stabiliteit/replicatie nodig kan zijn om een ​​therapeutisch effect te bereiken. Ten derde is een belangrijk kenmerk van DCreg hun vermogen om voorgevormde Tmem-responsen te reguleren, die als gevolg van moleculaire nabootsing kruisreageren met HLA Ags [66], wat een belangrijke barrière vormt voor de overleving van transplantaten op de lange termijn bij mensen. Ten vierde induceert adoptieve overdracht van van monocyten afgeleide DCreg bij normale mensen Ag-specifieke remming van effector T-celfunctie. Ten vijfde, met minimale IS in een robuust NHP-model, hebben we gemeld dat een enkele infusie van 3,5-10,106/kg donor-afgeleide DCreg pre-transplantatie verlengt op veilige wijze de overleving van niertransplantaten, zonder sensibilisatie van de gastheer. Belangrijk is dat dit effect wordt geassocieerd met verzwakking van donorspecifieke, alloreactieve Tmem-responsen.

De DCreg-benadering zou gemakkelijk kunnen worden toegepast in de kliniek, aangezien een enkele infusie van een relatief kleine hoeveelheid DCreg (3,5-10,106/kg) in NHP voldoende is om een ​​heilzaam therapeutisch effect te bereiken. Daarom lijkt noch dure expansie van het celproduct gedurende meerdere weken (vergeleken met Treg), noch herhaalde infusie noodzakelijk. Het is ook waarschijnlijk dat DCreg een bredere klinische toepassing zal hebben om ontvangers van orgaantransplantaties van overleden donoren te omvatten, aangezien knaagdierstudies hebben aangetoond dat uitstel van DCreg-infusie tot 7 of 14 dagen na transplantatie nog steeds effectief is bij het verlengen van de overleving van transplantaten en het bevorderen van tolerantie, waardoor voldoende tijd om DCreg voor te bereiden van overleden donoren.

De mogelijkheid dat toediening van DCreg een vroege stopzetting van immunosuppressie (< 3 jaar) na levertransplantatie mogelijk maakt, heeft als potentieel groot voordeel dat patiënten de cardiovasculaire, infectieuze, neoplastische en renale bijwerkingen van langdurige immunosuppressie worden bespaard, met name bij CNI. Levertransplantatie biedt een bijzondere mogelijkheid om dit doel te bereiken, omdat levertransplantaten beter worden getolereerd door het immuunsysteem van de ontvanger dan andere solide orgaantransplantaten, waarbij immunosuppressie-terugtrekking mogelijk is bij ~ 20% van de patiënten in het algemeen (bij afwezigheid van enige experimentele, immunomodulerende therapie) in vergelijking met tot <5% bij niertransplantatiepatiënten. Het verhogen van het aantal ontvangers van een levertransplantaat dat kan worden teruggetrokken uit immunosuppressie door de toediening van DCreg rond het tijdstip van transplantatie, zou aanzienlijke gezondheidsvoordelen kunnen opleveren voor deze patiëntenpopulatie.