Viivästynyt DCreg-infuusio elävän luovuttajan maksansiirrossa

Pitkäaikainen immunosuppressio kiinteän elinsiirron jälkeen liittyy hengenvaarallisiin sivuvaikutuksiin, joita ovat infektio, pahanlaatuisuus, diabetes ja lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien riski. Lisäksi kalsineuriinin estäjien (CNI) käyttö aiheuttaa munuaistoksisuutta ja merkittävän määrän kroonista munuaisten vajaatoimintaa (CRI) 5 vuoden kuluttua ortotooppisesta maksansiirrosta (OLT). Monet potilaat, joilla on CRI OLT:n jälkeen, tarvitsevat munuaiskorvaushoitoa (dialyysi tai munuaisensiirto) ja heillä on lisääntynyt kuolleisuusriski. Laaja tutkimus, joka perustui Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) ja Centers for Medicare and Medicaid Services (CMMS) ESRD-ohjelman tietokantaan, osoitti ESRD:n esiintyvyyden olevan 15/1000 potilasvuotta, mikä viittaa siihen, että 20 vuoden aikana noin 30 % potilaista tarvitsevat munuaiskorvaushoitoa. Potilailla, joiden toiminnallinen nefronimassa on progressiivinen, on myös riski edetä krooniseen munuaissairauteen (CKD), jonka tiedetään lisäävän kuolleisuusriskiä > 4-kertaisesti. Immunosuppression (CNI) lopettaminen, erityisesti ennen kuin merkittävä munuaisvaurio on alkanut, voi säilyttää munuaisten toiminnan ja estää krooniseen munuaistautiin/CRI:hen ja munuaiskorvaushoitoon liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Immunosuppression lopettaminen voi myös vähentää lisääntynyttä infektio-, pahanlaatuisten kasvainten, diabeteksen ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä, ​​jotka liittyvät suoraan tavanomaisiin immunosuppressiivisiin lääkkeisiin.

Tavoitteenamme on kehittää uusi, turvallinen soluterapialähestymistapa, joka maksansiirrossa käytettynä helpottaisi immunosuppression turvallisen ja täydellisen poistamista vaarantamatta allograftin toimintaa tai histologiaa. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että tämä tavoite voi olla mahdollista saavuttaa käyttämällä immuunisäätelyn luontaisia ​​mekanismeja. Harvinaiset, luonnossa esiintyvät säätelevät immuunisolut, joko synnynnäiset tai adaptiiviset, säätelevät kriittisesti immuniteettia, edistävät antigeenispesifistä T-solujen alhaista vastetta ja estävät haitallisia immuunireaktioita terveessä vakaassa tilassa. Tregin lisäksi, jota on arvioitu solupohjaiseen terapiaan elinsiirroissa, on syntynyt vakuuttava perustelu säätelevien DC-modifioitujen ex vivo -testauksille niiden säätelyominaisuuksien (DCreg) edistämiseksi. Siten jyrsijöillä luovuttajaperäisen DCreg:n infuusio ennen transplantaatiota, mukaan lukien niiden yhdistelmä tavanomaisen IS:n kanssa, edistää epämääräistä (> 100 päivää) elinsiirteen eloonjäämistä. On myös näyttöä siitä, että luovuttaja- tai vastaanottajaperäisen DCreg-infuusio voi edistää allograftin määrittelemätöntä eloonjäämistä. Vielä tärkeämpää ja ainutlaatuisempaa on se, että käyttämällä vankkaa, kliinisesti merkityksellistä kädellisten (NHP) mallia, jossa on minimaalinen IS, olemme osoittaneet, että DCreg-infuusio viikkoa ennen elinsiirtoa pidentää merkittävästi ja turvallisesti munuaissiirteen eloonjäämistä ilman näyttöä isännän herkistyminen. Yhtä merkittävää on osoituksemme siitä, että allograftin eloonjäämisen pidentyminen liittyy luovuttaja-reaktiivisten Tmem-vasteiden selektiiviseen heikkenemiseen, mikä on tärkeä este siirteen pitkäaikaisen eloonjäämisen parantamiselle ja operatiivisen sietokyvyn saavuttamiselle.

Sellaisten turvallisten ja tehokkaiden lähestymistapojen kehittäminen, jotka parantavat siirteen eloonjäämistä pitkällä aikavälillä ja vähentävät samalla perinteisten immunosuppressiivisten lääkkeiden taakkaa, vaikuttavat merkittävästi tuhansien elinsiirtojen vastaanottajien terveyteen ja kustannuksiin. Tohtori Thomsonin (IND Sponsor) ja muiden suorittamat laajat prekliiniset tutkimukset jyrsijöillä ja humanisoiduilla hiirimalleilla ovat vakuuttavia säätelevän immuunisoluterapian mahdollisuuksista parantaa allograftin pitkäaikaista eloonjäämistä ja monissa tapauksissa edistää luovuttajaspesifistä toleranssia. Ex vivo tuotetun DCreg:n arvioinnin tapaus on erityisen vakuuttava. Ensinnäkin DC:t ovat luonnostaan ​​tolerogeenisiä, ainutlaatuisen hyvin varustettuja, ammattimaisia ​​Ag:tä esitteleviä soluja (APC), jotka säätelevät tehokkaasti synnynnäistä ja adaptiivista immuniteettia. Toiseksi monissa eläintutkimuksissa DCreg, joka on siirretty allograftin vastaanottajille ennen tai jälkeen siirteen, indusoi Ag-spesifistä toleranssia ja edistää siirteen määräämätöntä eloonjäämistä. Lisäksi tämä terapeuttinen vaikutus ei näytä riippuvan ehjän DCreg:n säilyvyydestä in vivo. Tehokkuuden ja taustalla olevien säätelymekanismien riippumattomuus ehjän luovuttajan DCreg:n pysyvyyden suhteen voi olla selkeä etu verrattuna muihin soluterapiamenetelmiin, joissa kallista toistuvaa suuren solumäärän infuusiota ja niiden jatkuvaa elinkelpoisuutta/stabiilisuutta/replikaatiota voidaan tarvita terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Kolmanneksi DCreg:n tärkeä ominaisuus on niiden kyky säädellä ennalta muodostettuja Tmem-vasteita, jotka molekulaarisen mimikriin vuoksi ristireagoivat HLA Ag:iden kanssa [66], mikä on merkittävä este siirteen pitkäaikaiselle eloonjäämiselle ihmisillä. Neljänneksi normaaleissa ihmisissä monosyyteistä peräisin olevan DCreg:n adoptiivinen siirto indusoi Ag-spesifistä efektori-T-solujen toiminnan estoa. Viidenneksi, käyttämällä minimaalista IS:tä vankassa NHP-mallissa, olemme raportoineet, että yksi infuusio on 3,5–10,106/kg luovuttajaperäinen DCreg pretransplantaatio pidentää turvallisesti munuaissiirteen eloonjäämistä ilman isännän herkistymistä. Tärkeää on, että tämä vaikutus liittyy luovuttajaspesifisten alloreaktiivisten Tmem-vasteiden vaimenemiseen.

DCreg-lähestymistapaa voitaisiin soveltaa helposti klinikalla, koska suhteellisen pienen määrän DCreg-infuusio (3,5-10,106/kg) NHP:ssä riittää saavuttamaan terveellisen terapeuttisen vaikutuksen. Siksi solutuotteen kallis laajentaminen useiden viikkojen aikana (verrattuna Tregiin) eikä toistuva infuusio näytä tarpeelliselta. On myös todennäköistä, että DCreg:llä on laajempi kliininen sovellus, joka kattaa myös kuolleilta luovuttajilta tulleiden elinsiirtojen vastaanottajat, koska jyrsijätutkimukset ovat osoittaneet, että DCreg-infuusion viivyttäminen 7 tai 14 päivään siirron jälkeen on edelleen tehokas pidentämään siirteen eloonjäämistä ja edistämään toleranssia, mikä tarjoaa runsaasti aika valmistaa DCreg kuolleilta luovuttajilta.

Mahdollisuus, että DCreg:n antaminen voisi mahdollistaa immunosuppression varhaisen lopettamisen (< 3 vuotta) maksansiirron jälkeen, sisältää potentiaalisesti suuren edun säästäessään potilaita pitkäaikaisen immunosuppression, erityisesti CNI:n, sydän- ja verisuoni-, infektio-, kasvain- ja munuaissivuvaikutuksilta. Maksansiirto tarjoaa erityisen mahdollisuuden saavuttaa tämä tavoite, koska vastaanottajan immuunijärjestelmä sietää maksasiirteitä paremmin kuin muita kiinteitä elinsiirteitä, ja immunosuppression peruuttaminen on mahdollista noin 20 %:lla potilaista (ilman mitään kokeellista immunomoduloivaa hoitoa) verrattuna. <5 % munuaisensiirtopotilaista. Sellaisten maksansiirron saajien osuuden lisääminen, jotka voidaan vetää pois immunosuppressiosta antamalla DCreg-valmistetta transplantaation aikoihin, voisi saada merkittäviä terveyshyötyjä tälle potilaspopulaatiolle.