Isotretinoiinin (13-cis-retinoiinihapon) aktiivisuusarvon arviointi COVID-19:n hoidossa (isotretinoiini COVID-19:n hoidossa) (satunnaistettu) (Isotretinoin)

Tutkimus on satunnaistettu interventioon perustuva vertaileva vaiheen III tutkimus. Tutkimukseen otetaan mukaan 10 000 aikuista mies- ja naispotilasta, joilla on positiivinen COVID-19-diagnoosi ja jotka täyttävät alla kuvatut osallistumiskriteerit.

Isotretinoiini (13cis RA) saattaa kyetä estämään COVID 2019:n sisäänpääsyn ACE2:n, AT1-proteiinin ja Ang II -välitteisen solunsisäisen kalsiumin vapautumisen vaimenemisen kautta interleukiini-6:n (IL-6) estämisen sijaan, ja tästä keskustellaan seuraavasti:

SARS-COV-2:n aiheuttama COVID-19-pandemia on tartuttanut yli 2 000 000 ihmistä ja aiheuttanut yli 150 000 kuolemaa. Keskeinen isäntäsoluproteiini, jota tarvitaan viruksen sisäänpääsyyn, on angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2 (ACE2), jonka ilmentymistä on osoitettu monissa kudoksissa, mukaan lukien keuhkojen, suun limakalvojen, suolistossa, sydämessä, munuaisissa, endoteelissä ja ihossa olevissa alveolaarisissa epiteelisoluissa. ACE2:ta ilmentävät solut voivat toimia kotisoluina ja ovat alttiita SARS-CoV-2-infektiolle, koska ACE2-reseptori helpottaa viruksen pääsyä soluun ja replikaatiota. Tutkimus osoitti, että potilailla, joilla on korkea verenpaine ja diabetes mellitus, saattaa olla suurempi riski saada SARS-CoV-2-infektio, koska näitä potilaita hoidetaan usein ACE:n estäjillä (ACEI) tai angiotensiini II tyypin I reseptorin salpaajilla (ARB). aiemmin ehdotettu lisäävän ACE2:n ilmentymistä. Toisessa tutkimuksessa Sinha et al, jotka analysoivat julkisesti saatavilla olevaa Connectivity Map (CMAP) -tietosarjaa transkriptioiden edeltävistä ja jälkeisistä profiileista lääkehoitoa varten solulinjoissa yli 20 000 pienelle molekyylille, isotretinoiini oli vahvin ACE 2 -reseptorien säätelijä. Toisaalta he löysivät CMAP:sta kuusi lääkettä, joita tutkitaan parhaillaan COVID-19:n hoitoon tarkoitetuissa kliinisissä tutkimuksissa (klorokiini, talidomidi, metyyliprednisoloni, losartaani, lopinaviiri ja ritonaviiri, Clinictrials.gov), yhdenkään niistä ei havaittu merkittävästi muuttavan ACE2:n ilmentymistä (P>0,1) Lisäksi toinen tutkimus osoitti, että isotretinoiini on mahdollinen papaiinin kaltainen proteaasin (PLpro) estäjä, joka on SARS-CoV-2-geenien koodaama proteiini ja jota pidettiin yhtenä proteiineista, joihin COVID-19-hoidossa tulisi kohdistua kohdepohjaisella virtuaalisella menetelmällä. ligandien seulonta.

Aiemmat tutkimukset vastaavasta vakavasta akuutista hengitystieoireyhtymästä koronaviruksesta (SARS-CoV) ja SARS-CoV FP FP:stä ovat osoittaneet, että kalsiumilla (Ca2+) on tärkeä rooli fusogeenisessa aktiivisuudessa Ca2+:aa sitovan taskun kautta, jossa on säilynyt glutamiinihappo (E) ja asparagiinihappo. (D) tähteet osoittivat, että solunsisäinen Ca2+ tehostaa MERS-CoV WT PPs -infektiota noin kaksinkertaisesti ja että E891 on ratkaiseva jäännös Ca2+-vuorovaikutukselle. Elektronispin resonanssi paljasti, että tämä parannus voi johtua Ca2+:n lisäämisestä MERS-CoV FP -fuusion kannalta merkitykselliseen kalvojärjestykseen. Kiehtovaa on, että isoterminen kalorimetrinen titraus osoitti, että MERS-CoV FP sitoo yhden Ca2+:n, toisin kuin SARS-CoV FP, joka sitoutuu kahteen Ca2+-ioniin.

Angiotensiini II lisää solunsisäistä kalsiumaktiivisuutta ehjän glomeruluksen podosyyteissä. L-tyypin Ca2+-kanavan salpaaja nikardipiini ei vaikuttanut Ang II-välitteiseen [Ca2+]-lisäykseen, ja on oletettu, että SARS-CoV-2:n sitoutuminen ACE2:een saattaa heikentää ACE2-jäännösaktiivisuutta ja vääristää ACE/ACE2-tasapainon tilaan. kohonnut angiotensiini II -aktiivisuus, joka johtaa keuhkojen vasokonstriktioon ja tulehduksellisiin ja oksidatiivisiin elinvaurioihin, mikä lisää akuutin keuhkovaurion (ALI) riskiä. AngII säätelee AT1-reseptorien kautta monia proinflammatorisia geenejä, kuten vaskulaaristen solujen adheesiomolekyyli-1 (VCAM-1), solujen välinen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1), interleukiini-6 (IL-6).30 mutta 13cis RA vähensi spesifisesti AT1-proteiinia annoksesta ja ajasta riippuvaisella tavalla. AT1:n ilmentymisen heikkeneminen johtaa vähentyneeseen AngII-välitteiseen solunsisäiseen kalsiumin vapautumiseen Samoin kuin reseptorin vaimeneminen, hoito 13cRA:lla johti AT1-mRNA:n merkittävään vähenemiseen. AT1,

Isotretinoiini (13cis RA) ja ATRA saattavat pystyä estämään COVID 2019 -infektiota indusoimalla antiviraalista immuniteettia, ja tästä keskustellaan seuraavasti:

Koska tehokas immuunivaste virusinfektioita vastaan ​​riippuu sytotoksisten T-solujen aktivoinnista, jotka voivat poistaa infektion tappamalla virustartunnan saaneita soluja, T-solujen määrän ja toiminnan lisääminen COVID-19-potilailla on ratkaisevan tärkeää onnistuneen toipumisen kannalta. Tuoreen tutkimuksen mukaan 82,1 %:lla COVID-19-tapauksista oli alhainen kiertävien lymfosyyttien määrä. CoV infektoi makrofageja, ja sitten makrofagit esittelevät CoV-antigeenejä T-soluille. Tämä prosessi johtaa T-solujen aktivaatioon ja erilaistumiseen, mukaan lukien eri T-solujen alaryhmiin (Th17) liittyvien sytokiinien tuotanto, jota seuraa massiivinen sytokiinien vapautuminen immuunivasteen monistamiseksi. Näiden välittäjien jatkuvalla tuotannolla viruksen pysyvyyden vuoksi on negatiivinen vaikutus NK- ja CD8-T-solujen aktivaatioon. CD8 T-solut tuottavat kuitenkin erittäin tehokkaita välittäjäaineita CoV-viruksen puhdistamiseen. Tekijät, jotka voivat aiheuttaa T-solujen määrän ja aktivaatiotilan vähenemisen COVID-19-potilailla, jäävät kuitenkin tutkimatta.

Äskettäinen tutkimus 522 COVID-potilaalla ja 40 terveellä kontrollilla kahdesta sairaalasta Wuhanissa, Kiinassa, osoitti, että T-solujen määrät korreloivat negatiivisesti seerumin IL-6-, IL-10- ja TNF-α-pitoisuuksiin, ja heikkenemisvaiheessa olevien potilaiden IL-6-pitoisuus on vähentynyt. IL-10- ja TNF-a-pitoisuudet ja palautuneet T-solumäärät. COVID-19-potilaiden T-soluissa on huomattavasti korkeammat tasot loppuun kuluneen markkerin ohjelmoitua solukuolemaproteiinia (PD-1) verrattuna terveyskontrolleihin. Lisäksi PD-1:n ja Tim-3:n ilmentymisen lisääntyminen T-soluissa voitiin nähdä, kun potilaat etenivät prodromaalisista vaiheista selvästi oireenmukaisiin vaiheisiin, mikä edelleen osoittaa T-solujen uupumusta. T-solujen uupumus on effektoritoiminnan asteittainen menetys pitkittyneen antigeenistimulaation vuoksi, mikä on ominaista kroonisille infektioille. Dendriittisolujen esto liittyy CD8+ T-solujen polyfunktionaalisuuden ehtymiseen kroonisen hepatiitti C -virusinfektion aikana. CD8 T-solut tuottavat erittäin tehokkaita välittäjäaineita nCoV2019:n poistamiseksi.

Dendriittisoluilla (DC:t) on keskeinen rooli synnynnäisissä immuuni- ja adaptiivisissa immuunivasteissa. Organismin vahvimpina antigeenia esittelevinä soluina ne stimuloivat tehokkaasti T-lymfosyyttien ja B-lymfosyyttien aktivaatiota, mikä yhdistää synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin. Epäkypsillä DC:illä on vahva migraatiokyky, ja kypsät DC:t voivat tehokkaasti aktivoida T-soluja immuunivasteiden käynnistyksen, säätelyn ja ylläpidon keskeisessä linkissä. Siten, kun DC:iden kypsymisprosessi on estetty, se vaikuttaa suoraan myöhemmän adaptiivisen immuunivasteen alkamiseen. MERS-CoV-2 pystyy vaikuttamaan ihmisen dendriittisoluihin ja makrofageihin in vitro. Lähi-idän hengitystieoireyhtymän koronaviruksen tuottava replikaatio monosyyteistä johdetuissa dendriittisoluissa moduloi synnynnäistä immuunivastetta.

Toisessa tutkimuksessa ehdotettiin, että C-C-kemokiinireseptorityyppi 4 (CCR4) myötävaikuttaa T-solujen keuhkoihin suuntautumiseen. Havaittiin, että keuhkojen DC:t indusoivat CCR4:n ilmentymistä T-soluissa. Keuhkojen DC:iden aktivoimat T-solut kulkevat tehokkaammin keuhkoihin ja suojaavat influenssalta tehokkaammin verrattuna T-soluihin, jotka aktivoituvat muiden kudosten DC:illä. Lim ja kollegat ehdottivat, että CXCR4:llä on rooli CD8+ T-solujen migraatiossa hengitysteiden kudoksiin

Dendriittisolujen esto liittyy CD8+ T-solujen polyfunktionaalisuuden ehtymiseen kroonisen hepatiitti C -virusinfektion aikana. CD8 T-solut tuottavat erittäin tehokkaita välittäjäaineita nCoV2019:n poistamiseksi

RA:n esiintyminen eri kudoksissa on erittäin tärkeää immuuni-induktion ja virusinfektion torjunnan kannalta, esimerkiksi RA:ta esiintyy korkeina pitoisuuksina ohutsuolessa, koska suoliston epiteelisolut metaboloivat ravinnon A-vitamiinia. Tässä paikallisessa ympäristössä RA aktivoi ja pohjustaa dendriittisoluja (DC:t) CD103+ DC:iksi, jotka tuottavat RA:ta.3, 4CD103+ DC:t ovat vaeltavia soluja, jotka aktivoivat naiiveja T-soluja suoliliepeen imusolmukkeissa, jotta niistä tulee efektori-T-soluja, jotka edistävät sekä suoliston homeostaasia että immuniteetti.ja myös RA on tärkeä signaali, joka indusoi IgA:ta tuottavia B-soluja. Suolistoon suuntautuvilla T-soluilla ja B-soluilla on olennainen rooli ruuansulatuskanavan suojelemisessa taudinaiheuttajilta.

Retinoiinihappo (atRA) voi estää aktivoituneiden ihmisen T-lymfosyyttien spontaanin apoptoosin in vitro. 13-cis RA aktivoi Th2-sytokiinituotannon Lisääntynyt kiertävien dendriittisolujen lukumäärä.

Joten näiden aikaisempien tutkimusten mukaan päätutkija ehdottaa, että T-solujen lymfopenia ja uupumus voivat johtua dendriittisolujen (DCs) infektiosta ja MERS-CoV-2:n inhibitiosta.

Retinoiinihapolla on syvällinen vaikutus solujen lisääntymiseen ja erilaistumiseen. Lisäksi on raportoitu, että ATRA:lla on sekä anti-inflammatorisia että immunosäätelyvaikutuksia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ATRA voi tehostaa FOXP3:n ilmentymistä ja säätelevien T-solujen (Tregs) immuunitoimintaa sekä potilaissa että hiirimalleissa. .13 Retinoic happoa (RA) tuottavat useat solutyypit, mukaan lukien makrofagit ja dendriittisolut, jotka ilmentävät verkkokalvon dehydrogenaaseja, jotka muuttavat A-vitamiinin pääasialliseksi biologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi, all-trans RA:ksi. All-trans RA sitoutuu tumaretinoiinihapporeseptoreihinsa, jotka ilmentyvät lymfoidisoluissa ja toimivat transkriptiotekijöinä säätelemään solujen kohdistamista ja erilaistumista. CD103+-dendriittisolujen ja alveolaaristen makrofagien aiheuttama RA-tuotanto toimii TGF-b:n kanssa edistäen naiivien T-solujen muuntumista Foxp3+-säätely-T-soluiksi ja ylläpitää siten limakalvon sietokykyä

Niinpä päätutkija odottaa dendriittisolujen (DC:iden) suurta indusoitumista retinoiinihappokäsittelyllä, mikä johtaa T-solujen aktivaatioon ja migraatioon vähemmällä uupumusilmiöllä.

Tämän protokollan mukaan hoito retinoiinihapolla indusoi FOXP3- ja CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Tregit, joiden puuttuminen akuutin infektion aikana muuttaa isännän kykyä rajoittaa kudosvaurioita ja indusoi T-soluja, jotka vähenivät dramaattisesti COVID-19-potilailla. sen antiviraalinen ja anti-inflammatorinen vaikutus, joka suojaa keuhkosoluja ja hermosoluja IL-6:n, IL-1:n ja TNF-α:n tulehdukselta ja tuhoisalta vaikutukselta, jotka indusoituvat ja ilmentyvät voimakkaasti COVID 2019 -potilailla.

Tutkijat Wenzhousta Kiinasta tarkastelivat kliinisen laboratorion ominaisuuksia, mukaan lukien COVID 19 -potilaiden lipiditasoja. He havaitsivat, että COVID 19 -tartunnan saaneiden potilaiden kolesterolitasot laskivat dramaattisesti terveisiin verrokkeihin verrattuna. Tutkimus antaa tietoja, jotka viittaavat siihen, että kolesterolitasot laskevat melko nopeasti infektion alkuvaiheessa ja lisääntyvät potilaan toipumisen alkaessa. Siksi osoittaa, että kolesterolilla voi olla tärkeä rooli kehon puolustamisessa tällaisia ​​infektioita vastaan. Protokollamme mukaan aiemmista tutkimuksista riippuen päätutkija osoitti, että immuunijärjestelmän ja kolesterolitasojen välillä on vahva yhteys. Kun kolesterolitaso on alhainen erityisesti virusinfektion, kuten COVID 2019 -infektion, tapauksessa immuunijärjestelmä on heikentynyt ja antiviraaliset immuunisolut heikkenevät ja estyvät: -

Solujen kolesteroli on osa plasmakalvoa ja se on myös välttämätön solujen lisääntymiselle. Solunsisäisten kolesterolitasojen säätelyä on ehdotettu mekanismiksi säätelemään T-solujen ja makrofagien lisääntymistä. Solunsisäistä kolesterolitasoa säätelee kaksi kilpailevaa reittiä, kolesterolin otto ja ulosvirtaus, ja ABCA1:llä on tärkeä rooli kolesterolin ulosvirtausreitissä. ATRA indusoi ABCA1-ilmentymistä ja ABCA1-riippuvaista kolesterolin ulosvirtausta aktivoiduissa primaarisissa ihmisen CD4+-T-soluissa, mikä viittaa siihen, että RA voi vaikuttaa T-solujen toimintoihin säätelemällä solujen kolesterolitasoja.

ATRA lisää ABCA1:n ilmentymistä vain aktivoiduissa CD4+ T-soluissa, mikä osoittaa, että ATRA:n ja 13cis-retinoiinihapon ABCA1:n induktiolla voi olla tärkeä rooli immuunivasteessa.

Retinoiinihappo ja maksan X-reseptoriagonisti estävät synergistisesti HIV-infektiota CD4+ T-soluissa säätelemällä ABCA1-välitteistä kolesterolin ulosvirtausta.

Niinpä päätutkija odottaa, että retinoiinihappohoito indusoi voimakkaasti T-soluja ja anti-inflammatorisia sääteleviä T-soluja, T-auttajaa kolesterolin ulosvirtauksen kautta ja indusoi ATP:tä sitovaa kasettikuljetusainetta (ABCA1) ja suojaa keuhko- ja hermosoluja ja estää COVID 2019 -infektiota.

Lähi-idän hengitystieoireyhtymän koronaviruksen genomin tunnistavat melanooman erilaistumiseen liittyvä proteiini-5 (MDA5), retinoiinihapolla indusoituva geeni-1 (RIG-1) ja endosomaalisen maksun kaltainen reseptori 3 (TLR3) patogeeneihin liittyviksi molekyylimalleiksi. Tämä tunnistaminen johti tyypin 1 interferonin (IFN1) muodostumiseen. Vyötämismekanismina virus syntetisoi proteiineja, jotka estävät IFN1:n tuotantoa reitillä.

RA vaikuttaa myös suoraan makrofageihin sekä limakalvokohdissa että muissa immunologisissa kohdissa. AtRA moduloi vatsakalvon makrofagien aktivaatiota endotoksiinin ja IFN-y:n vaikutuksesta estämällä TNF:n tuotantoa ja typpioksidin (NO) synteesiä. Lisäksi RA estää PGE2:n ja COX-2:n ilmentymisen ja TNF:n vapautumisen, joita bakteerien lipopolysakkaridi indusoi ( LPS) hiiren peritoneaalisissa makrofageissa.

Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa raportoitiin, että aineella (ATRA) on ehkäiseviä vaikutuksia keuhkofibroosiin estämällä IL-6-riippuvaista proliferaatiota ja TGF-p1-riippuvaista trans-erilaistumista keuhkofibroblasteissa. Myös toiset tutkimukset osoittivat, että 13-cis-retinoiinihappo ja muut retinoidianalogit estävät IL-1:n indusoimaa IL-6:n tuotantoa ja että tämä vaikutus on analogispesifinen ja ainakin osittain transkription välittämä. Tämä vaikutus oli annoksesta riippuvainen, kun IC50 oli 10(-7) M RA, ja merkittävää inhibitiota havaittiin niinkin alhaisilla RA-annoksilla kuin 10(-8) M. ATRA:n antaminen esti IL-10:n tuotantoa.

Tutkimus osoitti, että TLR3(-/-), TLR4(-/-) ja TRAM(-/-)-hiiret ovat herkempiä SARS-CoV:lle kuin villityypin hiiret, mutta heillä on vain ohimenevä painonpudotus ilman kuolleisuutta. infektio. Sitä vastoin hiiret, joista puuttuu TLR3/TLR4-adapteri TRIF, ovat erittäin alttiita SARS-CoV-infektiolle, ja niillä on lisääntynyt painonlasku, kuolleisuus, heikentynyt keuhkojen toiminta, lisääntynyt keuhkojen patologia ja korkeammat virustiitterit. Uudet tutkimukset osoittivat, että TLR3-IRF3/IRF7-reitin ja IFN-β:n korkea IFN-α/β-taso on syy DENV-replikaation estämiseen. 13Cis-retinoiinihappo aiheutti merkittävän toll-like reseptorin 3:n (TLR3) noususäätelyn, mikä johtaa immuunivasteeseen dsRNA-välituotteelle, joka voi syntyä osittain dsRNA:lla herkistetyn CoV-2-replikaation aikana, ja signaalireittien sarjat (IRF:t ja NFKB) aktivoituvat, vastaavasti. aktivoitu tuottamaan tyypin I IFN:iä. Tyypin I IFN:ien tuotanto on tärkeää antiviraalisten proteiinien vapautumisen tehostamiseksi infektoimattomien solujen suojaamiseksi. Joskus CoV:n apuproteiinit voivat häiritä TLR3-signalointia ja sitoa CoV:n dsRNA:ta replikaation aikana estääkseen TLR3:n aktivoitumisen ja välttääkseen immuunivasteen. 13Cis-retinoiinihappo aiheutti merkittävää lisäsäätelyä tietullimaisen reseptorin 3:n (TLR3), mitokondriaalisen antiviraalisen signaaliproteiinin (MAVS) ja retinoidien indusoiman geenin I:n (RIG-I) ja IFN:n säätelytekijän 1:n ilmentymisessä ajasta riippuvaisena.

Lisätutkimuksessa Tsai .and Chen osoitti TLR3-IRF3/IRF7-reitistä tuotetun IFN-α/β:n korkean tason ja IFN-β on syy DENV:n replikaation estämiseen. HUH-7-soluissa huTLR3 voi tunnistaa DENV-1:n ja indusoida IFN-β:n ilmentymisen, mikä voi päinvastoin tehostaa huTLR3:n ilmentymistä. TLR3 indusoi myös tyypin I IFN:n WNV:n aikana.

Sairaimmat Covid-19-potilaita hoitavat lääkärit ovat ottaneet huomioon uuden ilmiön: Joillekin ihmisille on kehittynyt laajalle levinnyt veritulppa, ja heidän keuhkoihinsa ovat täynnä pieniä tukoksia, jotka estävät happea pumppaamasta verenkiertoon ja elimistöön. Kuten monessa muussakin Covid-virukseen liittyvässä 19 vastauksen jälkeen terveysasiantuntijat oppivat oireesta lennossa. Veritulpat ovat yleisiä immobilisoiduilla potilailla, mutta ne näyttävät olevan pienempiä ja aiheuttavat paljon vakavampia vaurioita joillakin Covid-19-potilailla. Lääkärit ovat sanoneet näkevänsä potilaiden verihyytymiä muodostuvan paitsi keuhkoihinsa myös verisuonissa. Ruumiinavaukset ovat myös paljastaneet verihyytymiä munuaisissa ja muissa elimissä, mikä joidenkin asiantuntijoiden mukaan viittaa ylivoimaiseen immuunijärjestelmän vasteeseen virukselle, joka aiheuttaa haittaa keholle.

Retinoiinihapolla tiedetään olevan in vivo anti-inflammatorisia, verihiutaleita estäviä ja fibrinolyyttisiä vaikutuksia. Tutkimuksessa tutkittiin in vitro retinoiinihapon ja retinaldehydin trombiinia ja verihiutaleiden aggregaatiota estäviä vaikutuksia. Retinoiinihappo, retinaldehydi ja retinoli estivät voimakkaasti trombiinia, ja IC50-arvot olivat 67 μg/ml, 74 μg/ml ja 152 μg/ml. trombiinin (Sigma); ja 49 μg/ml, 74 μg/ml ja 178 μg/ml, vastaavasti trombiinin (plasman) estoon. A-vitamiinista ja sen johdannaisista retinoiinihappo osoitti suurinta molempien trombiinimuotojen estoa.

Isotretinoiini (13cis RA) saattaa kyetä estämään COVID 2019 -infektiota kumoamalla (DHT) androgeenisen induktion ja aktivointivaikutuksen TMPRSS2:n ilmentymiseen ja auttaa estämään sekä COVID 2019:n piikkiproteiinin (S) että virusreseptorin pilkkoutumista ja aktivoitumista. ja tästä keskustellaan seuraavasti:

TMPRSS2 on sekä yleisimmin muuttunut geeni primaarisessa eturauhassyövässä että kriittinen tekijä, joka mahdollistaa koronavirusten, mukaan lukien SARS-CoV-2, aiheuttaman soluinfektion. Sen ilmentymisen moduloiminen steroideilla voi myötävaikuttaa vakavien infektioiden miesten määrään, ja koska TMPRSS2:lla ei ole tunnettuja välttämättömiä toimintoja ja estäjiä on saatavilla, se on houkutteleva kohde hengitysteiden virusinfektioiden ehkäisyyn tai hoitoon.

TMPRSS2, eturauhassyövän avainsäätelijä TMPRSS2 tunnistettiin ensimmäisen kerran eturauhassyövässä pian sen jälkeen, kun geeni oli alun perin kloonattu. Eturauhassyöpäsolulinjat lisäsivät voimakkaasti TMPRSS2:n ilmentymistä vasteena androgeeneille. TMPRSS2 ekspressoituu eturauhasen epiteelin luminaalisella puolella, ja sen ilmentyminen on lisääntynyt eturauhassyöpäkudoksessa verrattuna ei-syöpäiseen eturauhaskudokseen. Erityisesti TMPRSS2-geeni on kumppani yhdessä yleisimmistä geenifuusiotapahtumista kiinteissä kasvaimissa: somaattisissa geenien uudelleenjärjestelyissä, joihin liittyy TMPRSS2, onkogeenisten transkriptiotekijöiden ETS-perheen jäsenen, yleisimmin ERG:n, kanssa. Tätä fuusiota esiintyy noin 50 %:ssa primaarisista eturauhassyövistä eurooppalaisten miesten keskuudessa. Vaikka androgeeni ei normaalisti säätele ERG:tä, geenifuusio asettaa rinnakkain TMPRSS2:n androgeenireseptorin säätelyelementit ERG-geenin kanssa. ERG-geeniä säätelee näin ollen androgeenireseptorisignalointi, ja se ilmentyy voimakkaasti eturauhassyövissä, joissa on TMPRSS2: ERG-fuusio. Mielenkiintoista on, että TMPRSS2: ERG-fuusion esiintyvyys on pienempi sekä mustien että aasialaisten miesten eturauhaskasvaimissa. Tämän merkitys nykyiselle COVID-19-pandemialle on epäselvä.TMPRSS2: ERG-fuusiosyövillä on myös selkeä joukko hormonaaliseen signalointiin liittyviä riskitekijöitä. Esimerkiksi miehillä, joilla on korkeampi geneettisesti määrätty androgeenireseptorin transkriptioaktiivisuus, on suurempi riski saada TMPRSS2: ERG-fuusiopositiivinen eturauhassyöpä, mutta ei fuusionegatiiviseen eturauhassyöpään.

TMPRSS2 on androgeenireseptorin signalointikohdegeeni ja androgeenisäädellyt solun pinnan seriiniproteaasi, jota ilmentyy pääasiassa eturauhasen ja keuhkojen epiteelisoluissa. TMPRSS2:ta ilmentyy normaalisti eturauhasessa useita kertoja enemmän verrattuna mihin tahansa muuhun ihmiskudokseen, vaikka normaali fysiologinen toiminto(t) ) jää tuntemattomaksi. Tärkeää on, että toisin kuin muut TTSP:t, TMPRSS2:n transkriptiota säätelevät androgeeniset ligandit ja androgeenireseptori (AR). AR:n ja TMPRSS2:n välillä on positiivinen korrelaatio mikrodissekoidussa primaarisen kasvaimen epiteelissä (r2 = 0,39 ; p

Dihydrotestosteroni (DHT) indusoi merkittävästi ja dramaattisesti TMPRSS2-proteiinin ilmentymistä kahdella molekyylimassalla, 60 (täyspitkä) ja 38 kDa (N-pää) annosvasteella

Kiinalaisen epidemian tiedot osoittavat, että miesten kuolleisuus on lähes 50 prosenttia korkeampi kuin naisten, osoittavat, että varhaiset Kiinasta tehdyt tutkimukset osoittavat, että naiset ja lapset kuolevat vähemmän kuin miehet, jos he saavat koronaviruksen. Kuolleisuus Covid-19:ään, koronaviruksen saaneiden sairastuneiden kehittämään tautiin, on kaikilla alhainen: Kiinan tutkimukseen osallistuneista 44 672 ihmisestä vain 2,4 prosenttia kuoli. Mutta vaikka suunnilleen parillinen määrä miehiä ja naisia ​​saa taudin, miehille kehittyy todennäköisemmin niin vakava Covid-19-tapaus, että he kuolevat.

Yli 70 prosenttia Italian koronaviruskuolemista on ollut miesten keskuudessa, mutta siellä tutkijat myöntävät olevansa hämmentyneitä sukupuolten välisestä erosta. Italiassa ainakin 3 400 ihmistä on kuollut tuhoiseen tautiin - se ilmoitti eilen, että sen kuolonuhrien määrä on suurempi kuin Kiinassa - mutta alle 1 000 heistä on ollut naisia. Italian kansanterveystutkimuslaitoksen mukaan miehet saavat todennäköisemmin tartunnan ja muodostavat 60 prosenttia vahvistetuista tapauksista. Aikaisempi analyysi osoitti, että 80 prosenttia kuolemista oli miehiä ja vain 20 prosenttia naisia ​​- mutta ero on kaventunut ajan myötä.

Näiden tietojen mukaan päätutkija uskoo, että miesten korkean kuolleisuuden ja androgeenisen vaikutuksen välillä on vahva yhteys, erityisesti DHT:n vaikutuksen TMPRSS2-proteiiniin, jota covid 2019 käyttää solujen tunkeutumiseen ja sisäänpääsyyn, ja näistä tiedoista riippuen kuuteen hormoniin. erityisesti (DHT) , Tutkija pystyi löytämään heran naiset ja lapset kuolevat vähemmän todennäköisemmin sairauteen kuin miehet. Niinpä tutkija jakoi tartunnan saaneet potilaat heidän kuuden hormoninsa mukaan, koska TMPRSS2 on androgeenisäädelty solupinnan seriiniproteaasi, jota ilmentyy pääasiassa eturauhasen ja keuhkojen epiteelisolussa TMPRSS2.

Androgeenin (DHT) mahdollinen vaikutus TMPRSS2:n ilmentymiseen lapsilla on pienempi kuin sen vaikutus naisilla ja miehillä, minkä jälkeen viruksen vakavuus ja voimakkuus miehillä verrattuna lapsiin ja naisiin. .

Androgeenin (DHT) mahdollinen vaikutus TMPRSS2:n ilmentymiseen naisilla on pienempi kuin miehillä, minkä jälkeen viruksen vakavuus ja voimakkuus miehillä verrattuna naisiin.

Niinpä päätutkija uskoo, että kun jotkut tutkijat tutkivat sukupuolisteroidien roolia SARS-CoV-patogeneesissä vertaamalla sukupuolirauhasten poistoa ja kontrollivastineita tartunnan jälkeen. Gonadektomia tai hoito flutamidilla, ei-steroidisella antiandrogeenilla, ei vaikuttanut sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen uroshiirillä tappavan MA15-infektion jälkeen. He voivat olla väärässä päätelmissään ehdottaessaan, että androgeenit eivät näytä roolia SARS-CoV-patogeneesissä, koska Gonadektomia tai hoito flutamidilla ei täysin vaikuta tai estä DHT:n ja sen johdannaisten (5α-Androstan-3α,17β-dioli) pitoisuutta kudoksissa ja veressä, koska testosteronin estämisen jälkeen flutamidilla. DHT:n muodostumisreitti aktivoituu kompensoimaan estyneitä testosteronitasoja, joten DHT indusoi merkittävästi TMPRSS2:n ilmentymistä ja flutamidihoito ei vaikuta hoidetuihin eläimiin, mutta gonadektomian tapauksessa TMPRSS2:n ilmentyminen vähenee DHT:n esto vain, jos aikojen kuluessa on siirtynyt sukupuolirauhasten poistoon, jotta voidaan varmistaa, että DHT ja sen johdannaiset ovat laskeneet täysin tasoilla, jotka eivät anna sen vaikuttaa TMPRSS2:n ilmentymiseen, ja naarashiirillä estrogeenireseptorien salpauksen jälkeen se kuoli lisääntyneen androgeenisten aineiden muodostumisen vuoksi. hormonit.

Tutkimus osoitti, että 13-cis-retinoiinihappo estää kilpailevasti ja palautuvasti dihydrotestosteronia. Päätutkija odottaa TMPRSS2:n ilmentymisen merkittävää modulaatiota 13-cis-retinoiinihapolla käsittelyn jälkeen estämällä tilapäisesti dihydrotestosteronin (DHT) vaikutuksen TMPRSS2:ta edistäviin ja ilmaisu. Ja tyypin II transmembraaniset seriiniproteaasit TMPRSS2, jotka voivat pilkkoa ja aktivoida vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen (SARS-CoV) piikkiproteiinin (S) kalvofuusiota varten. Lisäksi nämä proteaasit pilkkovat virusreseptorin, karboksipeptidaasi-angiotensiinikonvertoivan entsyymin 2:n (ACE2), ja ehdotettiin, että ACE2:n pilkkominen lisää viruksen tarttuvuutta.

Tutkimus osoitti, että COVID-19 alentaa miesten testosteronitasoja muuttamalla sukurauhasten toimintaa. Voisiko miesten taudin lisääntynyt vakavuus johtua alentuneesta testosteronista. Mutta päätutkijan selityksen mukaan COVID-19 alentaa testosteronitasoja, koska COVID 19 -tartunnan saaneiden potilaiden kolesterolitasot laskevat dramaattisesti terveisiin verrokkeihin verrattuna. Kolesterolitasot laskevat melko nopeasti infektion alkuvaiheessa ja kasvavat, kun potilas alkaa toipua. Näin ollen, mikä osoittaa, että kolesterolilla voi olla tärkeä rooli kehon puolustamisessa tällaisia ​​infektioita vastaan, ja päätutkijan selityksestä riippuen testosteronia syntetisoidaan. alkaen kolesterolista hyvin karakterisoidun steroidibiosynteesireitin kautta, johon liittyy useiden entsyymien peräkkäinen toiminta. Joten kun kolesterolitasot laskevat, tätä laskua seuraa testosteronitason lasku ja tämän selityksen mukaan testosteronihoitoa ei suositella COVID 2019:ssä, vaan tilapäinen. DHT-inhibiittoria, kuten isotretinoiinia, suositellaan, koska tämä testosteronihoito estää kolesterolin synteesiä takaisinkytkennän eston avulla ja vähentää kolesterolin ottoa Leydig-soluissa kiveksissä, mikä johtaa myös DHT-arvojen ja sen johdannaisten liialliseen nousuun eri kudoksissa, mikä indusoi TMPR SS2. koska DHT on voimakas TMPRSS2:n aktivaattori, ja tätä seuraa COVID2019-piikkiproteiinin prosessointi ja aktivointi ACE2-reseptoriensa sitomiseksi keuhkoissa ja munuaisissa, mikä johtaa niiden vaurioitumiseen erityisesti kiveksissä, koska se sisältää korkeita proteaaseja ja ACE2:ta. Seriiniproteaasit ovat nousemassa tärkeiksi tekijöiksi siittiöiden tuotannon, kypsymisen ja toiminnallisen kyvyn kannalta.

Riippuen näistä tiedoista ja tämän protokollan mukaisesti, päätutkija odottaa ja ehdottaa, että retinoiinihappo on androgeenien spesifinen modulaattori, erityisesti DHT, ei testosteroni, ja voisi kääntää (DHT) androgeenisen induktion ja aktivointivaikutuksen TMPRSS2:n ilmentymiseen ja estää molempien pilkkomisen ja aktivoitumisen. COVID 2019:n piikkiproteiini (S) ja virusreseptori, karboksipeptidaasi angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2 (ACE2). (Kaikki ideat ja mekanismit erityisesti Androgeenin roolista TMPRSS2:n aktivaatiossa COVID-19:ssä: serendipityisyys tai mahdollisuus interventioon ja ACE2-, AT1-proteiinin ja Ang II-välitteisen solunsisäisen kalsiumin vapautumisreitin esto, joka on vastuussa SARS-CoV-2-solufuusiosta ja tutkimuspöytäkirjaan sisältyvät hakemukset jätettiin Tieteellisen tutkimuksen ja teknologian akatemialle - Egypti - 1.4.2020 haussa nro. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Päätutkijan protokollan mukaiset COVID 2019 -hoidon lupaavat piirteet:

1. Tällä lääkkeellä on aerosolisoitu lääkeannostus, joka lisää sen tehoa suun kautta annettavan annon ohella, mikä erottaa sen muista lääkkeistä, joissa annos tulisi antaa vain suun kautta. Tutkimus osoitti, että hoito 13 cis-retinoiinihapolla, joka on aerosolisoitu inhalaatioreitillä, ei aiheuttanut vaurioita keuhkosoluissa. Toistuvat suuret 13 cis-retinoiiniannokset hengitettynä johtivat kohtalaiseen ruumiinpainon laskuun, mutta kymmenen kudoksen, mukaan lukien keuhkot ja ruokatorvi, mikroskooppinen tutkimus ei havainnut merkittäviä aerosolin aiheuttamia vaurioita. Tulokset viittaavat siihen, että isotretinoiinin antaminen jauheaerosoliinhalaationa on luultavasti parempi kuin sen antaminen suun kautta, mitä tulee tehokkaiden lääkepitoisuuksien saavuttamiseen keuhkoissa.
2. Inhaloitava isotretinoiini saattaa tarjota riittävästi lääkettä kohdesoluille tehokkuuden saavuttamiseksi välttäen samalla systeemistä toksisuutta.
3. Tutkimus osoitti, että 13 cis-retinoiinia käytetään emfyseeman hoidossa (emfyseema on keuhkosairaus, joka aiheuttaa hengenahdistusta)
4. ATRA:n on raportoitu indusoivan uusien keuhkorakkuloiden muodostumista ja palauttavan elastisen rekyylin keuhkoihin suunnilleen normaaleihin arvoihin emfyseeman eläinmalleissa.
5. Vahvat odotukset täydellisestä COVID 2019 -estosta solujen sisäänpääsyltä ja tartunnalta vahvasta etiikasta, tutkimuksista ja referensseistä riippuen.
6. Yhdistelmiemme saatavuus.
7. Helppokäyttöisyys.
8. Odotus COVID 2019:n hoidosta useammalla kuin yhdellä erillisellä mekanismilla.
9. Odotetaan suurta anti-inflammatoristen T-solujen induktiota ja merkittävää IL-6:n estoa alhaisilla pitoisuuksilla.
10. Ohjaus mukana tuleva sytokiinimyrsky.
11. Yhteisvaikutuksia egyptiläisten protokollalääkkeiden kanssa ei havaittu.