Ocena wartości aktywności izotretynoiny (kwasu 13-cis-retinowego) w leczeniu COVID-19 (Izotretynoina w leczeniu COVID-19) (randomizowana) (Isotretinoin)

Badanie jest randomizowanym, interwencyjnym, porównawczym badaniem III fazy. Do badania zostanie włączonych 10 000 dorosłych pacjentów płci męskiej i żeńskiej z dodatnim rozpoznaniem COVID-19 i spełniających określone poniżej kryteria włączenia.

Izotretynoina (13cis RA) może być w stanie hamować wejście COVID 2019 poprzez regulację w dół ACE2, białka AT1 i wewnątrzkomórkowego uwalniania wapnia, w którym pośredniczy Ang II, zamiast hamowania interleukiny-6 (IL-6), co omówiono w następujący sposób:

Pandemia COVID-19 spowodowana przez SARS-COV-2 zainfekowała ponad 2 000 000 osób, powodując ponad 150 000 zgonów. Kluczowym białkiem komórkowym gospodarza wymaganym do wniknięcia wirusa jest enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2), którego ekspresję wykazano w wielu tkankach, w tym w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych typu II w płucach, błonie śluzowej jamy ustnej, jelicie, sercu, nerkach, śródbłonku i skórze. Komórki wykazujące ekspresję ACE2 mogą działać jak komórki macierzyste i są podatne na zakażenie SARS-CoV-2, ponieważ receptor ACE2 ułatwia wnikanie i replikację wirusa komórkowego. Badanie wykazało, że pacjenci z nadciśnieniem i cukrzycą mogą być bardziej narażeni na zakażenie SARS-CoV-2, ponieważ ci pacjenci są często leczeni inhibitorami ACE (ACEI) lub blokerami receptora angiotensyny II typu I (ARB), które zostały wcześniej sugerowano zwiększenie ekspresji ACE2. W innym badaniu przeprowadzonym przez Sinha i wsp., którzy przeanalizowali publicznie dostępny zestaw danych Connectivity Map (CMAP) profili przed/potranskryptomicznych do leczenia farmakologicznego w liniach komórkowych dla ponad 20 000 małych cząsteczek, izotretynoina była najsilniejszym regulatorem w dół receptorów ACE 2. Z drugiej strony znaleźli 6 leków w CMAP, które są obecnie badane w badaniach klinicznych pod kątem leczenia COVID-19 (chlorochina, talidomid, metyloprednizolon, losartan, lopinawir i rytonawir, z Clinicaltrials.gov), żaden z nich nie zmienił znacząco ekspresji ACE2 (P>0,1) Co więcej, inne badanie wykazało, że izotretynoina jest potencjalnym inhibitorem proteazy papainopodobnej (PLpro), która jest białkiem kodowanym przez geny SARS-CoV-2 i jest uważana za jedno z białek, które powinny być celem leczenia COVID-19 poprzez wykonywanie wirtualnych przeszukiwanie ligandów.

Poprzednie badania nad powiązanym koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV) i SARS-CoV FP FP wykazały, że wapń (Ca2+) odgrywa ważną rolę w aktywności fuzogennej poprzez kieszeń wiążącą Ca2+ z konserwowanym kwasem glutaminowym (E) i kwasem asparaginowym (D) pozostałości wykazały, że wewnątrzkomórkowy Ca2+ zwiększa infekcję MERS-CoV WT PP około dwukrotnie i że E891 jest kluczową resztą dla interakcji Ca2+. Rezonans spinowy elektronów ujawnił, że to wzmocnienie można przypisać zwiększonemu uporządkowaniu błon MERS-CoV FP związanemu z fuzją Ca2+. Co ciekawe, izotermiczne miareczkowanie kalorymetryczne wykazało, że MERS-CoV FP wiąże jeden Ca2+, w przeciwieństwie do SARS-CoV FP, który wiąże się z dwoma jonami Ca2+.

Angiotensyna II zwiększa wewnątrzkomórkową aktywność wapnia w podocytach nienaruszonego kłębuszka. Nikardypina, bloker kanału Ca2+ typu L, nie wpływała na wzrost [Ca2+] za pośrednictwem Ang II i postulowano, że wiązanie SARS-CoV-2 z ACE2 może osłabiać resztkową aktywność ACE2, wypaczając równowagę ACE/ACE2 do stanu podwyższona aktywność angiotensyny II prowadząca do skurczu naczyń płucnych oraz zapalnych i oksydacyjnych uszkodzeń narządów, co zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia płuc (ALI). AngII poprzez receptory AT1 reguluje w górę wiele genów prozapalnych, takich jak cząsteczka adhezji komórek naczyniowych-1 (VCAM-1), cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1), interleukina-6 (IL-6).30 ale 13cis RA specyficznie obniżał poziom białka AT1 w sposób zależny od dawki i czasu. Obniżenie ekspresji AT1 prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego uwalniania wapnia za pośrednictwem AngII. Podobnie w przypadku obniżenia poziomu receptora, leczenie 13cRA skutkowało znaczną redukcją mRNA AT1. 13cRA ma niezależny od glukozy i RAR/RXR mechanizm hamowania transkrypcji AT1,

Izotretynoina (13cis RA) i ATRA mogą hamować infekcję COVID 2019 poprzez indukowanie odporności przeciwwirusowej, co omówiono w następujący sposób:

Ponieważ skuteczna odpowiedź immunologiczna przeciwko infekcjom wirusowym zależy od aktywacji cytotoksycznych limfocytów T, które mogą usunąć infekcję poprzez zabijanie komórek zakażonych wirusem, zwiększenie liczby i funkcji limfocytów T u pacjentów z COVID-19 ma kluczowe znaczenie dla pomyślnego powrotu do zdrowia. Niedawne badanie wykazało, że 82,1% przypadków COVID-19 wykazywało niską liczbę krążących limfocytów. CoV infekuje makrofagi, a następnie makrofagi prezentują antygeny CoV limfocytom T. Proces ten prowadzi do aktywacji i różnicowania komórek T, w tym do produkcji cytokin związanych z różnymi podzbiorami komórek T (Th17), po czym następuje masowe uwalnianie cytokin w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej. Ciągła produkcja tych mediatorów z powodu przetrwania wirusa ma negatywny wpływ na aktywację limfocytów T NK i CD8. Jednak komórki T CD8 wytwarzają bardzo skuteczne mediatory do usuwania CoV. Jednak czynniki, które mogą powodować zmniejszenie liczby i status aktywacji komórek T u pacjentów z COVID-19, pozostają niezbadane.

Niedawne badanie 522 pacjentów z COVID i 40 zdrowych osób z grupy kontrolnej z dwóch szpitali w Wuhan w Chinach wykazało, że liczba limfocytów T jest ujemnie skorelowana ze stężeniem IL-6, IL-10 i TNF-α w surowicy, przy czym pacjenci w okresie spadku wykazywali zmniejszoną ilość IL-6 , IL-10 i TNF-α oraz przywrócono liczbę limfocytów T. Limfocyty T od pacjentów z COVID-19 mają znacznie wyższy poziom białka programowanej śmierci komórkowej (PD-1) markera wyczerpania w porównaniu z grupą kontrolną. Co więcej, wzrost ekspresji PD-1 i Tim-3 na komórkach T można było zaobserwować, gdy pacjenci przechodzili od stadium prodromalnego do jawnie objawowego, co dodatkowo wskazuje na wyczerpanie komórek T. Wyczerpanie limfocytów T to postępująca utrata funkcji efektorowych z powodu przedłużonej stymulacji antygenem, charakterystyczna dla przewlekłych infekcji. Hamowanie komórek dendrytycznych wiąże się z wyczerpaniem wielofunkcyjności limfocytów T CD8+ podczas przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Komórki T CD8 wytwarzają bardzo skuteczne mediatory do usuwania nCoV2019.

Komórki dendrytyczne (DC) odgrywają kluczową rolę we wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej. Jako najsilniejsze komórki prezentujące antygen w organizmie, skutecznie stymulują aktywację limfocytów T i limfocytów B, łącząc w ten sposób odporność wrodzoną i nabytą. Niedojrzałe DC mają silną zdolność migracji, a dojrzałe DC mogą skutecznie aktywować komórki T w centralnym ogniwie uruchamiania, regulacji i utrzymywania odpowiedzi immunologicznych. Tak więc zablokowanie procesu dojrzewania DC bezpośrednio wpływa na zapoczątkowanie późniejszej adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. MERS-CoV-2 może wpływać in vitro na ludzkie komórki dendrytyczne i makrofagi. Produktywna replikacja koronawirusa bliskowschodniego zespołu oddechowego w komórkach dendrytycznych pochodzących z monocytów moduluje wrodzoną odpowiedź immunologiczną.

W innym badaniu zaproponowano, że receptor C-C chemokin typu 4 (CCR4) przyczynia się do imprintingu komórek T w płucach. Stwierdzono, że DC płuc indukują ekspresję CCR4 na limfocytach T. Limfocyty T aktywowane przez DC w płucach wydajniej przemieszczają się do płuc i skuteczniej chronią przed grypą w porównaniu z komórkami T aktywowanymi przez DC z innych tkanek. Lim i współpracownicy zasugerowali, że CXCR4 odgrywa rolę w migracji limfocytów T CD8+ do tkanek dróg oddechowych

Hamowanie komórek dendrytycznych wiąże się z wyczerpaniem wielofunkcyjności limfocytów T CD8+ podczas przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Komórki T CD8 wytwarzają bardzo skuteczne mediatory do usuwania nCoV2019

Obecność RZS w różnych tkankach jest bardzo ważna dla indukcji odporności i zwalczania infekcji wirusowych, na przykład RZS występuje w wysokich stężeniach w jelicie cienkim z powodu metabolizowania witaminy A w diecie przez komórki nabłonka jelit. W tym lokalnym środowisku RZS aktywuje i przygotowuje komórki dendrytyczne (DC) do przekształcenia się w CD103+ DC, które produkują RA.3, 4CD103+ DC to komórki migrujące, które aktywują naiwne limfocyty T w krezkowych węzłach chłonnych, aby stały się efektorowymi limfocytami T, które przyczyniają się zarówno do homeostazy jelitowej, jak i immunitet.i również RA jest ważnym sygnałem, który indukuje komórki B wytwarzające IgA. Zasiedlające jelita limfocyty T i komórki B odgrywają istotną rolę w ochronie przewodu pokarmowego przed patogenami.

Kwas retinowy (atRA) może hamować spontaniczną apoptozę aktywowanych ludzkich limfocytów T in vitro. 13-cis RA aktywuje produkcję cytokin Th2 Zwiększona liczba krążących komórek dendrytycznych.

Tak więc, zgodnie z tymi wcześniejszymi badaniami, główny badacz sugeruje, że limfopenia i wyczerpanie limfocytów T mogą być spowodowane infekcją komórek dendrytycznych (DC) i hamowaniem przez MERS-CoV-2.

Kwas retinowy ma głęboki wpływ na proliferację i różnicowanie komórek. Ponadto doniesiono, że ATRA wykazuje zarówno działanie przeciwzapalne, jak i immunoregulacyjne. Ostatnie badania wykazały, że ekspresja FOXP3 i funkcja immunologiczna regulatorowych komórek T (Tregs) mogą być wzmocnione przez ATRA zarówno u pacjentów, jak iw modelach mysich. .13 retinowy kwas (RA) jest wytwarzany przez wiele typów komórek, w tym makrofagi i komórki dendrytyczne, które wyrażają dehydrogenazy siatkówkowe, które przekształcają witaminę A w jej główny biologicznie aktywny metabolit, all-trans RA. All-trans RA wiąże się z jądrowymi receptorami kwasu retinowego, które ulegają ekspresji w komórkach limfoidalnych i działają jako czynniki transkrypcyjne regulujące zasiedlanie i różnicowanie komórek. Wytwarzanie RA przez komórki dendrytyczne CD103+ i makrofagi pęcherzykowe działa z TGF-b w celu promowania konwersji naiwnych limfocytów T w regulatorowe limfocyty T Foxp3+, a tym samym utrzymania tolerancji śluzówki

Tak więc główny badacz spodziewa się silnej indukcji komórek dendrytycznych (DC) przez traktowanie kwasem retinowym, co doprowadzi do aktywacji i migracji limfocytów T przy mniejszym zjawisku wyczerpania.

Zgodnie z tym protokołem leczenie kwasem retinowym indukuje FOXP3 i CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Treg, których brak podczas ostrej infekcji zmienia zdolność gospodarza do ograniczania uszkodzeń tkanek i indukuje komórki T, które zostały radykalnie zredukowane u pacjentów z COVID-19 do wywierania wpływu jego działanie przeciwwirusowe i przeciwzapalne chroni komórki płuc i komórki nerwowe przed zapalnym i destrukcyjnym działaniem IL-6, IL-1 i TNF-α, które są indukowane i silnie eksprymowane u pacjentów z COVID 2019.

Naukowcy z Wenzhou w Chinach przyjrzeli się cechom laboratoriów klinicznych, w tym poziomom lipidów u pacjentów z COVID 19. Odkryli dramatyczne obniżenie poziomu cholesterolu u pacjentów zakażonych COVID 19 w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Badanie dostarcza danych sugerujących, że poziom cholesterolu spada dość szybko we wczesnych stadiach infekcji i wzrasta, gdy pacjent zaczyna wracać do zdrowia. Dlatego wskazując, że cholesterol może odgrywać ważną rolę w obronie organizmu przed tego typu infekcjami Zgodnie z naszym protokołem, w oparciu o wcześniejsze badania, główny badacz wykazał, że istnieje silna zależność między układem odpornościowym a poziomem cholesterolu. Kiedy poziom cholesterolu jest niski szczególnie w przypadku infekcji wirusowej, takiej jak infekcja COVID 2019, układ odpornościowy jest osłabiony, a przeciwwirusowe komórki odpornościowe zostaną odrzucone i zahamowane: -

Cholesterol komórkowy jest składnikiem błony plazmatycznej i jest również niezbędny w proliferacji komórek. Zaproponowano regulację wewnątrzkomórkowego poziomu cholesterolu jako mechanizm regulujący proliferację limfocytów T i makrofagów. Poziom cholesterolu wewnątrzkomórkowego jest regulowany przez dwa konkurujące ze sobą szlaki, wychwyt i wypływ cholesterolu, a ABCA1 odgrywa główną rolę w szlaku wypływu cholesterolu. ATRA indukuje ekspresję ABCA1 i zależny od ABCA1 wypływ cholesterolu w aktywowanych pierwotnych ludzkich limfocytach T CD4+, co sugeruje, że RZS może wpływać na funkcje limfocytów T poprzez regulację poziomów cholesterolu w komórkach.

ATRA zwiększa ekspresję ABCA1 tylko w aktywowanych limfocytach T CD4+, co wskazuje, że indukcja ABCA1 przez ATRA i kwas 13 cis retinowy może odgrywać ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej.

Kwas retinowy i agonista receptora X wątroby synergistycznie hamują infekcję HIV w limfocytach T CD4 + poprzez regulację w górę wypływu cholesterolu za pośrednictwem ABCA1.

Tak więc główny badacz spodziewa się, że leczenie kwasem retinowym silnie indukuje limfocyty T i przeciwzapalne regulatorowe limfocyty T, pomocnika T poprzez wypływ cholesterolu i indukcję transportera kasety wiążącej ATP (ABCA1) oraz chroni płuca i komórki nerwowe oraz hamuje infekcję COVID 2019.

Genom koronawirusa bliskowschodniego zespołu oddechowego jest rozpoznawany przez białko 5 związane z różnicowaniem czerniaka (MDA5), gen 1 indukowany kwasem retinowym (RIG-1) i endosomalny receptor toll-like 3 (TLR3) jako wzorce molekularne związane z patogenem. To rozpoznanie zaowocowało powstaniem interferonu typu 1 (IFN1). Jako mechanizm unikania, wirus syntetyzuje białka, które utrudniają produkcję IFN1 na szlaku.

RA działa również bezpośrednio na makrofagi zarówno w miejscach śluzówki, jak i innych miejscach immunologicznych. AtRA moduluje aktywację makrofagów otrzewnowych przez endotoksyny i IFN-γ poprzez hamowanie produkcji TNF i syntezy tlenku azotu (NO). Ponadto, AtRA hamuje ekspresję PGE2 i COX-2 oraz uwalnianie TNF, które są indukowane przez bakteryjny lipopolisacharyd ( LPS) w mysich makrofagach otrzewnowych.

W niedawno przeprowadzonym badaniu wykazano, że substancja (ATRA) ma zapobiegawczy wpływ na zwłóknienie płuc poprzez hamowanie zależnej od IL-6 proliferacji i różnicowania trans zależnego od TGF-β1 fibroblastów płuc. Również inne badania wykazały, że kwas 13-cis-retinowy i inne analogi retinoidów hamują wytwarzanie IL-6 indukowane przez IL-1 i że efekt ten jest specyficzny dla analogu i przynajmniej częściowo pośredniczy w transkrypcji. Efekt ten był zależny od dawki z IC50 wynoszącym 10(-7) M RA i znaczące hamowanie odnotowano przy dawkach RA tak niskich jak 10(-8) M. Wytwarzanie IL-10 było hamowane przez podawanie ATRA.

Badanie wykazało, że myszy TLR3(-/-), TLR4(-/-) i TRAM(-/-) są bardziej podatne na SARS-CoV niż myszy typu dzikiego, ale doświadczają jedynie przejściowej utraty wagi bez śmiertelności w odpowiedzi na infekcja. Natomiast myszy z niedoborem adaptera TLR3 / TLR4 TRIF są bardzo podatne na zakażenie SARS-CoV, wykazując zwiększoną utratę masy ciała, śmiertelność, zmniejszoną czynność płuc, zwiększoną patologię płuc i wyższe miana wirusa. Nowe badania wykazały, że wysoki poziom IFN-α/β wytwarzanego ze szlaku TLR3-IRF3/IRF7 oraz IFN-β jest przyczyną hamowania replikacji DENV. Kwas retinowy 13Cis indukował znaczną regulację w górę receptora toll-podobnego 3 (TLR3), co skutkowało odpowiedzią immunologiczną na pośredni dsRNA, który może być częściowo generowany podczas replikacji CoV-2 TLR3 uczulony przez dsRNA i kaskady szlaków sygnałowych (odpowiednio aktywacja IRF i NFκB) aktywowane do produkcji IFN typu I. Wytwarzanie IFN typu I jest ważne dla zwiększenia uwalniania białek przeciwwirusowych w celu ochrony niezainfekowanych komórek. Czasami białka pomocnicze CoV mogą zakłócać sygnalizację TLR3 i wiązać dsRNA CoV podczas replikacji, aby zapobiec aktywacji TLR3 i uniknąć odpowiedzi immunologicznej. Kwas 13Cis-retinowy indukował znaczną regulację w górę receptora toll-podobnego 3 (TLR3), mitochondrialnego przeciwwirusowego białka sygnałowego (MAVS) i indukowanego przez retinoid genu I (RIG-I) oraz ekspresję czynnika regulacyjnego IFN 1 w zależności od czasu.

W dalszych badaniach Tsai .and Chen wykazał wysoki poziom IFN-α/β wytwarzanego ze szlaku TLR3-IRF3/IRF7, a IFN-β jest przyczyną hamowania replikacji DENV. W komórkach HUH-7 huTLR3 może rozpoznawać DENV-1 i indukować ekspresję IFN-β, który może zwiększać ekspresję huTLR3, wręcz przeciwnie. TLR3 indukuje również IFN typu I podczas WNV.

Lekarze leczący najbardziej chorych pacjentów z Covid-19 skupili się na nowym zjawisku: u niektórych osób rozwinęły się rozległe skrzepy krwi, ich płuca są usiane drobnymi zatorami, które uniemożliwiają pompowanie tlenu do krwioobiegu i ciała. 19 odpowiedzi, eksperci ds. zdrowia dowiadują się o objawach w locie. Skrzepy krwi są powszechne u unieruchomionych pacjentów, ale wydają się być mniejsze i powodują znacznie poważniejsze uszkodzenia u niektórych pacjentów z Covid-19. Lekarze powiedzieli, że widzą pacjentów ze skrzepami krwi tworzącymi się nie tylko w płucach, ale także w naczyniach krwionośnych. Sekcje zwłok ujawniły również skrzepy krwi w nerkach i innych narządach, co według niektórych ekspertów sugeruje przytłaczającą reakcję układu odpornościowego na wirusa, który wyrządza szkody organizmowi

Wiadomo, że kwas retinowy wykazuje in vivo działanie przeciwzapalne, przeciwpłytkowe i fibrynolityczne. W badaniu in vitro zbadano działanie hamujące trombinę i agregację płytek krwi przez kwas retinowy i aldehyd retinowy. Kwas retinowy, aldehyd retinowy i retinol wykazywały silne hamowanie trombiny, z wartościami IC50 odpowiednio 67 μg/ml, 74 μg/ml i 152 μg/ml dla hamowania trombiny (Sigma); i odpowiednio 49 μg/ml, 74 μg/ml i 178 μg/ml dla hamowania trombiny (osocza). Spośród witaminy A i jej pochodnych kwas retinowy wykazywał największe hamowanie obu form trombiny.

Izotretynoina (13cis RA) może być zdolna do hamowania infekcji COVID 2019 poprzez odwrócenie efektu indukcji i aktywacji androgenów (DHT) na ekspresję TMPRSS2 i pomaga zapobiegać rozszczepianiu i aktywacji zarówno białka szczytowego (S) COVID 2019, jak i receptora wirusowego, i jest to omówione w następujący sposób:

TMPRSS2 jest zarówno genem najczęściej zmienianym w pierwotnym raku prostaty, jak i kluczowym czynnikiem umożliwiającym infekcję komórkową przez koronawirusy, w tym SARS-CoV-2. Modulacja jego ekspresji przez steroidy może przyczynić się do przewagi mężczyzn w ciężkich infekcjach, a biorąc pod uwagę, że TMPRSS2 nie ma znanych niezbędnych funkcji i dostępne są inhibitory, jest atrakcyjnym celem w zapobieganiu lub leczeniu wirusowych infekcji dróg oddechowych

TMPRSS2, kluczowy regulator w raku prostaty TMPRSS2 został po raz pierwszy zidentyfikowany w raku prostaty wkrótce po pierwotnym sklonowaniu genu. Linie komórkowe raka prostaty silnie zwiększały ekspresję TMPRSS2 w odpowiedzi na androgeny. TMPRSS2 ulega ekspresji po stronie światła nabłonka gruczołu krokowego, a jego ekspresja jest zwiększona w tkance raka prostaty w porównaniu z nienowotworową tkanką gruczołu krokowego. Warto zauważyć, że gen TMPRSS2 jest partnerem w jednym z najczęstszych zdarzeń fuzji genów w guzach litych: rearanżacjach genów somatycznych obejmujących TMPRSS2 z członkiem rodziny onkogennych czynników transkrypcyjnych ETS, najczęściej ERG. Ta fuzja występuje w około 50% pierwotnych raków gruczołu krokowego u mężczyzn pochodzenia europejskiego. Podczas gdy ERG normalnie nie jest regulowana przez androgeny, fuzja genów zestawia elementy regulatorowe receptora androgenowego TMPRSS2 z genem ERG. Gen ERG jest w konsekwencji kontrolowany przez sygnalizację receptora androgenowego i ulega silnej ekspresji w raku prostaty niosącym fuzję TMPRSS2: ERG. Co ciekawe, częstość występowania fuzji TMPRSS2: ERG jest niższa w guzach prostaty zarówno u mężczyzn rasy czarnej, jak i azjatyckich. Związek tego z obecną pandemią COVID-19 jest niejasny.TMPRSS2: Nowotwory z fuzją ERG mają również odrębny zestaw czynników ryzyka związanych z sygnalizacją hormonalną. Na przykład mężczyźni z wyższą genetycznie uwarunkowaną aktywnością transkrypcyjną receptora androgenowego mają większe ryzyko raka prostaty z fuzją TMPRSS2: ERG, ale nie raka prostaty z ujemnym fuzją

TMPRSS2 jest docelowym genem sygnalizacyjnym receptora androgenowego i regulowaną przez androgeny powierzchniową proteazą serynową, której ekspresja występuje głównie w prostacie i komórkach nabłonka płuc. ) pozostaje nieznany. Co ważne, w przeciwieństwie do innych TTSP, transkrypcja TMPRSS2 jest regulowana przez ligandy androgenne i receptor androgenowy (AR). Istnieje dodatnia korelacja między AR i TMPRSS2 w mikrodysekcyjnym nabłonku guza pierwotnego (r2 = 0,39; p

Dihydrotestosteron (DHT) znacząco i dramatycznie indukował ekspresję białka TMPRSS2 o dwóch masach cząsteczkowych 60 (pełna długość) i 38 kDa (N-koniec) w sposób zależny od dawki

Dane z chińskiej epidemii pokazują, że śmiertelność mężczyzn jest prawie o 50 procent wyższa niż kobiet. Wczesne badania z Chin sugerują, że kobiety i dzieci są mniej narażone na śmierć niż mężczyźni, jeśli złapią koronawirusa. Wskaźniki śmiertelności z powodu Covid-19, choroby wywoływanej przez osoby zakażone koronawirusem, są niskie dla wszystkich: zmarło tylko 2,4 procent z 44 672 osób objętych chińskim badaniem. Ale chociaż mniej więcej równa liczba mężczyzn i kobiet zapada na tę chorobę, mężczyźni są bardziej narażeni na tak poważny przypadek Covid-19, że umierają.

Ponad 70 procent zgonów z powodu koronawirusa we Włoszech dotyczyło mężczyzn, ale tamtejsi naukowcy przyznają, że są zdumieni różnicą płci. Co najmniej 3400 osób we Włoszech zmarło z powodu tej wyniszczającej choroby – wczoraj ogłosiło, że liczba ofiar śmiertelnych jest wyższa niż w Chinach – ale mniej niż 1000 z nich to kobiety. Według włoskiej agencji badań zdrowia publicznego mężczyźni są również bardziej narażeni na infekcję i stanowią 60 procent potwierdzonych przypadków. Wcześniejsza analiza wykazała, że ​​80 procent zgonów dotyczyło mężczyzn, a tylko 20 procent kobiet – ale różnica ta z czasem się zmniejszyła

Na podstawie tych danych główny badacz uważa, że ​​istnieje silny związek między wysoką śmiertelnością u mężczyzn a efektem androgennym, w szczególności wpływem DHT na białko TMPRSS2, które jest wykorzystywane przez covid 2019 w inwazji i wejściu komórek i w zależności od tych danych odnosi się do sześciu hormonów konkretnie (DHT), badacz był w stanie odkryć, że kobiety i dzieci serwatki są mniej narażone na śmierć z powodu chorób niż mężczyźni. Tak więc badacz podzielił zakażonych pacjentów według ich sześciu hormonów, ponieważ TMPRSS2 jest regulowaną przez androgeny proteazą serynową na powierzchni komórki, wyrażaną głównie w komórkach nabłonka prostaty i płuc TMPRSS2.

Potencjalny wpływ androgenu (DHT) na ekspresję TMPRSS2 u dzieci jest mniejszy niż jego wpływ u kobiet i mężczyzn, a następnie nasilenie i żywotność wirusa u mężczyzn w porównaniu z dziećmi i kobietami. .

Potencjalny wpływ androgenu (DHT) na ekspresję TMPRSS2 u kobiet jest mniejszy niż u mężczyzn, a następnie nasilenie wirusa i wigor u mężczyzn w porównaniu z kobietami.

Tak więc główny badacz uważa, że ​​​​kiedy niektórzy badacze badali rolę steroidów płciowych w patogenezie SARS-CoV, porównując gonadektomizowane i kontrolne odpowiedniki po infekcji. Gonadektomia lub leczenie flutamidem, niesteroidowym antyandrogenem, nie wpłynęło na zachorowalność i śmiertelność u samców myszy po śmiertelnym zakażeniu MA15. Być może mylili się oni w swoich wnioskach, sugerując, że androgeny nie odgrywają roli w patogenezie SARS-CoV, ponieważ Gonadektomia lub leczenie flutamidem nie wpłynie całkowicie ani nie zahamuje stężenia DHT i jego pochodnych (5α-Androstan-3α,17β-Diol) w tkankach i krwi, ponieważ po zahamowaniu flutamidem testosteronu. szlak tworzenia DHT zostanie aktywowany, aby skompensować zahamowany poziom testosteronu, więc ekspresja TMPRSS2 będzie znacząco indukowana przez DHT, a leczone zwierzęta nie będą miały wpływu w przypadku leczenia flutamidem, ale w przypadku gonadektomii ekspresja TMPRSS2 będzie zmniejszona o Hamowanie DHT tylko wtedy, gdy minęło trochę czasu od gonadektomii, aby upewnić się, że DHT i jego pochodne całkowicie spadły do ​​poziomów, które nie pozwolą mu wpływać na ekspresję TMPRSS2, a u samic myszy po zablokowaniu receptorów estrogenowych obumarł, ponieważ nasilające się tworzenie androgenów hormony.

Badanie wykazało, że kwas 13-cis-retinowy kompetycyjnie i odwracalnie hamuje dihydrotestosteron Tak więc główny badacz spodziewa się znaczącej modulacji ekspresji TMPRSS2 po leczeniu kwasem 13-cis-retinowym poprzez czasowe zapobieganie wpływowi dihydrotestosteronu (DHT) na promowanie TMPRSS2 i wyrażenie. Oraz transbłonowe proteazy serynowe typu II TMPRSS2, które mogą rozszczepiać i aktywować białko szczytowe (S) koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV) w celu fuzji błon. Ponadto te proteazy rozszczepiają receptor wirusowy, enzym konwertujący angiotensynę karboksypeptydazę 2 (ACE2) i zaproponowano, że cięcie ACE2 zwiększa zakaźność wirusa.

Badanie wykazało, że COVID-19 obniża poziom testosteronu u mężczyzn poprzez zmianę funkcjonowania gonad. Czy zwiększone nasilenie choroby u mężczyzn może być spowodowane obniżonym poziomem testosteronu. Jednak zgodnie z wyjaśnieniem głównego badacza, COVID-19 obniża poziom testosteronu, ponieważ u pacjentów zakażonych COVID-19 następuje dramatyczne obniżenie poziomu cholesterolu w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Poziom cholesterolu spada dość szybko we wczesnych stadiach infekcji i wzrasta, gdy pacjent zaczyna dochodzić do siebie. Dlatego, wskazując, że cholesterol może odgrywać ważną rolę w obronie organizmu przed takimi infekcjami i w zależności od wyjaśnień głównego badacza, testosteron jest syntetyzowany zaczynając od cholesterolu poprzez dobrze scharakteryzowany szlak biosyntezy steroidów obejmujący sekwencyjne działanie wielu enzymów Tak więc, gdy poziom cholesterolu spada, po tym spadku następuje spadek poziomu testosteronu i zgodnie z tym wyjaśnieniem terapia testosteronem w COVID 2019 nie jest zalecana, ale tymczasowa zalecany jest inhibitor DHT, taki jak izotretynoina, ponieważ to leczenie testosteronem zahamuje syntezę cholesterolu poprzez hamowanie sprzężenia zwrotnego i zmniejszy wychwyt cholesterolu przez komórki Leydiga w jądrach, a to również doprowadzi do nadmiernego wzrostu poziomów DHT i jego pochodnych w różnych tkankach, co wywoła TMPR SS2. ponieważ DHT jest silnym aktywatorem TMPRSS2, po czym nastąpi przetwarzanie i aktywacja białka kolczastego COVID2019 w celu powiązania jego receptorów ACE2 w płucach i nerkach, co prowadzi do ich uszkodzenia, szczególnie w jądrach, ponieważ zawiera wysokie poziomy proteaz i ACE2. Proteazy serynowe stają się ważnymi czynnikami przyczyniającymi się do produkcji, dojrzewania i kompetencji funkcjonalnych plemników.

W oparciu o te dane i zgodnie z tym protokołem główny badacz spodziewa się i sugeruje, że kwas retinowy jest specyficznym modulatorem androgenów, w szczególności DHT, a nie testosteronu, i może odwrócić efekt indukcji i aktywacji androgenów (DHT) na ekspresję TMPRSS2 oraz zapobiegać rozszczepianiu i aktywacji obu białko szczytowe (S) COVID 2019 i receptor wirusowy, karboksypeptydaza, enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2). (Wszystkie idee i michanizmy, w szczególności rola androgenu w aktywacji TMPRSS2 w COVID-19: przypadek lub szansa na interwencję i hamowanie wewnątrzkomórkowego szlaku uwalniania wapnia za pośrednictwem ACE2, białka AT1 i Ang II, który jest odpowiedzialny za fuzję komórek SARS-CoV-2 i wpis zawarty w protokole badań zostały złożone w Akademii Badań Naukowych i Technologii - Egipt - w dniu 1 kwietnia 2020 r. w sygn. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)

____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Obiecujące cechy leczenia COVID 2019 zgodnie z protokołem głównego badacza:

1. Ten lek ma funkcję dostarczania leku w aerozolu, aby zwiększyć jego skuteczność oprócz podawania doustnego, co odróżnia go od innych leków, w których dawka powinna być podawana tylko doustnie. Badanie wykazało, że leczenie kwasem 13 cis-retinowym w aerozolu drogą inhalacji nie powodowało żadnych uszkodzeń komórek płuc. Powtarzane wysokie dawki retinoiku 13 cis przez inhalację powodowały umiarkowaną utratę masy ciała, ale badanie mikroskopowe dziesięciu tkanek, w tym płuc i przełyku, nie wykazało żadnych znaczących uszkodzeń wywołanych aerozolem. Uzyskane wyniki sugerują, że podawanie izotretynoiny poprzez inhalację aerozolu proszkowego jest prawdopodobnie lepsze niż podawanie drogą doustną pod względem osiągania skutecznych stężeń leku w płucach.
2. Izotretynoina wziewna może dostarczyć wystarczającej ilości leku do komórek docelowych, aby zapewnić skuteczność, unikając jednocześnie toksyczności ogólnoustrojowej.
3. Badanie wykazało, że retinoik 13 cis jest stosowany w leczeniu rozedmy płuc (rozedma płuc jest chorobą płuc, która powoduje duszność)
4. Doniesiono, że ATRA indukuje tworzenie się nowych pęcherzyków płucnych i przywraca sprężysty odrzut w płucach do w przybliżeniu normalnych wartości w zwierzęcych modelach rozedmy płuc.
5. Silne oczekiwanie na całkowitą blokadę COVID 2019 przed wejściem do komórki i infekcją w zależności od silnej etyki, badań i referencji.
6. Dostępność naszych związków.
7. Łatwość aplikacji.
8. Oczekiwanie na leczenie COVID 2019 za pomocą więcej niż jednego odrębnego mechanizmu.
9. Oczekiwanie wysokiej indukcji przeciwzapalnych limfocytów T i znacznego hamowania IL-6 przy niskich stężeniach.
10. Kontrolowanie towarzyszącej burzy cytokinowej.
11. Nie stwierdzono interakcji z lekami z protokołu egipskiego.