Forsinket infusjon av DCreg ved levertransplantasjon av levende donorer

Langvarig immunsuppresjon etter solid organtransplantasjon er assosiert med livstruende bivirkninger som inkluderer infeksjon, malignitet, diabetes og økt risiko for hjerte- og karsykdommer. I tillegg forårsaker bruk av kalsineurinhemmere (CNI) nefrotoksisitet og en betydelig grad av kronisk nyresvikt (CRI) 5 år etter ortotopisk levertransplantasjon (OLT). Mange pasienter med CRI etter OLT trenger nyreerstatningsterapi (dialyse eller nyretransplantasjon) og har økt dødelighetsrisiko. En stor studie basert på Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) og Centers for Medicare and Medicaid Services (CMMS) ESRD Program-database viste en ESRD-forekomst på 15 per 1000 pasientår, noe som antyder at i løpet av 20 år, ~30 % av pasientene krever nyreerstatningsterapi. Pasienter som viser progressivt tap i funksjonell nefronmasse har også risiko for å utvikle seg til kronisk nyresykdom (CKD), som er kjent for å gi > 4 ganger økning i dødelighetsrisiko. Immunsuppresjon (CNI) abstinens, spesielt før betydelig nyreskade har sett inn, kan bevare nyrefunksjonen og forhindre sykelighet og dødelighet assosiert med CKD/CRI og nyreerstatningsterapi. Seponering av immunsuppresjon kan også redusere den økte risikoen for infeksjon, malignitet, diabetes og kardiovaskulær sykdom som er direkte assosiert med konvensjonelle immunsuppressive medisiner.

Målet vårt er å utvikle en ny, sikker celleterapitilnærming som, når den brukes i levertransplantasjon, vil lette sikker fullstendig tilbaketrekking av immunsuppresjon uten å sette allograftfunksjon eller histologi i fare. Nyere bevis tyder på at ved å utnytte iboende mekanismer for immunregulering, kan det være mulig å oppnå dette målet. Sjeldne, naturlig forekommende regulatoriske immunceller, enten medfødte eller adaptive, regulerer kritisk immunitet, fremmer antigen (Ag)-spesifikk T-celle hyporesponsivitet og forhindrer uønskede immunreaksjoner i sunn steady-state. I tillegg til at Treg blir evaluert for cellebasert terapi ved organtransplantasjon, har det dukket opp en overbevisende begrunnelse for klinisk testing av regulatorisk DC-modifisert ex vivo for å fremme deres regulatoriske egenskaper (DCreg). Således, hos gnagere, fremmer infusjon av donor-avledet DCreg før transplantasjon, inkludert deres kombinasjon med konvensjonell IS, ubestemt (> 100 dager) organallograftoverlevelse. Det er også bevis på at infusjon av donor- eller mottakeravledet DCreg post-transplantasjon kan fremme overlevelse av allograft på ubestemt tid. Enda viktigere og unikt, ved å bruke en robust, klinisk relevant, ikke-menneskelig primat (NHP) modell med minimal IS, har vi vist at infusjon av DCreg, en uke før transplantasjon, betydelig og trygt forlenger nyreallotransplantatoverlevelsen, uten bevis for vertssensibilisering. Like viktig er vår demonstrasjon at forlengelse av allograftoverlevelse er assosiert med selektiv dempning av donorreaktive Tmem-responser, en viktig barriere for å forbedre langsiktig graftoverlevelse og oppnå operasjonstoleranse.

Utvikling av sikre og effektive tilnærminger som forbedrer langsiktig transplantatoverlevelse og samtidig reduserer byrden av konvensjonelle immunsuppressive legemidler, vil ha en betydelig innvirkning på helsen, så vel som kostnadene, til tusenvis av organtransplanterte mottakere. Omfattende prekliniske studier utført av Dr. Thomson (IND-sponsor) og andre i gnagere og humaniserte musemodeller er overbevisende angående potensialet til regulatorisk immuncelleterapi for å forbedre langsiktig allotransplantatoverlevelse og i mange tilfeller fremme donorspesifikk toleranse. Saken for evaluering av DCreg-generert ex vivo er spesielt overbevisende. For det første er DC iboende tolerogene, unikt velutstyrte, profesjonelle Ag-presenterende celler (APC) som effektivt regulerer medfødt og adaptiv immunitet. For det andre, i mange dyrestudier, induserer DCreg adoptivt overført til allograftmottakere før eller etter transplantasjon Ag-spesifikk toleranse og fremmer ubestemt transplantatoverlevelse. Dessuten ser ikke denne terapeutiske effekten ut til å avhenge av in vivo-vedvaren av intakt DCreg. Uavhengighet av effekt og underliggende reguleringsmekanismer på vedvarende av intakt donor DCreg kan være en klar fordel i forhold til andre celleterapitilnærminger, der kostbar gjentatt infusjon av et stort antall celler og deres vedvarende levedyktighet/stabilitet/replikasjon kan være nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt. For det tredje er en viktig egenskap ved DCreg deres evne til å regulere forhåndsformede Tmem-responser, som på grunn av molekylær mimikk kryssreagerer med HLA Ags [66], som representerer en stor barriere for langsiktig transplantatoverlevelse hos mennesker. For det fjerde, hos normale mennesker, induserer adoptiv overføring av monocytt-avledet DCreg Ag-spesifikk hemming av effektor T-cellefunksjon. For det femte, ved å bruke minimal IS i en robust NHP-modell, har vi rapportert at en enkelt infusjon på 3,5-10,106/kg donoravledet DCreg pre-transplantasjon forlenger trygt nyreallotransplantatoverlevelsen, uten vertssensibilisering. Viktigere er at denne effekten er assosiert med demping av donorspesifikke, alloreaktive Tmem-responser.

DCreg-tilnærmingen kan lett brukes i klinikken siden en enkelt infusjon av et relativt lite antall DCreg (3,5-10,106/kg) i NHP er tilstrekkelig for å oppnå en helsebringende terapeutisk effekt. Derfor synes verken kostbar utvidelse av celleproduktet over flere uker (sammenlignet med Treg), eller gjentatt infusjon nødvendig. Det er også sannsynlig at DCreg vil ha bredere klinisk anvendelse for å omfatte mottakere av organtransplantasjoner fra avdøde donorer, ettersom gnagerstudier har vist at forsinkelse av DCreg-infusjon til 7 eller 14 dager etter transplantasjon fortsatt er effektiv for å forlenge transplantatoverlevelse og fremme toleranse, noe som gir rikelig tid til å forberede DCreg fra avdøde givere.

Muligheten for at DCreg-administrasjon kan muliggjøre tidlig seponering av immunsuppresjon (< 3 år) etter levertransplantasjon har den potensielt store fordelen av å spare pasienter for kardiovaskulære, infeksiøse, neoplastiske og renale bivirkninger av langvarig immunsuppresjon, spesielt med CNI. Levertransplantasjon gir en spesiell mulighet til å oppnå dette målet fordi levertransplantater tolereres mer av mottakerens immunsystem enn andre solide organtransplantater, med immunsuppresjonsavtakelse mulig hos ~20 % av pasientene totalt (i fravær av eksperimentell, immunmodulerende terapi) sammenlignet med til <5 % hos nyretransplanterte. Å øke andelen levertransplanterte mottakere som kan trekkes tilbake fra immunsuppresjon gjennom administrering av DCreg rundt transplantasjonstidspunktet kan høste betydelige helsegevinster for denne pasientpopulasjonen.