COVID-19 치료에서 이소트레티노인(13- 시스-레티노산 )의 활성 값 평가(Isotretinoin in Treatment of COVID-19)(무작위) (Isotretinoin)

이 연구는 무작위 개입 비교 3상 시험입니다. COVID-19 양성 진단을 받고 아래에 설명된 포함 기준을 충족하는 성인 남성 및 여성 환자 10,000명이 연구에 등록됩니다.

이소트레티노인(13cis RA)은 인터루킨-6(IL-6)의 억제보다는 ACE2, AT1 단백질 및 Ang II 매개 세포내 칼슘 방출의 하향 조절을 통해 COVID 2019 진입을 억제할 수 있으며 이에 대해 다음과 같이 논의됩니다.

SARS-COV-2로 인한 COVID-19 대유행은 2,000,000명 이상을 감염시켰고 150,000명 이상이 사망했습니다. 바이러스 진입에 필요한 주요 숙주 세포 단백질은 폐, 구강 점막, 장, 심장, 신장, 내피 및 피부의 폐포 상피 유형 II 세포를 비롯한 많은 조직에서 발현이 입증된 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)입니다. ACE2 발현 세포는 홈 세포로 작용할 수 있으며 ACE2 수용체가 세포 바이러스 진입 및 복제를 촉진하기 때문에 SARS-CoV-2 감염에 취약합니다. 연구에 따르면 고혈압 및 당뇨병 환자는 종종 ACE 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 II 유형 I 수용체 차단제(ARB)로 치료를 받기 때문에 SARS-CoV-2 감염 위험이 더 높을 수 있습니다. 이전에 ACE2 발현을 증가시키라고 제안했습니다. 20,000개 이상의 작은 분자에 대한 세포주에서 약물 치료를 위한 사전/사후 전사체 프로파일의 공개적으로 이용 가능한 연결성 지도(CMAP) 데이터 세트를 분석한 Sinha 등의 또 다른 연구에서 이소트레티노인은 ACE 2 수용체의 가장 강력한 하향 조절제였습니다. 한편, 그들은 CMAP에서 현재 COVID-19 치료를 위해 임상 시험에서 조사되고 있는 6개의 약물(clinicaltrials.gov에서 가져온 클로로퀸, 탈리도마이드, 메틸프레드니솔론, 로자탄, 로피나비르 및 리토나비르)을 발견했습니다. 그 중 어느 것도 ACE2 발현을 유의미하게 변화시키는 것으로 밝혀지지 않았습니다(P>0.1). 또한, 또 다른 연구에서는 이소트레티노인이 SARS-CoV-2 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 잠재적인 파파인 유사 프로테아제(PLpro) 억제제이며 표적 기반 가상 수행을 통해 COVID-19 치료에서 표적으로 삼아야 하는 단백질 중 하나로 간주된다는 것을 입증했습니다. 리간드 스크리닝.

관련 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 SARS-CoV FP FP에 대한 이전 연구에서는 칼슘(Ca2+)이 보존된 글루탐산(E) 및 아스파르트산과 함께 Ca2+ 결합 주머니를 통해 융합 생성 활동에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. (D) 잔류물은 세포 내 Ca2+가 MERS-CoV WT PPs 감염을 약 2배 향상시키고 E891이 Ca2+상호작용에 중요한 잔류물임을 입증했습니다. 전자 스핀 공명은 이러한 향상이 MERS-CoV FP 융합 관련 막 순서를 증가시키는 Ca2+에 기인할 수 있음을 밝혔습니다. 흥미롭게도, 등온 열량계 적정은 MERS-CoV FP가 하나의 Ca2+에 결합하는 반면 SARS-CoV FP는 두 개의 Ca2+ 이온에 결합하는 것으로 나타났습니다.

안지오텐신 II는 손상되지 않은 사구체의 족세포에서 세포내 칼슘 활성을 증가시킵니다. L형 Ca2+ 채널 차단제 니카르디핀은 Ang II 매개 [Ca2+] 증가에 영향을 미치지 않았으며 ACE2에 결합하는 SARS-CoV-2가 잔류 ACE2 활성을 약화시켜 ACE/ACE2 균형을 다음 상태로 왜곡할 수 있다고 가정했습니다. 안지오텐신 II 활성이 높아져 폐혈관 수축과 염증성 및 산화성 기관 손상이 발생하여 급성 폐 손상(ALI)의 위험이 증가합니다. AT1 수용체를 통한 AngII는 혈관 세포 접착 분자-1(VCAM-1), 세포간 접착 분자-1(ICAM-1), 인터루킨-6(IL-6)과 같은 많은 전염증성 유전자를 상향 조절합니다.30 그러나 13cis RA는 특히 용량 및 시간 의존 방식으로 AT1 단백질을 하향 조절했습니다. AT1 발현의 하향 조절은 AngII 매개 세포 내 칼슘 방출을 감소시킵니다. 수용체 하향 조절과 유사하게 13cRA를 사용한 치료는 AT1 mRNA의 상당한 감소를 가져왔습니다. AT1,

Isotretinoin(13cis RA) 및 ATRA는 항바이러스 면역 유도를 통해 COVID 2019 감염을 억제할 수 있으며 이에 대해 다음과 같이 논의됩니다.

바이러스 감염에 대한 효과적인 면역 반응은 바이러스에 감염된 세포를 죽임으로써 감염을 제거할 수 있는 세포독성 T 세포의 활성화에 달려 있기 때문에 COVID-19 환자의 T 세포 수와 기능을 높이는 것이 성공적인 회복을 위해 매우 중요합니다. 최근 연구에 따르면 COVID-19 사례의 82.1%에서 낮은 순환 림프구 수가 나타났습니다. CoV는 대식세포를 감염시키고 대식세포는 T 세포에 CoV 항원을 제시합니다. 이 과정은 다른 T 세포 하위 집합(Th17)과 관련된 사이토카인의 생산을 포함하여 T 세포 활성화 및 분화로 이어지며, 면역 반응 증폭을 위한 사이토카인의 대량 방출이 뒤따릅니다. 바이러스 지속성으로 인한 이러한 매개체의 지속적인 생산은 NK 및 CD8 T 세포 활성화에 부정적인 영향을 미칩니다. 그러나 CD8 T 세포는 CoV를 제거하는 매우 효과적인 매개체를 생성합니다. 그러나 COVID-19 환자에서 T 세포의 수 감소 및 활성화 상태를 유발할 수 있는 요인은 아직 조사되지 않은 상태입니다.

중국 우한에 있는 2개 병원의 522명의 COVID 환자와 40명의 건강한 대조군에 대한 최근 연구에서 T 세포 수가 혈청 IL-6, IL-10 및 TNF-α 농도와 음의 상관관계가 있음이 입증되었으며, 쇠퇴기에 있는 환자는 IL-6 감소를 보였습니다. , IL-10 및 TNF-α 농도 및 복원된 T 세포 수. COVID-19 환자의 T 세포는 건강 대조군에 비해 소진 마커 프로그램 세포 사멸 단백질(PD-1) 수치가 상당히 높습니다. 더욱이, T 세포에 대한 PD-1 및 Tim-3 발현의 증가는 환자가 전구증상에서 명백한 증상 단계로 진행함에 따라 볼 수 있으며, 이는 T 세포 고갈을 추가로 나타냅니다. T 세포 고갈은 만성 감염의 특징인 연장된 항원 자극으로 인한 이펙터 기능의 점진적인 손실입니다. 수지상 세포 억제는 만성 C형 간염 바이러스 감염 동안 CD8+ T 세포 다기능성의 소진과 관련이 있습니다. CD8 T 세포는 nCoV2019를 제거하는 매우 효과적인 매개체를 생성합니다.

수지상 세포(DC)는 선천 면역 및 적응 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다. 유기체에서 가장 강력한 항원 제시 세포로서 T 림프구와 B 림프구의 활성화를 효과적으로 자극하여 선천 면역과 적응 면역을 결합합니다. 미성숙 DC는 강력한 이동 능력을 가지고 있으며, 성숙한 DC는 면역 반응의 시작, 조절 및 유지의 중심 링크에서 T 세포를 효과적으로 활성화할 수 있습니다. 따라서 DC의 성숙 과정이 차단되면 후속 적응 면역 반응의 시작에 직접적인 영향을 미칩니다. MERS-CoV-2는 체외에서 인간 수지상 세포와 대식세포에 영향을 미칠 수 있습니다. 단핵구 유래 수지상 세포에서 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스의 생산적인 복제는 선천적 면역 반응을 조절합니다.

또 다른 연구는 C-C 케모카인 수용체 유형 4(CCR4)가 T 세포 폐 귀소 각인에 기여한다고 제안했습니다. 폐 DC가 T 세포에서 CCR4의 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 폐 DC에 의해 활성화된 T 세포는 다른 조직의 DC에 의해 활성화된 T 세포에 비해 보다 효율적으로 폐로 이동하고 인플루엔자로부터 보다 효과적으로 보호합니다. Lim과 동료들은 CXCR4가 CD8+ T 세포가 기도 조직으로 이동하는 데 역할을 한다고 제안했습니다.

수지상 세포 억제는 만성 C형 간염 바이러스 감염 동안 CD8+ T 세포 다기능성의 소진과 관련이 있습니다. CD8 T 세포는 nCoV2019를 제거하는 매우 효과적인 매개체를 생성합니다.

다른 조직에서 RA의 존재는 면역 유도 및 바이러스 감염 퇴치에 매우 중요합니다. 예를 들어 RA는 장 상피 세포에 의한 식이성 비타민 A 대사로 인해 소장에서 고농도로 존재합니다. 이 지역 환경에서 RA는 수지상 세포(DC)를 활성화하고 프라이밍하여 RA를 생산하는 CD103+ DC가 됩니다. 4CD103+ DC는 장간막 림프절에서 나이브 T 세포를 활성화하여 장의 항상성과 면역.그리고 또한 RA는 IgA 생성 B 세포를 유도하는 중요한 신호입니다. 장 귀소 T 세포와 B 세포는 병원균으로부터 소화관을 보호하는 데 필수적인 역할을 합니다.

레티노산(atRA)은 시험관 내에서 활성화된 인간 T 림프구의 자발적 아폽토시스를 억제할 수 있습니다. 13-cis RA는 Th2 사이토카인 생성을 활성화합니다. 향상된 순환 수지상 세포 수.

따라서 이 이전 연구에 따르면 수석 조사관은 MERS-CoV-2에 의한 수지상 세포(DC) 감염 및 억제로 인해 T 세포 림프구 감소증 및 고갈이 발생할 수 있다고 제안합니다.

레티노산은 세포 증식 및 분화에 중대한 영향을 미칩니다. 또한, ATRA는 항염증 효과와 면역 조절 효과를 모두 나타내는 것으로 보고되었습니다. 최근 연구에 따르면 FOXP3 발현과 조절 T 세포(Tregs)의 면역 기능은 환자와 마우스 모델 모두에서 ATRA에 의해 강화될 수 있습니다. .13망막 산(RA)은 비타민 A를 주요 생물학적 활성 대사물인 all-trans RA로 전환시키는 망막 탈수소효소를 발현하는 대식세포 및 수지상 세포를 포함한 여러 세포 유형에 의해 생성됩니다. All-trans RA는 림프계 세포에서 발현되는 핵 레티노산 수용체에 결합하고 전사 인자로 작용하여 세포 귀환 및 분화를 조절합니다. CD103+ 수지상 세포 및 폐포 대식세포에 의한 RA 생성은 TGF-b와 함께 기능하여 나이브 T 세포의 Foxp3+ 조절 T 세포로의 전환을 촉진하여 점막 내성을 유지합니다.

따라서, 연구책임자는 레티노산 처리에 의해 수지상 세포(DC)의 높은 유도가 T 세포 활성화 및 이동을 유도하고 고갈 현상이 덜할 것으로 기대합니다.

이 프로토콜에 따르면 레티노산으로 치료하면 FOXP3 및 CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Treg가 급성 감염 동안 부재하면 숙주가 조직 손상을 제한하는 능력을 변경하고 COVID-19 환자에서 극적으로 감소한 T 세포가 발휘되도록 유도합니다. COVID 2019 환자에서 유도되고 고도로 발현되는 IL-6, IL-1 및 TNF-α의 염증 및 파괴 효과로부터 폐 세포 및 신경 세포를 보호하는 항 바이러스 및 항 염증 효과.

중국 원저우의 연구원들은 COVID 19 환자의 지질 수치를 포함한 임상 실험실 기능을 조사했습니다. 그들은 건강한 대조군과 비교하여 COVID 19에 감염된 환자의 콜레스테롤 수치가 극적으로 감소했음을 발견했습니다. 이 연구는 콜레스테롤 수치가 감염 초기 단계에서 매우 빠르게 감소하고 환자가 회복되기 시작함에 따라 증가한다는 데이터를 제공합니다. 따라서 콜레스테롤이 그러한 감염으로부터 신체를 방어하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 나타냅니다. 이전 연구에 따른 프로토콜에 따라 수석 연구원은 면역 체계와 콜레스테롤 수치 사이에 강한 관계가 있음을 입증했습니다. 콜레스테롤 수치가 낮을 때 특히 COVID 2019 감염과 같은 바이러스 감염의 경우 면역 체계가 손상되고 항바이러스 면역 세포가 감소 및 억제됩니다.

세포 콜레스테롤은 원형질막의 구성 요소이며 세포 증식에도 필수적입니다. 세포내 콜레스테롤 수준의 조절은 T 세포 및 대식세포 증식을 조절하는 기전으로 제안되었다. 세포 내 콜레스테롤 수치는 콜레스테롤 흡수와 유출이라는 두 가지 경쟁 경로에 의해 조절되며 ABCA1은 콜레스테롤 유출 경로에서 중요한 역할을 합니다. ATRA는 활성화된 1차 인간 CD4+ T 세포에서 ABCA1 발현 및 ABCA1 의존성 콜레스테롤 유출을 유도하여 RA가 세포 콜레스테롤 수준을 조절함으로써 T 세포 기능에 영향을 미칠 수 있음을 암시합니다.

ATRA는 활성화된 CD4+ T 세포에서만 ABCA1 발현을 상향 조절하며, 이는 ATRA 및 13 시스 레티노산에 의한 ABCA1의 유도가 면역 반응에서 중요한 역할을 할 수 있음을 나타냅니다.

레티노산과 간 X 수용체 작용제는 상승적으로 ABCA1 매개 콜레스테롤 유출을 상향 조절함으로써 CD4+ T 세포에서 HIV 감염을 억제합니다.

따라서, 연구책임자는 레티노산 치료가 콜레스테롤 유출을 통해 T 세포 및 항염증 조절 T 세포, T 헬퍼를 고도로 유도하고 ATP-결합 카세트 수송체(ABCA1)를 유도하여 폐 및 신경 세포를 보호하고 COVID 2019 감염을 억제할 것으로 기대하고 있습니다.

중동 호흡기 증후군 코로나바이러스의 게놈은 흑색종 분화 관련 단백질-5(MDA5), 레티노산 유도 유전자-1(RIG-1) 및 엔도좀 톨 유사 수용체 3(TLR3)에 의해 병원체 관련 분자 패턴으로 인식됩니다. 이러한 인식으로 인해 1형 인터페론(IFN1)이 형성되었습니다. 회피 메커니즘으로서 바이러스는 경로에서 IFN1 생성을 방해하는 단백질을 합성합니다.

RA는 또한 점막 부위와 다른 면역학적 부위 모두에서 대식세포에 직접 작용합니다. AtRA는 TNF 생성 및 산화질소(NO) 합성을 억제하여 내독소 및 IFN-γ에 의한 복막 대식세포 활성화를 조절합니다. 또한 RA에서 PGE2 및 COX-2의 발현과 박테리아 리포다당류에 의해 유도되는 TNF의 방출을 억제합니다. LPS) 뮤린 복막 대식세포에서 .

물질(ATRA)이 폐 섬유아세포의 IL-6-의존 증식 및 TGF-β1-의존 트랜스 분화를 억제함으로써 폐 섬유증에 대한 예방 효과가 있다는 연구 결과가 최근 보고되었습니다. 또한, 또 다른 연구에서는 13-시스-레티노산 및 기타 레티노이드 유사체가 IL-1 유도 IL-6 생성을 억제하고 이 효과가 유사체 특이적이며 적어도 부분적으로는 전사적으로 매개됨을 입증했습니다. 이 효과는 10(-7) M RA의 IC50과 용량 의존적이었고 10(-8) M. IL-10 생산은 ATRA 관리에 의해 저해되었습니다.

한 연구에 따르면 TLR3(-/-), TLR4(-/-) 및 TRAM(-/-) 마우스는 야생형 마우스보다 SARS-CoV에 더 취약하지만 사망 없이 일시적인 체중 감소만 경험합니다. 전염병. 대조적으로, TLR3/TLR4 어댑터 TRIF가 결핍된 마우스는 SARS-CoV 감염에 매우 취약하여 체중 감소, 사망률, 폐 기능 감소, 폐 병리 증가 및 높은 바이러스 역가를 나타냅니다. 새로운 연구에서는 TLR3-IRF3/IRF7 경로 및 IFN-β에서 생성된 높은 수준의 IFN-α/β가 DENV 복제를 억제하는 이유임을 보여주었습니다. 13Cis 레티노산은 TLR3(toll-like receptor 3)의 상당한 상향 조절을 유도하여 CoV-2 복제 중에 부분적으로 생성될 수 있는 dsRNA 중간체에 대한 면역 반응을 일으켰습니다. 유형 I IFN을 생성하도록 활성화되었습니다. 유형 I IFN의 생산은 감염되지 않은 세포를 보호하기 위한 항바이러스 단백질의 방출을 강화하는 데 중요합니다. 때때로 CoV의 보조 단백질은 TLR3 신호를 방해하고 복제 중에 CoV의 dsRNA에 결합하여 TLR3 활성화를 방지하고 면역 반응을 회피할 수 있습니다. 13Cis retinoic Acid는 TLR3(toll-like receptor 3), MAVS(mitochondrial antiviral-signaling protein) 및 RIG-I(retinoid-induced gene I) 및 IFN 조절 인자 1 발현의 상당한 상향 조절을 시간 의존적으로 유도했습니다.

추가 연구에서 Tsai .and Chen은 TLR3-IRF3/IRF7 경로에서 생성된 높은 수준의 IFN-α/β를 보여주었고 IFN-β는 DENV 복제를 억제하는 이유입니다. HUH-7 세포에서 huTLR3는 DENV-1을 인식하고 IFN-β의 발현을 유도할 수 있으며, 이는 반대로 huTLR3의 발현을 향상시킬 수 있습니다. TLR3은 또한 WNV 동안 유형 I IFN을 유도합니다.

가장 아픈 Covid-19 환자를 치료하는 의사들은 새로운 현상에 초점을 맞췄습니다. 19 응답, 건강 전문가들은 즉석에서 증상에 대해 배우고 있습니다. 혈전은 고정된 환자에게 흔하지만 일부 Covid-19 환자에게는 더 작고 훨씬 더 심각한 손상을 일으키는 것으로 보입니다. 의사들은 폐뿐만 아니라 혈관에도 혈전이 형성되는 환자를 본다고 말했습니다. 부검 결과 신장과 다른 기관의 혈전도 밝혀졌으며 일부 전문가들은 신체에 해를 끼치는 바이러스에 대한 압도적인 면역 체계 반응을 시사한다고 말합니다.

레티노산은 생체 내 항염증, 항혈소판 및 섬유소 용해 활성을 갖는 것으로 알려져 있습니다. 한 연구에서 레티노산과 레틴알데히드의 시험관 내 트롬빈 및 혈소판 응집 억제 활성을 조사했습니다. 레티노산, 레틴알데히드 및 ​​레티놀은 억제에 대해 각각 67μg/ml, 74μg/ml 및 152μg/ml의 IC50 값으로 트롬빈의 강력한 억제를 나타냈습니다. 트롬빈(Sigma); 및 트롬빈(혈장)의 억제에 대해 각각 49μg/ml, 74μg/ml 및 178μg/ml. 비타민 A와 그 유도체 중에서 레티노산이 두 형태의 트롬빈을 가장 많이 억제하는 것으로 나타났습니다.

이소트레티노인(13cis RA)은 TMPRSS2 발현에 대한 (DHT)의 안드로겐 유도 및 활성화 효과를 역전시켜 COVID 2019 감염을 억제할 수 있으며, COVID 2019의 스파이크 단백질(S)과 바이러스 수용체 모두 절단 및 활성화를 방지하는 데 도움이 됩니다. 이것은 다음과 같이 논의됩니다.

TMPRSS2는 원발성 전립선암에서 가장 자주 변형되는 유전자이자 SARS-CoV-2를 포함한 코로나바이러스에 의한 세포 감염을 가능하게 하는 중요한 요소입니다. 스테로이드에 의한 발현의 조절은 중증 감염의 남성 우세에 기여할 수 있으며 TMPRSS2가 알려진 필수 기능이 없고 억제제를 사용할 수 있다는 점을 고려할 때 호흡기 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 매력적인 표적입니다.

TMPRSS2, 전립선암의 주요 조절자 TMPRSS2는 유전자가 원래 복제된 직후 전립선암에서 처음으로 확인되었습니다. 전립선 암 세포주는 안드로겐에 반응하여 TMPRSS2 발현을 강력하게 상향 조절했습니다. TMPRSS2는 전립선 상피의 관강측에서 발현되며, 비암성 전립선 조직에 비해 전립선암 조직에서 그 발현이 증가한다. 특히, TMPRSS2 유전자는 고형 종양에서 가장 흔한 유전자 융합 사건 중 하나인 발암성 전사 인자의 ETS 계열 구성원인 TMPRSS2와 관련된 체세포 유전자 재배열(가장 일반적으로 ERG)의 파트너입니다. 이 융합은 유럽계 남성의 원발성 전립선암의 약 50%에서 발생합니다. ERG는 일반적으로 안드로겐에 의해 조절되지 않지만 유전자 융합은 TMPRSS2의 안드로겐 수용체 조절 요소와 ERG 유전자를 병치합니다. 결과적으로 ERG 유전자는 안드로겐 수용체 신호에 의해 제어되며 TMPRSS2:ERG 융합을 포함하는 전립선암에서 높게 발현됩니다. 흥미롭게도 TMPRSS2: ERG 융합의 유병률은 흑인과 아시아인 남성 모두의 전립선 종양에서 더 낮습니다. 현재 COVID-19 대유행과의 관련성은 불분명합니다. TMPRSS2: ERG 융합 암은 또한 호르몬 신호와 관련된 뚜렷한 위험 요소를 가지고 있습니다. 예를 들어, 유전적으로 결정된 안드로겐 수용체의 전사 활성이 더 높은 남성은 TMPRSS2: ERG 융합 양성 전립선암에 걸릴 위험이 더 높지만 융합 음성 전립선암에는 걸리지 않습니다.

TMPRSS2는 안드로겐 수용체 신호 표적 유전자이며 전립선 및 폐 상피 세포에서 주로 발현되는 안드로겐 조절 세포 표면 세린 프로테아제입니다. TMPRSS2는 정상적인 생리학적 기능(들) ) 알 수 없는 상태로 남아 있습니다. 중요한 것은 다른 TTSP와 달리 TMPRSS2 전사는 안드로겐 리간드와 안드로겐 수용체(AR)에 의해 조절된다는 것입니다. 미세해부된 원발성 종양 상피에서 AR과 TMPRSS2 사이에 양의 상관관계가 있습니다(r2 = 0.39; p

디하이드로테스토스테론(DHT)은 60(전장) 및 38kDa(N-말단)의 두 분자 질량을 갖는 TMPRSS2 단백질의 발현을 용량 반응 방식으로 현저하고 극적으로 유도했습니다.

중국 발병 데이터는 남성의 사망률이 여성보다 거의 50% 더 높다는 것을 보여줍니다. 코로나바이러스에 감염된 사람들이 발병하는 질병인 Covid-19의 사망률은 모든 사람에게 낮습니다. 중국 연구에서 44,672명 중 2.4%만이 사망했습니다. 그러나 대략적으로 짝수의 남성과 여성이 질병에 걸리더라도 남성은 사망하는 심각한 Covid-19 사례를 개발할 가능성이 더 큽니다.

이탈리아의 코로나바이러스 사망자의 70% 이상이 남성들 사이에서 발생했지만 그곳의 과학자들은 그들이 성별 격차로 인해 어리둥절하다는 것을 인정합니다. 이탈리아에서 최소 3,400명이 이 치명적인 질병으로 사망했습니다. 어제 중국보다 사망자가 더 많다고 발표했지만 그중 여성은 1,000명 미만입니다. 이탈리아의 공중 보건 연구 기관에 따르면 남성은 또한 처음부터 감염될 가능성이 더 높으며 확인된 사례의 60%를 차지합니다. 이전 분석에서는 사망자의 80%가 남성이고 20%만이 여성인 것으로 나타났지만 시간이 지남에 따라 격차가 좁혀졌습니다.

이 데이터에 따르면 주 조사관은 남성의 높은 사망률과 안드로겐 효과, 특히 covid 2019에서 세포 침입 및 진입에 사용되는 TMPRSS2 단백질에 대한 DHT의 효과 사이에 강한 관계가 있다고 생각하며 이 데이터에 따라 6가지 호르몬과 관련이 있습니다. 특히 (DHT) , 조사관은 남성보다 질병으로 사망할 가능성이 적은 유청 여성과 어린이를 발견할 수 있었습니다. 따라서 연구자는 TMPRSS2가 전립선 및 폐 상피 세포 TMPRSS2에서 주로 발현되는 안드로겐 조절 세포 표면 세린 프로테아제이기 때문에 6가지 호르몬에 따라 감염된 환자를 분류했습니다.

어린이의 TMPRSS2 발현에 대한 안드로겐(DHT)의 잠재적 효과는 어린이 및 여성에 비해 남성의 바이러스 심각도 및 활력이 뒤따르는 여성 및 남성에서의 효과보다 적습니다. .

여성의 TMPRSS2 발현에 대한 안드로겐(DHT)의 잠재적 효과는 남성보다 낮고 여성에 비해 남성의 바이러스 중증도와 활력이 뒤따릅니다.

그래서 수석 조사관은 일부 연구자가 감염 후 성선 절제술과 대조군을 비교하여 SARS-CoV 병인에서 성 스테로이드의 역할을 조사했을 때 생각합니다. 생식선 절제술 또는 비스테로이드성 항안드로겐인 플루타마이드로의 치료는 치명적인 MA15 감염 후 수컷 마우스의 이환율과 사망률에 영향을 미치지 않았습니다. 생식선 절제술이나 플루타미드로 치료하면 플루타미드로 테스토스테론을 억제한 후에 조직과 혈액에서 DHT 및 그 유도체(5α-Androstan-3α,17β-Diol) 농도에 완전히 영향을 미치거나 억제하지 않습니다. DHT 형성 경로는 억제된 테스토스테론 수치를 보상하기 위해 활성화될 것이므로 TMPRSS2 발현은 DHT에 의해 상당히 유도될 것이며 치료된 동물은 플루타미드 치료의 경우 영향을 받지 않을 것이지만 생식선 절제술의 경우 TMPRSS2의 발현은 DHT 억제는 DHT와 그 파생물이 TMPRSS2의 발현에 영향을 미치지 않는 수준으로 완전히 감소했는지 확인하기 위해 생식선 절제술을 통해 시간이 경과한 경우에만, 암컷 마우스에서 에스트로겐 수용체를 차단한 후 안드로겐의 형성 증가로 사망했습니다. 호르몬.

한 연구에서 13-cis-Retinoic acid가 Dihydrotestosterone을 경쟁적으로 그리고 가역적으로 억제한다는 사실이 입증되었습니다. 따라서, 수석 연구원은 TMPRSS2 촉진 및 표현. 그리고 막 융합을 위해 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV)의 스파이크 단백질(S)을 절단하고 활성화할 수 있는 II형 막관통 세린 프로테아제 TMPRSS2. 또한, 이러한 프로테아제는 바이러스 수용체인 카르복시펩티다아제 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)를 절단하며, ACE2 절단이 바이러스 감염성을 증가시킨다고 제안되었습니다.

한 연구에 따르면 COVID-19는 생식선의 기능을 변경하여 남성의 테스토스테론 수치를 감소시킵니다. 따라서 남성의 질병의 중증도 증가는 테스토스테론 감소로 인한 것일 수 있습니다. 그러나 수석 연구원의 설명에 따르면 COVID-19는 건강한 대조군에 비해 COVID 19에 감염된 환자의 콜레스테롤 수치가 급격히 감소하기 때문에 테스토스테론 수치를 감소시킵니다. 콜레스테롤 수치는 감염 초기 단계에서 매우 빠르게 감소하고 환자가 회복되기 시작하면서 증가합니다. 콜레스테롤에서 시작하여 여러 효소의 순차적인 작용을 포함하는 잘 특성화된 스테로이드 생합성 경로를 통해 콜레스테롤 수치가 감소하면 테스토스테론 수치가 감소하며 이 설명에 따르면 COVID 2019의 테스토스테론 요법은 권장되지 않지만 일시적입니다. 이소트레티노인과 같은 DHT 억제제는 테스토스테론에 의한 이 치료가 피드백 억제에 의해 콜레스테롤 합성을 억제하고 고환에서 Leydig 세포에 의한 콜레스테롤 흡수를 감소시키기 때문에 권장됩니다. TMPR SS2. DHT는 TMPRSS2의 강력한 활성제이기 때문에 COVID2019 스파이크 단백질을 처리하고 활성화하여 폐와 신장의 ACE2 수용체를 결합하여 높은 수준의 프로테아제와 ACE2를 포함하기 때문에 특히 고환에서 손상을 일으킬 수 있기 때문입니다. 세린 프로테아제는 정자의 생산, 성숙 및 기능적 역량에 중요한 기여자로 부상하고 있습니다.

이 데이터와 이 프로토콜에 따라, 수석 조사관은 레티노산이 안드로겐의 특정 조절제이며 특히 테스토스테론이 아닌 DHT이며 TMPRSS2 발현에 대한 (DHT)의 안드로겐 유도 및 활성화 효과를 역전시키고 둘 다 절단 및 활성화하는 것을 방지할 수 있다고 예상하고 제안합니다. COVID 2019의 스파이크 단백질(S)과 바이러스 수용체인 카르복시펩티다아제 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2). (COVID-19에서 TMPRSS2 활성화에서 안드로겐의 역할에 대한 모든 아이디어와 메커니즘: SARS-CoV-2 세포 융합을 담당하는 ACE2, AT1 단백질 및 Ang II 매개 세포내 칼슘 방출 경로의 개입 및 억제를 위한 우연 또는 기회 및 연구 프로토콜에 포함된 항목은 2020년 4월 1일에 과학 연구 및 기술 아카데미(이집트)에 제출되었습니다. 2019/2/ASRT- 아이디어 펀드)

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주요 조사자 프로토콜에 따른 COVID 2019 치료의 유망한 기능:

1. 이 약물은 Aerosolized Drug Delivery의 특징을 가지고 있어 경구 투여 외에 그 효능을 증가시켜 경구로만 투여해야 하는 다른 약물과 구별됩니다. 연구에 따르면 흡입 경로를 통해 에어로졸화된 13시스 레티노산으로 치료해도 폐 세포에 손상이 발생하지 않는 것으로 나타났습니다. 흡입에 의한 13시스 레티노익의 반복적인 고용량은 체중의 중간 정도의 감소를 가져왔지만, 폐 및 식도를 포함하는 10개의 조직에 대한 현미경 조사는 어떠한 유의한 에어로졸 유발 손상도 발견하지 못했습니다. 결과는 분말 에어로졸 흡입을 통한 이소트레티노인의 투여가 아마도 폐에서 효과적인 약물 농도를 달성하는 측면에서 경구 경로를 통한 적용보다 우수함을 시사합니다.
2. 흡입된 이소트레티노인은 전신 독성을 피하면서 효능을 위해 표적 세포에 충분한 약물을 제공할 수 있습니다.
3. 한 연구에서는 13 시스 레티노익이 폐기종 치료에 사용됨을 입증했습니다(폐기종은 숨가쁨을 유발하는 폐 질환입니다).
4. ATRA는 새 폐포의 형성을 유도하고 폐기종의 동물 모델에서 폐의 탄성 반동을 거의 정상 값으로 되돌리는 것으로 보고되었습니다.
5. 강력한 윤리, 연구 및 참고 자료에 따라 세포 진입 및 감염으로부터 완전한 COVID 2019 봉쇄에 대한 강한 기대.
6. 우리 화합물의 가용성.
7. 적용 용이성.
8. COVID 2019가 둘 이상의 뚜렷한 메커니즘으로 치료될 것으로 예상됩니다.
9. 낮은 농도에서 항염증성 T 세포의 높은 유도 및 IL-6의 현저한 억제 기대.
10. 수반되는 사이토카인 폭풍 제어.
11. 이집트 프로토콜 약물과의 상호 작용은 발견되지 않았습니다.