Оценка значения активности изотретиноина (13-цис-ретиноевая кислота) при лечении COVID-19 (изотретиноин при лечении COVID-19) (рандомизированное) (Isotretinoin)

Исследование представляет собой рандомизированное интервенционное сравнительное исследование фазы III. В исследование будут включены 10 000 взрослых пациентов мужского и женского пола с положительным диагнозом COVID-19 и отвечающих нижеизложенным критериям включения.

Изотретиноин (13цис RA) может быть способен ингибировать проникновение COVID 2019 посредством понижающей регуляции ACE2, белка AT1 и опосредованного Ang II внутриклеточного высвобождения кальция, а не ингибирования интерлейкина-6 (IL-6), и это обсуждается следующим образом:

Пандемия COVID-19, вызванная SARS-COV-2, заразила более 2 000 000 человек, в результате чего погибло более 150 000 человек. Ключевым клеточным белком хозяина, необходимым для проникновения вируса, является ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), экспрессия которого была продемонстрирована во многих тканях, включая клетки альвеолярного эпителия II типа в легких, слизистой оболочке полости рта, кишечнике, сердце, почках, эндотелии и коже. Клетки, экспрессирующие ACE2, могут действовать как домашние клетки и склонны к инфекции SARS-CoV-2, поскольку рецептор ACE2 облегчает проникновение и репликацию клеточного вируса. Исследование показало, что пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом могут подвергаться более высокому риску заражения SARS-CoV-2, поскольку этих пациентов часто лечат ингибиторами АПФ (ИАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II типа I (БРА), которые были ранее предлагалось увеличить экспрессию ACE2. В другом исследовании, проведенном Sinha et al., который проанализировал общедоступный набор данных Connectivity Map (CMAP) пре-/пост-транскриптомных профилей для лечения лекарственными препаратами в клеточных линиях для более чем 20 000 малых молекул, изотретиноин был самым сильным понижающим регулятором рецепторов ACE 2. С другой стороны, они обнаружили в CMAP 6 препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания для лечения COVID-19 (хлорохин, талидомид, метилпреднизолон, лозартан, лопинавир и ритонавир, с сайта ClinicalTrials.gov). ни в одном из них не было обнаружено значительного изменения экспрессии ACE2 (P>0,1) Более того, другое исследование показало, что изотретиноин является потенциальным ингибитором папаиноподобной протеазы (PLpro), который представляет собой белок, кодируемый генами SARS-CoV-2, и считается одним из белков, на которые следует нацеливаться при лечении COVID-19 путем выполнения целевого виртуального скрининг лигандов.

Предыдущие исследования родственного коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и FP FP SARS-CoV показали, что кальций (Ca2+) играет важную роль в фузогенной активности через карман связывания Ca2+ с консервативной глутаминовой кислотой (E) и аспарагиновой кислотой. (D) остатки продемонстрировали, что внутриклеточный Ca2+ усиливает инфицирование PPs MERS-CoV WT примерно в два раза и что E891 является ключевым остатком для взаимодействия Ca2+. Электронно-спиновый резонанс показал, что это усиление может быть связано с усилением Ca2+ упорядочения мембран, связанного со слиянием FP MERS-CoV. Интересно, что изотермическое калориметрическое титрование показало, что FP MERS-CoV связывает один ион Ca2+, в отличие от FP SARS-CoV, который связывает два иона Ca2+.

Ангиотензин II повышает активность внутриклеточного кальция в подоцитах интактного клубочка. Блокатор Са2+-каналов L-типа никардипин не влиял на опосредованное Ang II увеличение [Ca2+], и было высказано предположение, что связывание SARS-CoV-2 с ACE2 может ослаблять остаточную активность ACE2, искажая баланс ACE/ACE2 до состояния повышенная активность ангиотензина II, приводящая к легочной вазоконстрикции и воспалительному и окислительному повреждению органов, что увеличивает риск острого повреждения легких (ALI). AngII через рецепторы AT1 активирует многие провоспалительные гены, такие как молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), интерлейкин-6 (IL-6)30. но 13cis RA специфически подавляла белок AT1 в зависимости от дозы и времени. Понижение экспрессии AT1 приводит к уменьшению внутриклеточного высвобождения кальция, опосредованного AngII. Аналогично подавлению рецептора лечение 13cRA приводило к значительному снижению мРНК AT1. 13cRA обладает независимым от глюкозы и RAR/RXR механизмом ингибирования транскрипции АТ1,

Изотретиноин (13 цис RA) и ATRA могут ингибировать инфекцию COVID 2019, индуцируя противовирусный иммунитет, и это обсуждается следующим образом:

Поскольку эффективный иммунный ответ против вирусных инфекций зависит от активации цитотоксических Т-клеток, которые могут устранять инфекцию, убивая инфицированные вирусом клетки, повышение количества и функции Т-клеток у пациентов с COVID-19 имеет решающее значение для успешного выздоровления. Недавнее исследование показало, что в 82,1% случаев COVID-19 наблюдается низкое количество циркулирующих лимфоцитов. CoV заражает макрофаги, а затем макрофаги представляют антигены CoV Т-клеткам. Этот процесс приводит к активации и дифференцировке Т-клеток, включая выработку цитокинов, связанных с различными субпопуляциями Т-клеток (Th17), с последующим массивным высвобождением цитокинов для усиления иммунного ответа. Продолжающееся производство этих медиаторов из-за персистенции вируса оказывает негативное влияние на активацию NK и CD8 Т-клеток. Тем не менее, Т-клетки CD8 продуцируют очень эффективные медиаторы для элиминации CoV. Однако факторы, которые могут вызвать снижение количества и статус активации Т-клеток у пациентов с COVID-19, остаются неисследованными.

Недавнее исследование 522 пациентов с COVID и 40 здоровых людей из двух больниц в Ухане, Китай, показало, что количество Т-клеток отрицательно коррелирует с концентрацией IL-6, IL-10 и TNF-α в сыворотке, при этом у пациентов в период снижения наблюдается снижение IL-6. , концентрации IL-10 и TNF-α и восстановленное количество Т-клеток. Т-клетки от пациентов с COVID-19 имеют значительно более высокие уровни истощенного маркера запрограммированного белка клеточной смерти (PD-1) по сравнению с контрольной группой. Более того, увеличение экспрессии PD-1 и Tim-3 на Т-клетках можно было наблюдать по мере того, как пациенты прогрессировали от продромальных до явно симптоматических стадий, что еще больше указывает на истощение Т-клеток. Истощение Т-клеток представляет собой прогрессирующую потерю эффекторной функции из-за длительной стимуляции антигеном, характерную для хронических инфекций. Ингибирование дендритных клеток связано с истощением полифункциональности CD8+ Т-клеток при хронической инфекции вируса гепатита С. Т-клетки CD8 продуцируют очень эффективные медиаторы для элиминации nCoV2019.

Дендритные клетки (ДК) играют ключевую роль во врожденных и адаптивных иммунных реакциях. Являясь наиболее сильными антигенпрезентирующими клетками организма, они эффективно стимулируют активацию Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, сочетая врожденный и адаптивный иммунитет. Незрелые ДК обладают сильной миграционной способностью, а зрелые ДК могут эффективно активировать Т-клетки в центральном звене запуска, регуляции и поддержания иммунного ответа. Таким образом, как только процесс созревания ДК блокируется, это напрямую влияет на инициацию последующего адаптивного иммунного ответа. MERS-CoV-2 способен воздействовать на дендритные клетки и макрофаги человека in vitro. Продуктивная репликация коронавируса ближневосточного респираторного синдрома в дендритных клетках, происходящих из моноцитов, модулирует врожденный иммунный ответ.

В другом исследовании было высказано предположение, что хемокиновый рецептор C-C типа 4 (CCR4) способствует импринтингу легких Т-клеток. Было обнаружено, что легочные ДК индуцируют экспрессию CCR4 на Т-клетках. Т-клетки, активированные легочными ДК, более эффективно перемещаются в легкие и более эффективно защищают от гриппа по сравнению с Т-клетками, активированными ДК из других тканей. Лим и его коллеги предположили, что CXCR4 играет роль в миграции CD8+ Т-клеток в ткани дыхательных путей.

Ингибирование дендритных клеток связано с истощением полифункциональности CD8+ Т-клеток при хронической инфекции вируса гепатита С. Т-клетки CD8 продуцируют очень эффективные медиаторы для элиминации nCoV2019

Присутствие RA в различных тканях очень важно для индукции иммунитета и борьбы с вирусной инфекцией, например, RA присутствует в высоких концентрациях в тонком кишечнике из-за метаболизма пищевого витамина А эпителиальными клетками кишечника. В этой локальной среде RA активирует и подготавливает дендритные клетки (ДК) к превращению в CD103+ ДК, которые продуцируют RA.3, 4CD103+ ДК представляют собой мигрирующие клетки, которые активируют наивные Т-клетки в брыжеечных лимфатических узлах, чтобы стать эффекторными Т-клетками, которые способствуют как кишечному гомеостазу, так и иммунитет.и также RA является важным сигналом, который индуцирует В-клетки, продуцирующие IgA. Самонаводящиеся Т-клетки и В-клетки кишечника играют важную роль в защите пищеварительного тракта от патогенов.

Ретиноевая кислота (атРА) может ингибировать спонтанный апоптоз активированных Т-лимфоцитов человека in vitro. 13-cis RA активирует продукцию цитокинов Th2 Увеличение количества циркулирующих дендритных клеток.

Итак, согласно этим предыдущим исследованиям, главный исследователь предполагает, что лимфопения и истощение Т-клеток могут быть результатом инфекции дендритных клеток (ДК) и ингибирования MERS-CoV-2.

Ретиноевая кислота оказывает сильное влияние на клеточную пролиферацию и дифференцировку. Кроме того, сообщалось, что ATRA проявляет как противовоспалительное, так и иммунорегуляторное действие. Недавние исследования показали, что экспрессия FOXP3 и иммунная функция регуляторных Т-клеток (Treg) могут быть усилены ATRA как у пациентов, так и у мышей. .13Ретиноевый Кислота (RA) продуцируется рядом типов клеток, включая макрофаги и дендритные клетки, которые экспрессируют ретинальные дегидрогеназы, превращающие витамин А в его основной биологически активный метаболит, all-trans RA. All-trans RA связывается со своими ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, которые экспрессируются в лимфоидных клетках и действуют как факторы транскрипции, регулирующие самонаведение и дифференцировку клеток. Продукция RA CD103+ дендритными клетками и альвеолярными макрофагами функционирует с TGF-b, чтобы способствовать превращению наивных Т-клеток в Foxp3+ регуляторные Т-клетки и, таким образом, поддерживать толерантность слизистой оболочки.

Таким образом, главный исследователь ожидает высокой индукции дендритных клеток (ДК) при обработке ретиноевой кислотой, что приведет к активации и миграции Т-клеток с меньшим явлением истощения.

В соответствии с этим протоколом лечение ретиноевой кислотой будет индуцировать FOXP3 и CD8+, CD4+, CD25+, FOXP3+ Treg, отсутствие которых во время острой инфекции изменяет способность хозяина ограничивать повреждение тканей и индуцирует Т-клетки, которые были резко снижены у пациентов с COVID-19, чтобы проявлять активность. его противовирусный и противовоспалительный эффект защищает клетки легких и нервные клетки от воспалительного и деструктивного действия ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-α, которые индуцируются и сильно экспрессируются у пациентов с COVID 2019.

Исследователи из Вэньчжоу, Китай, изучили клинические лабораторные показатели, включая уровни липидов у пациентов с COVID-19. Они обнаружили резкое снижение уровня холестерина у пациентов, инфицированных COVID-19, по сравнению со здоровыми людьми. Исследование предоставляет данные, позволяющие предположить, что уровни холестерина довольно быстро снижаются на ранних стадиях инфекции и увеличиваются по мере того, как пациент начинает выздоравливать. Следовательно, указание на то, что холестерин может играть важную роль в защите организма от таких инфекций. Согласно нашему протоколу, в зависимости от предыдущих исследований, главный исследователь продемонстрировал сильную связь между иммунной системой и уровнями холестерина. Когда уровень холестерина низкий. в частности, в случае вирусной инфекции, такой как инфекция COVID 2019, иммунная система нарушается, и противовирусные иммунные клетки будут снижаться и подавляться:

Клеточный холестерин является компонентом плазматической мембраны и также необходим для пролиферации клеток. Регуляция уровней внутриклеточного холестерина была предложена в качестве механизма регулирования пролиферации Т-клеток и макрофагов. Уровень внутриклеточного холестерина регулируется двумя конкурирующими путями: поглощением и оттоком холестерина, и ABCA1 играет главную роль в пути оттока холестерина. ATRA индуцирует экспрессию ABCA1 и ABCA1-зависимый отток холестерина в активированных первичных CD4+ T-клетках человека, что указывает на то, что RA может влиять на функции T-клеток, регулируя уровни клеточного холестерина.

ATRA повышает экспрессию ABCA1 только в активированных CD4+ Т-клетках, что указывает на то, что индукция ABCA1 с помощью ATRA и 13-цис-ретиноевой кислоты может играть важную роль в иммунном ответе.

Ретиноевая кислота и агонист Х-рецепторов печени синергически ингибируют ВИЧ-инфекцию в CD4+ Т-клетках, усиливая ABCA1-опосредованный отток холестерина.

Таким образом, главный исследователь ожидает, что лечение ретиноевой кислотой будет сильно индуцировать Т-клетки и противовоспалительные регуляторные Т-клетки, Т-хелперы через отток холестерина и индуцировать АТФ-связывающий кассетный переносчик (ABCA1), а также защищать легкие и нервные клетки и ингибировать инфекцию COVID 2019.

Геном коронавируса ближневосточного респираторного синдрома распознается белком-5, ассоциированным с дифференцировкой меланомы (MDA5), геном-1, индуцируемым ретиноевой кислотой (RIG-1), и эндосомальным толл-подобным рецептором 3 (TLR3) в качестве патоген-ассоциированных молекулярных паттернов. Это распознавание привело к образованию интерферона типа 1 (IFN1). В качестве механизма уклонения вирус синтезирует белки, которые препятствуют выработке IFN1 на этом пути.

RA также действует непосредственно на макрофаги как на слизистых оболочках, так и на других иммунологических участках. AtRA модулирует активацию перитонеальных макрофагов эндотоксином и IFN-γ путем подавления продукции TNF и синтеза оксида азота (NO). LPS) в мышиных перитонеальных макрофагах.

В недавно проведенном исследовании сообщалось, что вещество (ATRA) оказывает профилактическое действие на легочный фиброз путем ингибирования IL-6-зависимой пролиферации и TGF-β1-зависимой трансдифференцировки легочных фибробластов. Кроме того, другие исследования показали, что 13-цис-ретиноевая кислота и другие аналоги ретиноидов ингибируют индуцированную ИЛ-1 продукцию ИЛ-6 и что этот эффект специфичен для аналога и, по крайней мере, частично опосредован транскрипцией. Этот эффект был дозозависимым при IC50 10(-7) M RA, и значительное ингибирование отмечалось при таких низких дозах RA, как 10(-8) M. Продукция IL-10 ингибировалась введением ATRA.

Исследование показало, что мыши TLR3(-/-), TLR4(-/-) и TRAM(-/-) более восприимчивы к SARS-CoV, чем мыши дикого типа, но испытывают только временную потерю веса без смертности в ответ на инфекционное заболевание. Напротив, мыши с дефицитом адаптера TLR3/TLR4 TRIF очень восприимчивы к инфекции SARS-CoV, демонстрируя повышенную потерю веса, смертность, снижение функции легких, усиление патологии легких и более высокие титры вируса. Новые исследования показали, что причиной ингибирования репликации DENV является высокий уровень IFN-α/β, продуцируемый путем TLR3-IRF3/IRF7, и IFN-β. 13Cis-ретиноевая кислота индуцирует значительную активацию толл-подобного рецептора 3 (TLR3), что приводит к иммунному ответу на интермедиат дцРНК, который может частично генерироваться во время репликации CoV-2. активируется с образованием IFN I типа. Производство IFN типа I важно для усиления высвобождения антивирусных белков для защиты неинфицированных клеток. Иногда дополнительные белки CoV могут мешать передаче сигналов TLR3 и связывать дцРНК CoV во время репликации, чтобы предотвратить активацию TLR3 и уклониться от иммунного ответа. 13Cis-ретиноевая кислота индуцировала значительную активацию экспрессии толл-подобного рецептора 3 (TLR3), митохондриального противовирусного сигнального белка (MAVS) и индуцированного ретиноидами гена I (RIG-I) и регуляторного фактора 1 IFN в зависимости от времени.

В дальнейших исследованиях Цай и Чен показал высокий уровень IFN-α/β, продуцируемый путем TLR3-IRF3/IRF7, и IFN-β является причиной ингибирования репликации DENV. В клетках HUH-7 huTLR3 может распознавать DENV-1 и индуцировать экспрессию IFN-β, что, наоборот, может усиливать экспрессию huTLR3. TLR3 также индуцирует интерферон I типа во время ВЗН.

Врачи, лечащие самых больных пациентов с Covid-19, обратили внимание на новый феномен: у некоторых людей образовались обширные тромбы, их легкие усеяны крошечными блокировками, которые препятствуют поступлению кислорода в кровь и тело. 19 ответов, эксперты в области здравоохранения узнают о симптоме на лету. Сгустки крови часто встречаются у обездвиженных пациентов, но они кажутся меньшими и вызывают гораздо более серьезные повреждения у некоторых пациентов с Covid-19. Врачи говорят, что наблюдают у пациентов с образованием тромбов не только в легких, но и в кровеносных сосудах. Вскрытие также выявило сгустки крови в почках и других органах, что, по мнению некоторых экспертов, свидетельствует о чрезмерной реакции иммунной системы на вирус, наносящий вред организму.

Известно, что ретиноевая кислота обладает in vivo противовоспалительной, антитромбоцитарной и фибринолитической активностью. В исследовании изучалась ингибирующая активность ретиноевой кислоты и ретинальдегида в отношении тромбина и агрегации тромбоцитов in vitro. тромбина (Sigma); и 49 мкг/мл, 74 мкг/мл и 178 мкг/мл соответственно для ингибирования тромбина (плазма). Среди витамина А и его производных ретиноевая кислота показала самое высокое ингибирование обеих форм тромбина.

Изотретиноин (13 цис RA) может ингибировать инфекцию COVID 2019 путем обращения вспять андрогенного индукционного и активационного эффекта (DHT) на экспрессию TMPRSS2 и помогает предотвратить расщепление и активацию как шиповидного белка (S) COVID 2019, так и вирусного рецептора. и это обсуждается следующим образом:

TMPRSS2 является одновременно наиболее часто изменяемым геном при первичном раке предстательной железы и критическим фактором, обеспечивающим клеточную инфекцию коронавирусами, включая SARS-CoV-2. Модуляция его экспрессии стероидами может способствовать преобладанию тяжелых инфекций у мужчин, и, учитывая, что TMPRSS2 не имеет известных незаменимых функций и доступны ингибиторы, он является привлекательной мишенью для профилактики или лечения респираторных вирусных инфекций.

TMPRSS2, ключевой регулятор рака предстательной железы. Впервые TMPRSS2 был идентифицирован при раке предстательной железы вскоре после того, как ген был первоначально клонирован. Клеточные линии рака предстательной железы сильно повышали экспрессию TMPRSS2 в ответ на андрогены. TMPRSS2 экспрессируется на люминальной стороне эпителия предстательной железы, и его экспрессия повышена в ткани рака предстательной железы по сравнению с нераковой тканью предстательной железы. Примечательно, что ген TMPRSS2 является партнером в одном из наиболее распространенных случаев слияния генов в солидных опухолях: реаранжировках соматических генов с участием TMPRSS2 с членом семейства онкогенных транскрипционных факторов ETS, чаще всего ERG. Это слияние происходит примерно в 50% случаев первичного рака предстательной железы у мужчин европейского происхождения. Хотя ERG обычно не регулируется андрогеном, слияние генов сопоставляет регуляторные элементы рецептора андрогена TMPRSS2 с геном ERG. Следовательно, ген ERG контролируется передачей сигналов рецептора андрогена и сильно экспрессируется при раке предстательной железы, содержащем слияние TMPRSS2: ERG. Интересно, что распространенность слияния TMPRSS2: ERG ниже в опухолях предстательной железы как у чернокожих, так и у азиатских мужчин. Актуальность этого для текущей пандемии COVID-19 неясна. TMPRSS2: слияние ERG — рак также имеет четкий набор факторов риска, связанных с гормональной сигнализацией. Например, мужчины с более высокой генетически детерминированной транскрипционной активностью рецептора андрогенов имеют более высокий риск TMPRSS2: рака простаты с положительным результатом слияния ERG, но не рака простаты с отрицательным слиянием.

TMPRSS2 представляет собой ген-мишень, передающий сигнальный рецептор андрогена, и андроген-регулируемую сериновую протеазу клеточной поверхности, экспрессируемую преимущественно в предстательной железе и эпителиальных клетках легких. ) остается неизвестным. Важно отметить, что в отличие от других TTSP, транскрипция TMPRSS2 регулируется андрогенными лигандами и андрогенным рецептором (AR). Существует положительная корреляция между АР и TMPRSS2 в микрорассеченном эпителии первичной опухоли (r2 = 0,39; p

Дигидротестостерон (ДГТ) значительно и резко индуцировал экспрессию белка TMPRSS2 с двумя молекулярными массами 60 (полная длина) и 38 кДа (N-конец) дозозависимым образом.

Данные о вспышке в Китае показывают, что уровень смертности мужчин почти на 50% выше, чем среди женщин, показывают, что ранние исследования из Китая показывают, что женщины и дети с меньшей вероятностью умрут, чем мужчины, если они заразятся коронавирусом. Смертность от Covid-19, заболевания, которое развивается у инфицированных коронавирусом, низка для всех: только 2,4% из 44 672 человек, участвовавших в китайском исследовании, умерли. Но хотя примерно одинаковое количество мужчин и женщин заражаются этой болезнью, у мужчин больше шансов заболеть настолько серьезным случаем Covid-19, что они умрут.

Более 70 процентов смертей от коронавируса в Италии приходится на мужчин, но местные ученые признают, что они озадачены гендерным разрывом. По меньшей мере 3400 человек в Италии умерли от разрушительной болезни — вчера было объявлено, что число погибших в ней выше, чем в Китае, — но менее 1000 из них были женщинами. По данным итальянского исследовательского агентства общественного здравоохранения, мужчины также чаще заражаются инфекцией, и на них приходится 60 процентов подтвержденных случаев. Более ранний анализ показал, что 80 процентов смертей приходится на мужчин и только 20 процентов — на женщин, но со временем этот разрыв сократился.

Согласно этим данным, главный исследователь считает, что существует тесная связь между высокой смертностью у мужчин и андрогенным эффектом, в частности, эффектом ДГТ на белок TMPRSS2, который используется covid 2019 для инвазии и проникновения в клетки, и в зависимости от этих данных, связанных с шестью гормонами. в частности (ДГТ). Исследователь смог обнаружить, что у женщин и детей меньше шансов умереть от болезни, чем у мужчин. Таким образом, исследователь разделил инфицированных пациентов в соответствии с их шестью гормонами, поскольку TMPRSS2 представляет собой андроген-регулируемую сериновую протеазу клеточной поверхности, экспрессируемую преимущественно в эпителиальных клетках предстательной железы и легких TMPRSS2.

Потенциальное влияние андрогена (ДГТ) на экспрессию TMPRSS2 у детей меньше, чем его влияние на женщин и мужчин, за которым следует вирусная тяжесть и активность у мужчин по сравнению с детьми и женщинами. .

Потенциальное влияние андрогенов (ДГТ) на экспрессию TMPRSS2 у женщин меньше, чем у мужчин, за чем следует тяжесть и активность вируса у мужчин по сравнению с женщинами.

Итак, главный исследователь считает, что когда некоторые исследователи исследовали роль половых стероидов в патогенезе SARS-CoV, сравнивая гонадэктомированные и контрольные аналоги после заражения. Гонадэктомия или лечение флутамидом, нестероидным антиандрогеном, не влияли на заболеваемость и смертность самцов мышей после летальной инфекции MA15. Они могли ошибаться в своих выводах, предполагая, что андрогены не играют роли в патогенезе SARS-CoV, потому что Гонадэктомия или лечение флутамидом не будут полностью влиять или ингибировать концентрацию ДГТ и его производных (5α-андростан-3α, 17β-диол) в тканях и крови, потому что после ингибирования тестостерона флутамидом . путь образования ДГТ будет активирован, чтобы компенсировать ингибированные уровни тестостерона, поэтому экспрессия TMPRSS2 будет значительно индуцироваться ДГТ, и обработанные животные не будут затронуты в случае лечения флутамидом, но в случае гонадэктомии экспрессия TMPRSS2 будет уменьшена на Ингибирование ДГТ только в том случае, если со временем прошла гонадэктомия, чтобы убедиться, что ДГТ и его производные полностью снизились до уровней, которые не позволят ему влиять на экспрессию TMPRSS2, а у самок мышей после блокирования рецепторов эстрогена он умер из-за увеличения образования андрогенов. гормоны.

Исследование показало, что 13-цис-ретиноевая кислота конкурентно и обратимо ингибирует дигидротестостерон. Таким образом, главный исследователь ожидает значительной модуляции экспрессии TMPRSS2 после лечения 13-цис-ретиноевой кислотой за счет временного предотвращения эффекта дигидротестостерона (ДГТ) на стимулирование и развитие TMPRSS2. выражение. И трансмембранные сериновые протеазы II типа TMPRSS2, которые могут расщеплять и активировать шиповидный белок (S) коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) для слияния мембран. Кроме того, эти протеазы расщепляют вирусный рецептор, ангиотензинпревращающий фермент карбоксипептидазы 2 (ACE2), и было высказано предположение, что расщепление ACE2 увеличивает инфекционность вируса.

Исследование показало, что COVID-19 снижает уровень тестостерона у мужчин, изменяя функционирование половых желез. Таким образом, повышенная тяжесть заболевания у мужчин может быть связана с пониженным уровнем тестостерона. Но, согласно основному объяснению исследователя, COVID-19 снижает уровень тестостерона, потому что у пациентов, инфицированных COVID-19, наблюдается резкое снижение уровня холестерина по сравнению со здоровыми людьми. Уровни холестерина довольно быстро снижаются на ранних стадиях инфекции и повышаются по мере того, как пациент начинает выздоравливать. начиная с холестерина через хорошо охарактеризованный путь биосинтеза стероидов, включающий последовательное действие нескольких ферментов. Таким образом, когда уровень холестерина снижается, за этим снижением следует снижение уровня тестостерона, и, согласно этому объяснению, терапия тестостероном при COVID 2019 не рекомендуется, а является временной. рекомендуется использовать ингибитор ДГТ, такой как изотретиноин, потому что такое лечение тестостероном ингибирует синтез холестерина за счет ингибирования по принципу обратной связи и снижает поглощение холестерина клетками Лейдига в яичках, а это также приводит к чрезмерному увеличению уровня ДГТ и его производных в различных тканях, что вызывает ТМПР СС2. потому что ДГТ является мощным активатором TMPRSS2, и за этим последует процессинг и активация шиповидного белка COVID2019 для связывания его рецепторов ACE2 в легких и почках, что приводит к их повреждению, особенно в яичках, поскольку он содержит высокие уровни протеаз и ACE2. Сериновые протеазы становятся важными участниками продукции, созревания и функциональной компетентности сперматозоидов.

В зависимости от этих данных и в соответствии с этим протоколом главный исследователь ожидает и предполагает, что ретиноевая кислота является специфическим модулятором андрогенов, в частности ДГТ, а не тестостерона, и может обратить вспять андрогенное индукционное и активационное действие (ДГТ) на экспрессию TMPRSS2 и предотвратить расщепление и активацию обоих. шиповидный белок (S) COVID 2019 и вирусный рецептор, ангиотензинпревращающий фермент карбоксипептидазы 2 (ACE2). (Все идеи и механизмы, в частности, роль андрогена в активации TMPRSS2 при COVID-19: случайность или возможность вмешательства и ингибирования ACE2, белка AT1 и пути внутриклеточного высвобождения кальция, опосредованного Ang II, который отвечает за слияние клеток SARS-CoV-2 и запись, включенная в протокол исследования, были представлены в Академию научных исследований и технологий Египта 1 апреля 2020 года. 2/2019/ASRT-Фонд идей)

_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Многообещающие особенности лечения COVID-2019 в соответствии с протоколом главного исследователя:

1. Это лекарство имеет функцию аэрозольной доставки лекарств, чтобы повысить его эффективность по сравнению с пероральным введением, что отличает его от других лекарств, дозу которых следует вводить только перорально. Исследование показало, что обработка 13-цис-ретиноевой кислотой в виде аэрозоля через ингаляционный путь не вызывала какого-либо повреждения клеток легких. Многократное вдыхание высоких доз 13-цис-ретиноевой кислоты привело к умеренной потере массы тела, но микроскопическое исследование десяти тканей, включая легкие и пищевод, не выявило каких-либо значительных повреждений, вызванных аэрозолем. Результаты показывают, что введение изотретиноина посредством ингаляции порошкового аэрозоля, вероятно, превосходит его применение пероральным путем с точки зрения достижения эффективных концентраций лекарственного средства в легких.
2. Ингаляционный изотретиноин может обеспечить достаточное количество лекарства для клеток-мишеней для эффективности, избегая при этом системной токсичности.
3. Исследование показало, что 13-цис-ретиноевая кислота используется при лечении эмфиземы легких (эмфизема — это заболевание легких, вызывающее одышку).
4. Сообщалось, что ATRA индуцирует образование новых альвеол и возвращает эластическую отдачу в легких примерно к нормальным значениям в животных моделях эмфиземы.
5. Сильные ожидания полной блокады COVID 2019 от проникновения клеток и инфекции в зависимости от строгой этики, исследований и ссылок.
6. Доступность наших составов.
7. Простота применения.
8. Ожидание лечения COVID 2019 более чем одним отдельным механизмом.
9. Ожидается высокая индукция противовоспалительных Т-клеток и значительное ингибирование ИЛ-6 при низких концентрациях.
10. Контроль сопутствующего цитокинового шторма.
11. Взаимодействия с препаратами египетского протокола не обнаружено.