Beoordeling van de activiteitswaarde van isotretinoïne (13-cis-retinoïnezuur) bij de behandeling van COVID-19 (isotretinoïne bij de behandeling van COVID-19) (gerandomiseerd) (Isotretinoin)

De studie is een gerandomiseerde interventionele vergelijkende fase III-studie. 10.000 volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten met een positieve COVID-19-diagnose en die voldoen aan de onderstaande inclusiecriteria zullen worden opgenomen in het onderzoek.

Isotretinoïne (13cis RA) kan mogelijk de intrede van COVID 2019 remmen via neerwaartse regulatie van ACE2, AT1-eiwit en Ang II-gemedieerde intracellulaire calciumafgifte in plaats van remming van interleukine-6 ​​(IL-6) en dit wordt als volgt besproken:

De COVID-19-pandemie veroorzaakt door SARS-COV-2 heeft meer dan 2.000.000 mensen besmet en heeft meer dan 150.000 doden veroorzaakt. Een belangrijk cellulair gastheereiwit dat nodig is voor het binnendringen van het virus is angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) waarvan de expressie is aangetoond in veel weefsels, waaronder alveolaire epitheelcellen van het type II in longen, mondslijmvlies, darm, hart, nier, endotheel en huid. Cellen die ACE2 tot expressie brengen, kunnen fungeren als thuiscellen en zijn vatbaar voor SARS-CoV-2-infectie, aangezien de ACE2-receptor de binnenkomst en replicatie van cellulaire virussen vergemakkelijkt. Een studie toonde aan dat patiënten met hypertensie en diabetes mellitus mogelijk een hoger risico lopen op SARS-CoV-2-infectie, aangezien deze patiënten vaak worden behandeld met ACE-remmers (ACE-remmers) of angiotensine II type-I-receptorblokkers (ARB's), die eerder voorgesteld om de ACE2-expressie te verhogen. In een ander onderzoek door Sinha et al., die een openbaar beschikbare Connectivity Map (CMAP) dataset van pre/post transcriptomische profielen voor medicamenteuze behandeling in cellijnen voor meer dan 20.000 kleine moleculen analyseerden, was isotretinoïne de sterkste down-regulator van ACE 2-receptoren. Aan de andere kant vonden ze 6 medicijnen in CMAP die momenteel worden onderzocht in klinische onderzoeken voor de behandeling van COVID-19 (chloroquine, thalidomide, methylprednisolon, losartan, lopinavir en ritonavir, van clinicaltrials.gov), geen daarvan bleek de ACE2-expressie significant te veranderen (P>0,1) Bovendien toonde een andere studie aan dat isotretinoïne een potentiële papaïne-achtige protease (PLpro)-remmer is, een eiwit dat wordt gecodeerd door SARS-CoV-2-genen en dat wordt beschouwd als een van de eiwitten die het doelwit zouden moeten zijn van COVID-19-behandeling door op doelwit gebaseerde virtuele tests uit te voeren. ligand screening.

Eerdere studies over het verwante ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV) en SARS-CoV FP FP hebben aangetoond dat calcium (Ca2+) een belangrijke rol speelt voor fusogene activiteit via een Ca2+-bindingsholte met geconserveerd glutaminezuur (E) en asparaginezuur (D) residuen toonden aan dat intracellulair Ca2+ MERS-CoV WT PPs-infectie ongeveer tweevoudig verhoogt en dat E891 een cruciaal residu is voor Ca2+-interactie. Elektronenspinresonantie onthulde dat deze verbetering kan worden toegeschreven aan Ca2+ toenemende MERS-CoV FP-fusierelevante membraanordening. Intrigerend genoeg toonde isotherme calorimetrietitratie aan dat MERS-CoV FP één Ca2+ bindt, in tegenstelling tot SARS-CoV FP dat zich bindt aan twee Ca2+ ionen.

Angiotensine II verhoogt de intracellulaire calciumactiviteit in podocyten van de intacte glomerulus. De L-type Ca2+-kanaalblokker nicardipine had geen invloed op de Ang II-gemedieerde [Ca2+]-toename en er is gepostuleerd dat SARS-CoV-2-binding aan ACE2 de resterende ACE2-activiteit kan verzwakken, waardoor de ACE/ACE2-balans naar een toestand van verhoogde angiotensine II-activiteit leidend tot pulmonaire vasoconstrictie en inflammatoire en oxidatieve orgaanschade, wat het risico op acuut longletsel (ALI) verhoogt. AngII reguleert via AT1-receptoren veel pro-inflammatoire genen, zoals vasculair celadhesiemolecuul-1 (VCAM-1), intercellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1), interleukine-6 ​​(IL-6).30 maar 13cis RA reguleerde specifiek het AT1-eiwit op een dosis- en tijdsafhankelijke manier. Neerwaartse regulatie van de AT1-expressie leidt tot verminderde AngII-gemedieerde intracellulaire calciumafgifte Net als receptor neerwaartse regulatie resulteerde behandeling met 13cRA in een significante vermindering van AT1-mRNA.13cRA heeft een glucose- en RAR/RXR-onafhankelijk mechanisme voor transcriptionele remming van BIJ 1,

Isotretinoïne (13cis RA) en ATRA kunnen mogelijk COVID 2019-infectie remmen door de antivirale immuniteit te induceren en dit wordt als volgt besproken:

Aangezien een effectieve immuunrespons tegen virale infecties afhankelijk is van de activering van cytotoxische T-cellen die de infectie kunnen opruimen door met virus geïnfecteerde cellen te doden, is het stimuleren van het aantal en de functie van T-cellen bij COVID-19-patiënten van cruciaal belang voor succesvol herstel. Een recente studie meldde dat de 82,1% van de COVID-19-gevallen een laag aantal circulerende lymfocyten vertoonde. Een CoV infecteert macrofagen en vervolgens presenteren macrofagen CoV-antigenen aan T-cellen. Dit proces leidt tot activering en differentiatie van T-cellen, waaronder de productie van cytokines die geassocieerd zijn met de verschillende subsets van T-cellen (Th17), gevolgd door een massale afgifte van cytokines voor amplificatie van de immuunrespons. De voortdurende productie van deze mediatoren als gevolg van virale persistentie heeft een negatief effect op NK- en CD8 T-celactivering. CD8 T-cellen produceren echter zeer effectieve mediatoren om CoV op te ruimen. De factoren die de vermindering van het aantal en de activeringsstatus van T-cellen bij COVID-19-patiënten kunnen veroorzaken, blijven echter niet onderzocht.

Recent onderzoek onder 522 COVID-patiënten en 40 gezonde controles uit twee ziekenhuizen in Wuhan, China, toonde aan dat het aantal T-cellen negatief gecorreleerd is met de serumconcentratie van IL-6, IL-10 en TNF-α, waarbij patiënten in de vervalperiode een verminderde IL-6 vertoonden , IL-10- en TNF-α-concentraties en herstelde aantallen T-cellen. T-cellen van COVID-19-patiënten hebben significant hogere niveaus van het uitgeputte marker-geprogrammeerde celdood-eiwit (PD-1) in vergelijking met gezondheidscontroles. Bovendien kon een toenemende expressie van PD-1 en Tim-3 op T-cellen worden gezien naarmate patiënten vorderden van prodromale naar openlijk symptomatische stadia, een verdere indicatie van uitputting van T-cellen. T-celuitputting is een progressief verlies van effectorfunctie als gevolg van langdurige antigeenstimulatie, kenmerkend voor chronische infecties. Dendritische celremming is verbonden met uitputting van CD8 + T-celfunctionaliteit tijdens chronische hepatitis C-virusinfectie. CD8 T-cellen produceren zeer effectieve mediatoren om nCoV2019 op te ruimen.

Dendritische cellen (DC's) spelen een sleutelrol in aangeboren immuun- en adaptieve immuunresponsen. Als de sterkste antigeenpresenterende cellen in het organisme stimuleren ze effectief de activering van T-lymfocyten en B-lymfocyten, waardoor aangeboren en adaptieve immuniteit worden gecombineerd. Onrijpe DC's hebben een sterk migratievermogen en volwassen DC's kunnen T-cellen effectief activeren in de centrale schakel van opstarten, reguleren en onderhouden van immuunresponsen. Dus zodra het rijpingsproces van DC's is geblokkeerd, heeft dit direct invloed op de start van de daaropvolgende adaptieve immuunrespons. MERS-CoV-2 kan menselijke dendritische cellen en macrofagen in vitro aantasten. Productieve replicatie van het coronavirus van het ademhalingssyndroom uit het Midden-Oosten in van monocyten afgeleide dendritische cellen moduleert de aangeboren immuunrespons.

Een andere studie suggereerde dat C-C-chemokinereceptor type 4 (CCR4) bijdraagt ​​aan de T-cellong-homing-imprinting. Er werd gevonden dat long-DC's de expressie van CCR4 op T-cellen induceren. Long-DC's-geactiveerde T-cellen vervoeren efficiënter de longen en beschermen effectiever tegen griep in vergelijking met T-cellen die worden geactiveerd door DC's uit andere weefsels. Lim en collega's suggereerden dat CXCR4 een rol speelt bij de migratie van CD8+ T-cellen naar luchtwegweefsels

Dendritische celremming is verbonden met uitputting van CD8 + T-celfunctionaliteit tijdens chronische hepatitis C-virusinfectie. CD8 T-cellen produceren zeer effectieve mediatoren om nCoV2019 op te ruimen

De aanwezigheid van RA in verschillende weefsels is erg belangrijk voor immuuninductie en het bestrijden van virale infectie. RA is bijvoorbeeld in hoge concentraties aanwezig in de dunne darm als gevolg van het metaboliseren van vitamine A uit de voeding door darmepitheelcellen. In deze lokale omgeving activeert RA dendritische cellen (DC's) en bereidt ze voor om CD103+ DC's te worden die RA produceren. immuniteit.en ook RA is een belangrijk signaal dat IgA-producerende B-cellen induceert. De darm-homing T-cellen en B-cellen spelen een essentiële rol bij de bescherming van het spijsverteringskanaal tegen ziekteverwekkers.

Retinoïnezuur (atRA) kan de spontane apoptose van geactiveerde menselijke T-lymfocyten in vitro remmen. 13-cis RA activeert de productie van Th2-cytokine Verhoogde aantallen circulerende dendritische cellen.

Dus volgens deze eerdere studies suggereert de hoofdonderzoeker dat lymfopenie en uitputting van T-cellen het gevolg kunnen zijn van infectie met dendritische cellen (DC's) en remming door MERS-CoV-2.

Retinoïnezuur heeft diepgaande effecten op cellulaire proliferatie en differentiatie. Bovendien is gemeld dat ATRA zowel ontstekingsremmende als immunoregulerende effecten vertoont. Recente studies hebben aangetoond dat FOXP3-expressie en de immuunfunctie van regulerende T-cellen (Tregs) kunnen worden verbeterd door ATRA bij zowel patiënten als muismodellen. .13Retinoïsch zuur (RA) wordt geproduceerd door een aantal celtypen, waaronder macrofagen en dendritische cellen, die retinale dehydrogenasen tot expressie brengen die vitamine A omzetten in zijn belangrijkste biologisch actieve metaboliet, all-trans RA. All-trans RA bindt zich aan zijn nucleaire retinoïnezuurreceptoren die tot expressie worden gebracht in lymfoïde cellen en fungeren als transcriptiefactoren om cel-homing en differentiatie te reguleren. RA-productie door CD103+ dendritische cellen en alveolaire macrofagen functioneert met TGF-b om de omzetting van naïeve T-cellen in Foxp3+ regulerende T-cellen te bevorderen en daardoor mucosale tolerantie te behouden

De hoofdonderzoeker verwacht dus een sterke inducering van dendritische cellen (DC's) door behandeling met retinoïnezuur, wat zal leiden tot activering en migratie van T-cellen met minder uitputtingsverschijnselen.

Volgens dit protocol zal behandeling met retinoïnezuur FOXP3 en CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Tregs induceren, waarvan hun afwezigheid tijdens acute infectie het vermogen van de gastheer verandert om weefselschade te beperken en T-cellen induceert die dramatisch verminderd waren bij COVID-19-patiënten om uit te oefenen het antivirale en ontstekingsremmende effect beschermt longcellen en neurale cellen tegen het inflammatoire en destructieve effect van IL-6, IL-1 en TNF-α die worden geïnduceerd en sterk tot expressie worden gebracht bij COVID 2019-patiënten.

Onderzoekers uit Wenzhou, China, keken naar klinische laboratoriumkenmerken, waaronder lipideniveaus van patiënten met COVID 19. Ze vonden dramatische verlagingen van het cholesterolgehalte van met COVID 19 geïnfecteerde patiënten, vergeleken met gezonde controles. De studie levert gegevens op die suggereren dat het cholesterolgehalte vrij snel daalt tijdens de vroege stadia van infectie en stijgt naarmate de patiënt begint te herstellen. Dit geeft dus aan dat cholesterol een belangrijke rol kan spelen bij de verdediging van het lichaam tegen dergelijke infecties. Volgens ons protocol heeft de hoofdonderzoeker, afhankelijk van eerdere studies, aangetoond dat er een sterke relatie bestaat tussen het immuunsysteem en het cholesterolgehalte. Wanneer het cholesterolgehalte laag is specifiek in het geval van een virale infectie zoals COVID 2019-infectie is het immuunsysteem aangetast en zullen de antivirale immuuncellen worden aangetast en geremd: -

Cellulair cholesterol is een onderdeel van het plasmamembraan en is ook essentieel bij celproliferatie. Regulering van intracellulaire cholesterolniveaus is voorgesteld als een mechanisme om de proliferatie van T-cellen en macrofagen te reguleren. Het intracellulaire cholesterolgehalte wordt gereguleerd door twee concurrerende routes, cholesterolopname en -efflux, en ABCA1 speelt een belangrijke rol in de cholesteroleffluxroute. De ATRA induceert ABCA1-expressie en ABCA1-afhankelijke cholesterolefflux in geactiveerde primaire menselijke CD4+ T-cellen, wat impliceert dat RA de T-celfuncties zou kunnen beïnvloeden door de cellulaire cholesterolniveaus te reguleren.

ATRA reguleert de ABCA1-expressie alleen in geactiveerde CD4+ T-cellen, wat aangeeft dat inductie van ABCA1 door ATRA en 13 cis-retinoïnezuur een belangrijke rol kan spelen bij de immuunrespons.

Retinoïnezuur en lever X-receptoragonist remmen synergetisch HIV-infectie in CD4 + T-cellen door ABCA1-gemedieerde cholesterolefflux opwaarts te reguleren.

De hoofdonderzoeker verwacht dus dat behandeling met retinoïnezuur in hoge mate T-cellen en ontstekingsremmende regulatoire T-cellen, T-helper via cholesterolefflux en ATP-bindende cassettetransporter (ABCA1) zal induceren en long- en neurale cellen zal beschermen en COVID 2019-infectie zal remmen.

Het genoom van het Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus wordt herkend door melanoma differentiation-associated protein-5 (MDA5), retinoic acid inducible gene-1 (RIG-1) en endosomal toll-like receptor 3 (TLR3) als pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen. Deze herkenning resulteerde in de vorming van type-1 interferon (IFN1). Als een ontwijkingsmechanisme synthetiseert het virus eiwitten die de productie van IFN1 in de route belemmeren.

RA werkt ook rechtstreeks op macrofagen op zowel mucosale plaatsen als andere immunologische plaatsen. AtRA moduleert peritoneale macrofaagactivering door endotoxine en IFN-γ door TNF-productie en stikstofmonoxide (NO) -synthese te onderdrukken. Bovendien remt RA de expressie van PGE2 en COX-2 en de afgifte van TNF, die worden geïnduceerd door bacterieel lipopolysaccharide ( LPS) in murine peritoneale macrofagen.

Een studie meldde onlangs dat stof (ATRA) preventieve effecten heeft op longfibrose door IL-6-afhankelijke proliferatie en TGF-β1-afhankelijke transdifferentiatie van longfibroblasten te remmen. Ook toonden andere onderzoeken aan dat 13-cis-retinoïnezuur en andere retinoïde-analogen de door IL-1 geïnduceerde IL-6-productie remmen en dat dit effect analoogspecifiek is en, althans gedeeltelijk, transcriptioneel wordt gemedieerd. Dit effect was dosisafhankelijk met een IC50 van 10(-7) M RA en significante remming werd opgemerkt met doses RA van slechts 10(-8) M. IL-10-productie werd geremd door ATRA-toediening.

Een studie toonde aan dat TLR3(-/-), TLR4(-/-) en TRAM(-/-) muizen gevoeliger zijn voor SARS-CoV dan wildtype muizen, maar slechts tijdelijk gewichtsverlies ervaren zonder sterfte als reactie op infectie. Daarentegen zijn muizen met een tekort aan de TLR3/TLR4-adapter TRIF zeer vatbaar voor SARS-CoV-infectie, met meer gewichtsverlies, mortaliteit, verminderde longfunctie, verhoogde longpathologie en hogere virale titers . Nieuwe studies toonden aan dat het hoge niveau van IFN-α/β geproduceerd door de TLR3-IRF3/IRF7-route en IFN-β de reden is voor het remmen van DENV-replicatie. 13Cis-retinoïnezuur induceerde significante opregulering van toll-like receptor 3 (TLR3), resulterend in een immuunrespons op dsRNA-tussenproduct dat gedeeltelijk kan worden gegenereerd tijdens CoV-2-replicatie. TLR3 gesensibiliseerd door dsRNA en cascades van signaalroutes (respectievelijk IRF's en NFKB-activering) zijn geactiveerd om type I IFN's te produceren. De productie van type I IFN's is belangrijk om de afgifte van antivirale eiwitten voor de bescherming van niet-geïnfecteerde cellen te verbeteren. Soms kunnen aanvullende eiwitten van CoV de TLR3-signalering verstoren en het dsRNA van CoV tijdens replicatie binden om TLR3-activering te voorkomen en de immuunrespons te omzeilen. 13Cis-retinoïnezuur induceerde significante opregulatie van toll-like receptor 3 (TLR3), mitochondriaal antiviraal signaaleiwit (MAVS) en retinoïde-geïnduceerde gene I (RIG-I) en IFN-regulerende factor 1-expressie in een tijdsafhankelijke.

In verder onderzoek, Tsai .and Chen toonde het hoge niveau van IFN-α / β geproduceerd door de TLR3-IRF3 / IRF7-route en IFN-β is de reden voor het remmen van DENV-replicatie. In HUH-7-cellen kan huTLR3 DENV-1 herkennen en de expressie van IFN-β induceren, wat de expressie van huTLR3 integendeel kan versterken. TLR3 induceert ook type I IFN tijdens WNV.

Artsen die de ziekste Covid-19-patiënten behandelen, hebben zich op een nieuw fenomeen gericht: sommige mensen hebben wijdverspreide bloedstolsels ontwikkeld, hun longen doorspekt met kleine blokkades die voorkomen dat zuurstof in de bloedbaan en het lichaam wordt gepompt. 19 reactie, leren gezondheidsexperts on the fly over het symptoom. Bloedstolsels komen vaak voor bij patiënten die geïmmobiliseerd zijn, maar ze lijken kleiner te zijn en veroorzaken veel ernstigere schade bij sommige Covid-19-patiënten. Artsen hebben gezegd dat ze patiënten zien met bloedstolsels die zich niet alleen in hun longen vormen, maar ook in bloedvaten. Autopsies hebben ook bloedstolsels in nieren en andere organen aan het licht gebracht, wat volgens sommige experts wijst op een overweldigende reactie van het immuunsysteem op het virus dat schade toebrengt aan het lichaam.

Van retinoïnezuur is bekend dat het in vivo anti-inflammatoire, anti-bloedplaatjes- en fibrinolytische activiteiten bezit. Een studie onderzocht de in vitro remmende werking van trombine en bloedplaatjesaggregatie van retinoïnezuur en retinaldehyde. Retinoïnezuur, retinaldehyde en retinol vertoonden krachtige remming van trombine, met IC50-waarden van respectievelijk 67 μg/ml, 74 μg/ml en 152 μg/ml voor de remming van trombine (Sigma); en 49 μg/ml, 74 μg/ml en 178 μg/ml, respectievelijk voor de remming van trombine (plasma). Van vitamine A en zijn derivaten vertoonde retinoïnezuur de hoogste remming van beide vormen van trombine.

Isotretinoïne (13cis RA) is mogelijk in staat COVID 2019-infectie te remmen door het androgene inductie- en activeringseffect van (DHT) op TMPRSS2-expressie om te keren en helpt klieving en activering van zowel het spike-eiwit (S) van COVID 2019 als de virale receptor te voorkomen, en dit wordt als volgt besproken:

TMPRSS2 is zowel het meest gewijzigde gen bij primaire prostaatkanker als een kritieke factor die cellulaire infectie door coronavirussen, waaronder SARS-CoV-2, mogelijk maakt. De modulatie van zijn expressie door steroïden zou kunnen bijdragen aan de mannelijke overheersing van ernstige infecties en aangezien TMPRSS2 voor zover bekend geen onmisbare functies heeft en er remmers beschikbaar zijn, is het een aantrekkelijk doelwit voor de preventie of behandeling van respiratoire virale infecties.

TMPRSS2, een belangrijke regulator bij prostaatkankerTMPRSS2 werd voor het eerst geïdentificeerd bij prostaatkanker, kort nadat het gen oorspronkelijk was gekloond. Prostaatkankercellijnen hebben de TMPRSS2-expressie sterk opgereguleerd als reactie op androgenen. TMPRSS2 komt tot expressie aan de luminale zijde van het prostaatepitheel en de expressie ervan is verhoogd in prostaatkankerweefsel in vergelijking met niet-kankerachtig prostaatweefsel. Het TMPRSS2-gen is met name een partner in een van de meest voorkomende genfusiegebeurtenissen in solide tumoren: somatische genherschikkingen waarbij TMPRSS2 betrokken is met een lid van de ETS-familie van oncogene transcriptiefactoren, meestal ERG. Deze fusie komt voor bij ongeveer 50% van de primaire prostaatkankers bij mannen van Europese afkomst. Hoewel ERG normaal niet wordt gereguleerd door androgeen, plaatst de genfusie de regulerende elementen van de androgeenreceptor van TMPRSS2 naast het ERG-gen. Het ERG-gen wordt bijgevolg gecontroleerd door androgeenreceptorsignalering en komt sterk tot expressie in prostaatkankers die de TMPRSS2: ERG-fusie herbergen. Het is intrigerend dat de prevalentie van de TMPRSS2: ERG-fusie lager is bij prostaattumoren van zowel zwarte als Aziatische mannen. De relevantie hiervan voor de huidige COVID-19-pandemie is onduidelijk.TMPRSS2: ERG-fusiekankers hebben ook een duidelijke reeks risicofactoren die verband houden met hormonale signalering. Mannen met een hogere genetisch bepaalde transcriptionele activiteit van de androgeenreceptor hebben bijvoorbeeld een hoger risico op TMPRSS2: ERG fusie-positieve prostaatkanker maar niet op fusie-negatieve prostaatkanker

TMPRSS2 is een androgeenreceptor-signaleringsdoelgen en een androgeen-gereguleerd serineprotease op het celoppervlak dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in prostaat- en longepitheelcellen. ) blijft onbekend. Belangrijk is dat, in tegenstelling tot andere TTSP's, TMPRSS2-transcriptie wordt gereguleerd door androgene liganden en de androgeenreceptor (AR). Er is een positieve correlatie tussen AR en TMPRSS2 in gemicrodissecteerd primair tumorepitheel (r2 = 0,39; p

Dihydrotestosteron (DHT) induceerde significant en dramatisch de expressie van TMPRSS2-eiwit met twee moleculaire massa's van 60 (volledige lengte) en 38 kDa (N-terminus) op een dosisgevoelige manier

Uit gegevens van een Chinese uitbraak blijkt dat het sterftecijfer voor mannen bijna 50 procent hoger is dan voor vrouwen. Vroeg onderzoek uit China suggereert dat vrouwen en kinderen minder snel overlijden dan mannen als ze het coronavirus oplopen. De sterftecijfers voor covid-19, de ziekte die geïnfecteerden met het coronavirus ontwikkelen, zijn voor iedereen laag: slechts 2,4 procent van de 44.672 mensen in de Chinese studie stierf. Maar hoewel ongeveer even veel mannen en vrouwen de ziekte oplopen, is de kans groter dat mannen zo'n ernstig geval van Covid-19 krijgen dat ze overlijden.

Meer dan 70 procent van de sterfgevallen door het coronavirus in Italië zijn onder mannen, maar wetenschappers daar geven toe dat ze verbijsterd zijn door de genderkloof. Minstens 3.400 mensen in Italië zijn overleden aan de verwoestende ziekte - gisteren maakte het bekend dat het een hoger dodental had dan China - maar minder dan 1.000 van hen waren vrouwen. Volgens het Italiaanse onderzoeksbureau voor volksgezondheid hebben mannen ook meer kans om de infectie op te lopen en zijn ze verantwoordelijk voor 60 procent van de bevestigde gevallen. Uit een eerdere analyse bleek dat 80 procent van de sterfgevallen bij mannen was en slechts 20 procent bij vrouwen - maar de kloof is in de loop van de tijd kleiner geworden

Volgens deze gegevens denkt de hoofdonderzoeker dat er een sterke relatie bestaat tussen hoge mortaliteit bij mannen en het androgene effect, met name het effect van DHT op het TMPRSS2-eiwit dat door covid 2019 wordt gebruikt bij celinvasie en -invoer en afhankelijk van deze gegevens met betrekking tot zes hormonen specifiek (DHT), De onderzoeker kon ontdekken dat wei-vrouwen en kinderen minder snel overlijden aan ziekte dan mannen. Dus verdeelde de onderzoeker geïnfecteerde patiënten volgens hun zes hormoon omdat TMPRSS2 een androgeen-gereguleerd serineprotease op het celoppervlak is dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in prostaat- en longepitheelcellen TMPRSS2.

Androgeen (DHT) potentieel effect op TMPRSS2-expressie bij kinderen is minder dan het effect bij vrouwen en mannen, gevolgd door virale ernst en kracht bij mannen in vergelijking met kinderen en vrouwen. .

Androgeen (DHT) potentieel effect op TMPRSS2-expressie bij vrouwen is minder dan bij mannen, gevolgd door virale ernst en kracht bij mannen in vergelijking met vrouwen.

Dus de hoofdonderzoeker denkt dat toen sommige onderzoekers de rol van geslachtssteroïden in de pathogenese van SARS-CoV onderzochten door gonadectomie en controle-tegenhangers na infectie te vergelijken. Gonadectomie of behandeling met flutamide, een niet-steroïde anti-androgeen, had geen invloed op de morbiditeit en mortaliteit bij mannetjesmuizen na een dodelijke MA15-infectie. Ze hadden misschien ongelijk in hun conclusies toen ze suggereerden dat androgenen geen rol spelen bij de pathogenese van SARS-CoV, omdat Gonadectomie of behandeling met flutamide zal de concentratie van DHT en zijn derivaten (5α-Androstan-3α,17β-Diol) in weefsels en bloed niet volledig beïnvloeden of remmen, omdat na remming van testosteron met flutamide. de route van DHT-vorming zal worden geactiveerd om de geremde testosteronniveaus te compenseren, zodat de TMPRSS2-expressie aanzienlijk zal worden geïnduceerd door DHT en de behandelde dieren zullen niet worden beïnvloed in het geval van flutamidebehandeling, maar in het geval van gonadectomie zal de expressie van TMPRSS2 worden verminderd met DHT-remming alleen als gonadectomie in de loop van de tijd is verstreken om ervoor te zorgen dat DHT en zijn derivaten volledig afnemen in niveaus die het niet mogelijk maken om de expressie van TMPRSS2 te beïnvloeden en bij vrouwelijke muizen stierf het na het blokkeren van oestrogeenreceptoren vanwege toenemende vorming van androgeen hormonen.

Een studie toonde aan dat 13-cis-retinoïnezuur competitief en reversibel dihydrotestosteron remt. uitdrukking. En de type II transmembraan serine proteasen TMPRSS2 die het spike-eiwit (S) van het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV) kan splitsen en activeren voor membraanfusie. Bovendien splitsen deze proteasen de virale receptor, het carboxypeptidase angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2), en er werd voorgesteld dat ACE2-splitsing de virale besmettelijkheid vergroot.

Een studie toonde aan dat COVID-19 de testosteronspiegel bij mannen verlaagt door de werking van de geslachtsklieren te veranderen. Dus kan de verhoogde ernst van de ziekte bij mannen te wijten zijn aan verlaagd testosteron. Maar volgens de verklaring van de hoofdonderzoeker verlaagt COVID-19 de testosteronspiegel omdat er een dramatische verlaging is van het cholesterolgehalte van met COVID 19 geïnfecteerde patiënten, vergeleken met gezonde controles. Cholesterolspiegels dalen vrij snel tijdens de vroege stadia van infectie en nemen toe naarmate de patiënt begint te herstellen. Dit geeft dus aan dat cholesterol een belangrijke rol kan spelen bij de verdediging van het lichaam tegen dergelijke infecties en, afhankelijk van de verklaring van de hoofdonderzoeker, wordt testosteron gesynthetiseerd. beginnend met cholesterol via een goed gekarakteriseerde steroïde biosynthetische route waarbij de sequentiële werking van meerdere enzymen betrokken is. Dus wanneer het cholesterolgehalte wordt verlaagd, zal deze afname worden gevolgd door een afname van het testosterongehalte en volgens deze uitleg wordt testosterontherapie bij COVID 2019 niet aanbevolen maar tijdelijk remmer van DHT wordt aanbevolen, zoals isotretinoïne, omdat deze behandeling door testosteron de cholesterolsynthese remt door feedbackremming en de opname van cholesterol door Leydig-cellen in de testis vermindert en dit ook zal leiden tot een te grote toename van DHT-niveaus en zijn derivaten in verschillende weefsels, wat zal leiden tot TMPR SS2. omdat DHT een krachtige activator is van TMPRSS2 en dit zal worden gevolgd door verwerking en activering van COVID2019-spike-eiwit om zijn ACE2-receptoren in de longen en nieren te binden, wat leidt tot hun schade, met name in de testis, omdat het hoge niveaus van proteasen en ACE2 bevat. Serineproteasen komen naar voren als belangrijke bijdragers aan de productie, rijping en functionele competentie van spermatozoa.

Afhankelijk van deze gegevens en volgens dit protocol, verwacht en suggereert de hoofdonderzoeker dat retinoïnezuur een specifieke modulator is van androgenen, met name DHT, niet testosteron, en het androgene inductie- en activeringseffect van (DHT) op TMPRSS2-expressie zou kunnen omkeren en splitsing en activering van beide zou kunnen voorkomen. het spike-eiwit (S) van COVID 2019 en de virale receptor, het carboxypeptidase angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2). (Alle ideeën en mechanismen, met name de rol van androgeen bij TMPRSS2-activering bij COVID-19: serendipiteit of kans op interventie en de remming van ACE2, AT1-eiwit en Ang II-gemedieerde intracellulaire calciumafgifteroute die verantwoordelijk is voor SARS-CoV-2-celfusie en inzending opgenomen in het onderzoeksprotocol zijn op 1 april 2020 ingediend bij de Academie voor Wetenschappelijk Onderzoek en Technologie - Egypte. 2/2019/ASRT-Ideation Fund)

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Veelbelovende kenmerken van COVID 2019-behandeling volgens het Principal Investigator Protocol:

1. Dit medicijn heeft het kenmerk van Aerosolized Drug Delivery om de werkzaamheid naast orale toediening te vergroten, waardoor het zich onderscheidt van andere medicatie waarbij de dosis alleen oraal moet worden gegeven. Een studie toonde aan dat de behandeling met 13 cis-retinoïnezuur in een aerosol via inhalatieroute geen schade aan longcellen veroorzaakte. Herhaalde hoge doses van 13 cis-retinoïnezuur door inademing resulteerden in een matig gewichtsverlies, maar microscopisch onderzoek van tien weefsels, waaronder de longen en de slokdarm, bracht geen significante door aërosol veroorzaakte schade aan het licht. De resultaten suggereren dat toediening van isotretinoïne via inhalatie van poederaerosol waarschijnlijk superieur is aan toediening via de orale route wat betreft het bereiken van effectieve geneesmiddelconcentraties in de longen.
2. Geïnhaleerde isotretinoïne kan voldoende geneesmiddel aan de doelcellen leveren voor werkzaamheid, terwijl systemische toxiciteit wordt vermeden.
3. Een studie toonde aan dat 13 cis-retinoïnezuur wordt gebruikt bij de behandeling van emfyseem (emfyseem is een longaandoening die kortademigheid veroorzaakt)
4. Van ATRA is gemeld dat het de vorming van nieuwe longblaasjes induceert en de elastische terugslag in de long terugbrengt tot ongeveer normale waarden in diermodellen van emfyseem.
5. Sterke verwachting van volledige COVID 2019-blokkade van celinvoer en infectie, afhankelijk van sterke ethiek, onderzoeken en referenties.
6. Beschikbaarheid van onze verbindingen.
7. Gemakkelijk aan te brengen.
8. Verwachting dat COVID 2019 wordt behandeld door meer dan één afzonderlijk mechanisme.
9. Verwachting Hoge inductie van ontstekingsremmende T-cellen en significante remming van IL-6 bij lage concentraties.
10. Beheersing van begeleidende cytokinestorm.
11. Er werden geen interacties met medicijnen volgens het Egyptische protocol gevonden.