Bedöma aktivitetsvärdet för isotretinoin (13-Cis-Retinoic Acid) vid behandling av covid-19 (isotretinoin vid behandling av covid-19) (randomiserat) (Isotretinoin)

Studien är en randomiserad interventionell jämförande fas III-studie. 10 000 vuxna manliga och kvinnliga patienter med positiv covid-19-diagnos och som uppfyller nedan angivna inklusionskriterier kommer att inkluderas i studien.

Isotretinoin (13cis RA) kanske kan hämma inträde i COVID 2019 via nedreglering av ACE2 , AT1-protein och Ang II-medierad intracellulär kalciumfrisättning snarare än hämning av interleukin-6 (IL-6) och detta diskuteras enligt följande:

Covid-19-pandemin orsakad av SARS-COV-2 har infekterat över 2 000 000 människor och orsakat över 150 000 dödsfall. Ett centralt värdcellulärt protein som krävs för virusinträdet är angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2) vars uttryck har påvisats i många vävnader inklusive alveolära epitelceller typ II i lungor, munslemhinna, tarm, hjärta, njure, endotel och hud. ACE2-uttryckande celler kan fungera som hemceller och är benägna att få SARS-CoV-2-infektion eftersom ACE2-receptorn underlättar cellulär virusinträde och replikering. En studie visade att patienter med högt blodtryck och diabetes mellitus kan löpa högre risk för SARS-CoV-2-infektion, eftersom dessa patienter ofta behandlas med ACE-hämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin II typ-I-receptorblockerare (ARB), som har varit tidigare föreslagit att öka ACE2-uttryck. I en annan studie av Sinha et al som analyserade en allmänt tillgänglig Connectivity Map (CMAP) dataset av pre/post transkriptomiska profiler för läkemedelsbehandling i cellinjer för över 20 000 små molekyler, var isotretinoin den starkaste nedregulatorn av ACE 2-receptorer. Å andra sidan hittade de 6 läkemedel i CMAP som för närvarande undersöks i kliniska prövningar för behandling av COVID-19 (klorokin, talidomid, metylprednisolon, losartan, lopinavir och ritonavir, från clinicaltrials.gov), ingen av dessa visade sig signifikant förändra ACE2-uttryck (P>0,1) Dessutom visade en annan studie att isotretinoin är en potentiell papainliknande proteashämmare (PLpro) som är ett protein som kodas av SARS-CoV-2-gener och anses vara ett av de proteiner som bör riktas in i COVID-19-behandling genom att utföra målbaserad virtuell ligandscreening.

Tidigare studier på det relaterade allvarliga akuta respiratoriska syndromet coronavirus (SARS-CoV) och SARS-CoV FP FP har visat att kalcium (Ca2+) spelar en viktig roll för fusogen aktivitet via en Ca2+-bindande ficka med konserverad glutaminsyra (E) och asparaginsyra (D) rester visade att intracellulär Ca2+ förstärker MERS-CoV WT PPs-infektion med ungefär två gånger och att E891 är en avgörande rest för Ca2+interaktion. Elektronspinresonans avslöjade att denna förbättring kan tillskrivas Ca2+ ökande MERS-CoV FP-fusionsrelevant membranordning. Spännande nog visade isotermisk kalorimetrititrering att MERS-CoV FP binder en Ca2+, i motsats till SARS-CoV FP som binder till två Ca2+-joner.

Angiotensin II ökar den intracellulära kalciumaktiviteten i podocyter i den intakta glomerulus. L-typ Ca2+-kanalblockeraren nikardipin påverkade inte den Ang II-medierade [Ca2+]-ökningen och det har postulerats att SARS-CoV-2-bindning till ACE2 kan dämpa kvarvarande ACE2-aktivitet, vilket snedvrider ACE/ACE2-balansen till ett tillstånd av förhöjd angiotensin II-aktivitet som leder till pulmonell vasokonstriktion och inflammatoriska och oxidativa organskador, vilket ökar risken för akut lungskada (ALI). AngII via AT1-receptorer uppreglerar många proinflammatoriska gener, såsom vaskulär celladhesionsmolekyl-1 (VCAM-1), intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1), interleukin-6 (IL-6).30 men 13cis RA nedreglerade specifikt AT1-proteinet på ett dos- och tidsberoende sätt. Nedreglering av AT1-uttrycket leder till minskad AngII-medierad intracellulär kalciumfrisättning Liksom med receptornedreglering resulterade behandling med 13cRA i en signifikant minskning av AT1-mRNA. .13cRA har en glukos- och RAR/RXR-oberoende mekanism för transkriptionell hämning av AT1,

Isotretinoin(13cis RA) och ATRA kan kanske hämma COVID 2019-infektion genom att inducera den antivirala immuniteten och detta diskuteras enligt följande:

Eftersom ett effektivt immunsvar mot virusinfektioner beror på aktiveringen av cytotoxiska T-celler som kan rensa infektion genom att döda virusinfekterade celler, är det avgörande att öka antalet och funktionen hos T-celler hos COVID-19-patienter för framgångsrik återhämtning. En nyligen genomförd studie rapporterade att 82,1 % av fallen av covid-19 visade lågt antal cirkulerande lymfocyter. En CoV infekterar makrofager, och sedan presenterar makrofager CoV-antigener för T-celler. Denna process leder till T-cellsaktivering och differentiering, inklusive produktion av cytokiner associerade med de olika T-cellssubseten (Th17), följt av en massiv frisättning av cytokiner för immunsvarsamplifiering. Den fortsatta produktionen av dessa mediatorer på grund av viral persistens har en negativ effekt på NK och CD8 T-cellsaktivering. Emellertid producerar CD8 T-celler mycket effektiva mediatorer för att rensa CoV. Men de faktorer som kan orsaka minskningen av antalet och aktiveringsstatusen för T-celler hos COVID-19-patienter förblir outforskade.

Ny studie av 522 covid-patienter och 40 friska kontroller från två sjukhus i Wuhan, Kina visade att antalet T-celler är negativt korrelerade till koncentrationen av IL-6, IL-10 och TNF-α i serum, med patienter i nedgångsperiod som visade minskad IL-6 koncentrationer av IL-10 och TNF-a och återställda T-cellantal. T-celler från COVID-19-patienter har betydligt högre nivåer av det utmattade markörprogrammerade celldödsproteinet (PD-1) jämfört med hälsokontroller. Dessutom kunde ökande PD-1- och Tim-3-uttryck på T-celler ses när patienter gick från prodromala till öppet symtomatiska stadier, vilket ytterligare tyder på utmattning av T-celler. T-cellsutmattning är en progressiv förlust av effektorfunktion på grund av långvarig antigenstimulering, karakteristisk för kroniska infektioner. Dendritisk cellhämning är kopplad till utmattning av CD8+ T-cells polyfunktionalitet under kronisk hepatit C-virusinfektion. CD8 T-celler producerar mycket effektiva mediatorer för att rensa nCoV2019.

Dendritiska celler (DC) spelar en nyckelroll i medfödda immunförsvar och adaptiva immunsvar. Som de starkaste antigenpresenterande cellerna i organismen stimulerar de effektivt aktiveringen av T-lymfocyter och B-lymfocyter, och kombinerar därmed medfödd och adaptiv immunitet. Omogna DC:er har stark migrationsförmåga, och mogna DC:er kan effektivt aktivera T-celler i den centrala länken för start, reglering och underhåll av immunsvar. Så snart mognadsprocessen för DCs är blockerad, påverkar det direkt initieringen av efterföljande adaptivt immunsvar. MERS-CoV-2 kan påverka mänskliga dendritiska celler och makrofager in vitro. Produktiv replikering av koronaviruset i Mellanöstern respiratoriskt syndrom i monocythärledda dendritiska celler modulerar medfödd immunsvar.

En annan studie föreslog att C-C kemokinreceptor typ 4 (CCR4) bidrar till målsökning av T-cellslungor. Det visade sig att lung-DC inducerar uttrycket av CCR4 på T-celler. Lung DCs-aktiverade T-celler trafikerar mer effektivt in i lungan och skyddar mot influensa mer effektivt jämfört med T-celler som aktiveras av DC från andra vävnader. Lim och kollegor föreslog att CXCR4 spelar en roll i CD8+ T-cellmigrering till luftvägsvävnader

Dendritisk cellhämning är kopplad till utmattning av CD8+ T-cells polyfunktionalitet under kronisk hepatit C-virusinfektion. CD8 T-celler producerar mycket effektiva mediatorer för att rensa nCoV2019

Förekomst av RA i olika vävnader är mycket viktigt för immuninduktion och bekämpning av virusinfektioner, till exempel är RA närvarande i höga koncentrationer i tunntarmen på grund av metabolisering av vitamin A i kosten av tarmepitelceller. I denna lokala miljö aktiverar och primerar RA dendritiska celler (DCs) för att bli CD103+ DCs som producerar RA.3, 4CD103+ DCs är migrerande celler som aktiverar naiva T-celler i mesenteriska lymfkörtlar för att bli effektor-T-celler som bidrar till både intestinal homeostas och immunitet.och även RA är en viktig signal som inducerar IgA-producerande B-celler. De tarmsökande T-cellerna och B-cellerna spelar viktiga roller för att skydda matsmältningskanalen från patogener.

Retinsyra (atRA) kan hämma den spontana apoptosen av aktiverade humana T-lymfocyter in vitro. 13-cis RA aktiverar Th2-cytokinproduktion. Förbättrat antal dendritiska celler i cirkulation.

Så, enligt dessa tidigare studier, föreslår huvudutredaren att lymfopeni och utmattning av T-celler kan orsakas av dendritiska celler (DCs) infektion och hämning av MERS-CoV-2.

Retinsyra har djupgående effekter på cellulär proliferation och differentiering. Dessutom har det rapporterats att ATRA uppvisar både antiinflammatoriska och immunreglerande effekter. Nyligen genomförda studier har visat att FOXP3-uttryck och immunfunktionen hos Regulatory T-celler (Tregs) kan förbättras av ATRA i både patienter och musmodeller. .13Retinoic syra (RA) produceras av ett antal celltyper, inklusive makrofager och dendritiska celler, som uttrycker retinala dehydrogenaser som omvandlar vitamin A till dess huvudsakliga biologiskt aktiva metabolit, all-trans RA. All-trans RA binder till sina nukleära retinsyrareceptorer som uttrycks i lymfoida celler och fungerar som transkriptionsfaktorer för att reglera cellsök och differentiering. RA-produktion av CD103+ dendritiska celler och alveolära makrofager fungerar med TGF-b för att främja omvandling av naiva T-celler till Foxp3+ regulatoriska T-celler och därigenom bibehålla slemhinnetolerans

Så huvudforskaren förväntar sig hög inducering av dendritiska celler (DC) genom behandling med retinsyra, vilket kommer att leda till T-cellers aktivering och migrering med mindre utmattningsfenomen.

Enligt detta protokoll kommer behandling med retinsyra att inducera FOXP3 och CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Tregs som deras frånvaro under akut infektion förändrar värdens förmåga att begränsa vävnadsskador och inducerar T-celler som dramatiskt reducerades hos COVID-19-patienter att utöva dess antivirala och antiinflammatoriska effekt som skyddar lungceller och neurala celler från den inflammatoriska och destruktiva effekten av IL-6, IL-1 och TNF-α som induceras och uttrycks i hög grad i COVID 2019-patienter.

Forskare från Wenzhou, Kina tittade på kliniska laboratoriefunktioner inklusive lipidnivåer hos patienter med COVID 19. De fann dramatiska minskningar av kolesterolnivåerna hos patienter infekterade med covid 19, jämfört med friska kontroller. Studien ger data som tyder på att kolesterolnivåerna sjunker ganska snabbt under de tidiga stadierna av infektion och ökar när patienten börjar återhämta sig. Därför indikerar att kolesterol kan ha en viktig roll att spela för att försvara kroppen mot sådana infektioner. Enligt vårt protokoll beroende på tidigare studier visade huvudforskaren att det finns ett starkt samband mellan immunförsvaret och kolesterolnivåerna. När kolesterolnivån är låg specifikt i fallet med virusinfektion som COVID 2019-infektion är immunsystemet nedsatt och de antivirala immuncellerna kommer att avvisas och hämmas:-

Cellulärt kolesterol är en komponent i plasmamembranet och är också väsentligt för cellproliferation. Reglering av intracellulära kolesterolnivåer har föreslagits som en mekanism för att reglera proliferation av T-celler och makrofager. Intracellulär kolesterolnivå regleras av två konkurrerande vägar, kolesterolupptag och utflöde, och ABCA1 spelar en stor roll i kolesterolutflödesvägen. ATRA inducerar ABCA1-uttryck och ABCA1-beroende kolesterolutflöde i aktiverade primära humana CD4+ T-celler, vilket antyder att RA kan påverka T-cellsfunktioner genom att reglera de cellulära kolesterolnivåerna.

ATRA uppreglerar ABCA1-uttryck endast i aktiverade CD4+ T-celler, vilket indikerar att induktion av ABCA1 av ATRA och 13 cis-retinsyra kan spela en viktig roll i immunsvaret.

Retinoinsyra och lever X-receptoragonist hämmar synergistiskt HIV-infektion i CD4+ T-celler genom att uppreglera ABCA1-medierat kolesterolutflöde.

Så huvudutredaren förväntar sig att behandling med retinsyra i hög grad kommer att inducera T-celler och antiinflammatoriska regulatoriska T-celler, T-hjälpare via kolesterolutflöde och inducerande ATP-bindande kassetttransportör (ABCA1) och skydda lung- och neurala celler och hämma COVID 2019-infektion.

Genomet av Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus känns igen av melanomdifferentieringsassocierat protein-5 (MDA5), retinsyrainducerbar gen-1 (RIG-1) och endosomala tollliknande receptor 3 (TLR3) som patogenassocierade molekylära mönster. Denna igenkänning resulterade i bildandet av typ-1 interferon (IFN1). Som en undanflyktsmekanism syntetiserar virus proteiner som hindrar produktionen av IFN1 i vägen.

RA verkar också direkt på makrofager vid både slemhinneställen och andra immunologiska ställen. AtRA modulerar peritoneal makrofagaktivering av endotoxin och IFN-y genom att undertrycka TNF-produktion och kväveoxid (NO) syntes. Dessutom hämmar RA uttrycket av PGE2 och COX-2 och frisättningen av TNF, som induceras av bakteriell lipopolysackarid ( LPS) i murina peritoneala makrofager.

En studie rapporterade nyligen att substans (ATRA) har förebyggande effekter på lungfibros genom att hämma IL-6-beroende proliferation och TGF-β1-beroende transdifferentiering av lungfibroblaster. Andra studier visade också att 13-cis-retinsyra och andra retinoidanaloger hämmar IL-1-inducerad IL-6-produktion och att denna effekt är analogspecifik och, åtminstone delvis, transkriptionellt medierad. Denna effekt var dosberoende med en IC50 på 10(-7) M RA och signifikant hämning noterades med doser av RA så låga som 10(-8) M. IL-10-produktion hämmades av ATRA-administrering.

En studie visade att TLR3(-/-), TLR4(-/-) och TRAM(-/-) möss är mer mottagliga för SARS-CoV än vildtypsmöss men upplever endast övergående viktminskning utan dödlighet som svar på infektion. Däremot är möss som saknar TLR3/TLR4-adaptern TRIF mycket mottagliga för SARS-CoV-infektion, vilket visar ökad viktminskning, dödlighet, minskad lungfunktion, ökad lungpatologi och högre virala titrar. Nya studier visade att den höga nivån av IFN-α/β producerad från TLR3-IRF3/IRF7-vägen och IFN-β är anledningen till att hämma DENV-replikation. 13Cis retinsyra inducerade signifikant uppreglering av toll-like receptor 3 (TLR3) vilket resulterar i ett immunsvar mot dsRNA-intermediär som delvis kan genereras under CoV-2-replikation. aktiveras för att producera typ I IFN. Produktionen av typ I IFN är viktig för att öka frisättningen av antivirala proteiner för att skydda oinfekterade celler. Ibland kan tillbehörsproteiner av CoV störa TLR3-signalering och binda dsRNA från CoV under replikering för att förhindra TLR3-aktivering och undvika immunsvaret. 13Cis retinsyra inducerade signifikant uppreglering av toll-like receptor 3 (TLR3), mitokondriellt antiviralt signalprotein (MAVS) och retinoid-inducerad gen I (RIG-I) och IFN regulatorisk faktor 1 uttryck i ett tidsberoende.

I vidare forskning har Tsai .and Chen visade den höga nivån av IFN-α/β producerad från TLR3-IRF3/IRF7-vägen och IFN-β är anledningen till att hämma DENV-replikation. I HUH-7-celler kan huTLR3 känna igen DENV-1 och inducera uttrycket av IFN-β, vilket kan förbättra uttrycket av huTLR3 tvärtom. TLR3 inducerar också typ I IFN under WNV.

Läkare som behandlar de sjukaste Covid-19-patienterna har nollställt sig för ett nytt fenomen: Vissa människor har utvecklat utbredda blodproppar, deras lungor fyllda med små blockeringar som hindrar syre från att pumpa in i blodomloppet och kroppen. Som med så mycket annat om Covid- 19 svar, hälsoexperter lär sig om symtomen i farten. Blodproppar är vanliga hos patienter som är immobiliserade, men de verkar vara mindre och orsaka mycket allvarligare skador hos vissa Covid-19-patienter. Läkare har sagt att de ser patienter med blodproppar som inte bara bildas i lungorna utan även i blodkärlen. Obduktioner har också avslöjat blodproppar i njurar och andra organ, vilket vissa experter säger tyder på ett överväldigande immunförsvar mot viruset som skadar kroppen

Retinsyra, är känd för att ha in vivo antiinflammatoriska, anti-blodplätts- och fibrinolytiska aktiviteter. En studie undersökte in vitro trombin- och trombocytaggregationshämmande aktiviteter av retinsyra och retinaldehyd. Retinsyra, retinaldehyd och retinol uppvisade potent hämning av trombin, med IC50-värden på 67μg/ml, 74μg/ml och 152μg/ml respektive 152μg/ml av trombin (Sigma); och 49μg/ml, 74μg/ml respektive 178μg/ml för hämning av trombin (plasma). Bland vitamin A och dess derivat visade retinsyra den högsta hämningen av båda formerna av trombin.

Isotretinoin (13cis RA) kan kanske hämma COVID 2019-infektion genom att vända den androgena induktions- och aktiveringseffekten av (DHT) på TMPRSS2-uttryck och hjälper till att förhindra klyvning och aktivering av både spikeproteinet (S) av COVID 2019 och den virala receptorn, och detta diskuteras enligt följande:

TMPRSS2 är både den mest frekvent förändrade genen i primär prostatacancer och en kritisk faktor som möjliggör cellulär infektion av coronavirus, inklusive SARS-CoV-2. Moduleringen av dess uttryck med steroider skulle kunna bidra till den manliga dominansen av allvarliga infektioner och med tanke på att TMPRSS2 inte har några kända oumbärliga funktioner, och hämmare finns tillgängliga, är det ett tilltalande mål för förebyggande eller behandling av luftvägsvirusinfektioner

TMPRSS2, en nyckelregulator i prostatacancer TMPRSS2 identifierades först i prostatacancer kort efter att genen ursprungligen hade klonats. Prostatacancercellinjer uppreglerade starkt TMPRSS2-uttryck som svar på androgener. TMPRSS2 uttrycks på den luminala sidan av prostataepitelet, och dess uttryck är ökat i prostatacancervävnad jämfört med icke-cancerös prostatavävnad. Särskilt är TMPRSS2-genen en partner i en av de vanligaste genfusionshändelserna i solida tumörer: somatiska genomarrangemang som involverar TMPRSS2 med en medlem av ETS-familjen av onkogena transkriptionsfaktorer, oftast ERG. Denna sammansmältning sker i cirka 50 % av primära prostatacancer bland män av europeisk härkomst. Medan ERG normalt inte regleras av androgen, ställer genfusionen de androgenreceptorreglerande elementen i TMPRSS2 tillsammans med ERG-genen. ERG-genen kontrolleras följaktligen av androgenreceptorsignalering och uttrycks starkt i prostatacancer som hyser TMPRSS2: ERG-fusionen. Intressant nog är prevalensen av TMPRSS2: ERG-fusion lägre i prostatatumörer hos både svarta och asiatiska män. Relevansen av detta för den nuvarande covid-19-pandemin är oklart.TMPRSS2: ERG-fusionscancer har också en distinkt uppsättning riskfaktorer relaterade till hormonell signalering. Till exempel har män med högre genetiskt bestämd transkriptionsaktivitet av androgenreceptorn en högre risk för TMPRSS2: ERG-fusionspositiv prostatacancer men inte för fusionsnegativ prostatacancer

TMPRSS2 är en androgenreceptorsignalerande målgen och ett androgenreglerat serinproteas på cellytan, som huvudsakligen uttrycks i prostata- och lungepitelceller. ) förblir okänd. Viktigt, till skillnad från andra TTSP: er, regleras TMPRSS2-transkription av androgena ligander och androgenreceptorn (AR). Det finns en positiv korrelation mellan AR och TMPRSS2 i mikrodissekerat primärt tumörepitel (r2 = 0,39; p

Dihydrotestosteron (DHT) inducerade signifikant och dramatiskt uttrycket av TMPRSS2-protein med två molekylära massor av 60 (fullängd) och 38 kDa (N-terminal) på ett doskänsligt sätt

Data från kinesiskt utbrott visar att dödstalen för män är nästan 50 procent högre än för kvinnor visar att tidig forskning från Kina tyder på att kvinnor och barn är mindre benägna att dö än män om de drabbas av coronaviruset. Dödstalen för Covid-19, sjukdomen som de infekterade med coronaviruset utvecklar, är låga för alla: endast 2,4 procent av de 44 672 personerna i den kinesiska studien dog. Men även om ett ungefär jämnt antal män och kvinnor drabbas av sjukdomen, är det mer sannolikt att män utvecklar ett så allvarligt fall av Covid-19 att de dör.

Mer än 70 procent av Italiens dödsfall i coronavirus har varit bland män men forskare där erkänner att de är mystifierade över könsskillnaden. Minst 3 400 människor i Italien har dött av den förödande sjukdomen - det meddelade igår att det hade en högre dödssiffra än Kina - men mindre än 1 000 av dem har varit kvinnor. Män är också mer benägna att ta upp infektionen i första hand och står för 60 procent av de bekräftade fallen, enligt Italiens folkhälsoforskningsbyrå. En tidigare analys visade att 80 procent av dödsfallen var bland män och bara 20 procent var bland kvinnor – men skillnaden har minskat över tiden

Enligt dessa data tror huvudforskaren att det finns ett starkt samband mellan hög dödlighet hos män och androgen effekt, särskilt effekten av DHT på TMPRSS2-protein som används av covid 2019 vid cellinvasion och cellinträde och beroende på dessa data relaterad till sex hormoner specifikt (DHT), Utredaren kunde upptäcka vassle kvinnor och barn mindre benägna att dö av sjukdom än män. Så utredaren delade infekterade patienter enligt deras sex hormon eftersom TMPRSS2 är ett androgenreglerat serinproteas på cellytan som framför allt uttrycks i prostata- och lungepitelcellen TMPRSS2.

Androgen (DHT) potentiella effekt på TMPRSS2 uttryck hos barn är mindre än dess effekt hos kvinnor och män följt av viral svårighetsgrad och kraftfullhet hos män jämfört med barn och kvinnor. .

Androgen (DHT) potentiell effekt på TMPRSS2-uttryck hos kvinnor är mindre än hos män följt av viral svårighetsgrad och kraftfullhet hos män jämfört med kvinnor.

Så, huvudutredaren tror att när vissa forskare undersökte rollen av könssteroider i SARS-CoV-patogenes genom att jämföra gonadektomerade och kontrollmotsvarigheter efter infektion. Gonadektomi eller behandling med flutamid, en icke-steroid antiandrogen, påverkade inte sjuklighet och dödlighet hos möss av hankön efter dödlig MA15-infektion. De kan ha haft fel i sina slutsatser när de antyder att androgener inte spelar någon roll i SARS-CoV-patogenesen eftersom Gonadektomi eller behandling med flutamid kommer inte att helt påverka eller hämma DHT och dess derivat (5α-Androstan-3α,17β-Diol) koncentrationen i vävnader och blod eftersom efter hämning av testosteron med flutamid . vägen för DHT-bildning kommer att aktiveras för att kompensera de hämmade testosteronnivåerna så att TMPRSS2-uttrycket kommer att induceras avsevärt av DHT och de behandlade djuren kommer inte att påverkas vid flutamidbehandling, men vid gonadektomi kommer uttrycket av TMPRSS2 att minska med DHT-hämning endast om tiden har gått på Gonadektomi för att säkerställa att DHT och dess derivat helt minskade i nivåer som inte kommer att tillåta det att påverka uttrycket av TMPRSS2 och i honmöss efter att ha blockerat östrogenreceptorer dog det på grund av ökande bildning av androgena hormoner.

En studie visade att 13-cis-retinsyra kompetitivt och reversibelt hämmar dihydrotestosteron. Så huvudforskaren förväntar sig en betydande modulering av TMPRSS2-uttryck efter behandling med 13-cis-retinsyra genom att tillfälligt förhindra effekten av dihydrotestosteron (DHT) på TMPRSS2-främjande uttryck. Och typ II transmembrana serinproteaser TMPRSS2 som kan klyva och aktivera spikproteinet (S) från det allvarliga akuta respiratoriska syndromet coronavirus (SARS-CoV) för membranfusion. Dessutom klyver dessa proteaser den virala receptorn, det karboxipeptidasangiotensinomvandlande enzymet 2 (ACE2), och det föreslogs att ACE2-klyvning förstärker viral infektivitet.

En studie visade att covid-19 minskar testosteronnivåerna hos män genom att förändra gonadernas funktion. Så kan den ökade svårighetsgraden av sjukdomen hos män bero på sänkt testosteron. Men enligt huvudutredarens förklaring minskar COVID-19 testosteronnivåerna eftersom det finns en dramatisk minskning av kolesterolnivåerna hos patienter infekterade med COVID 19, jämfört med friska kontroller. Kolesterolnivåerna sjunker ganska snabbt under de tidiga stadierna av infektion och ökar när patienten börjar återhämta sig. Därför, vilket indikerar att kolesterol kan ha en viktig roll att spela för att försvara kroppen mot sådana infektioner och beroende på huvudforskarens förklaring syntetiseras testosteron utgående från kolesterol genom en välkarakteriserad biosyntesväg för steroider som involverar sekventiell verkan av flera enzymer Så när kolesterolnivåerna sänks kommer denna minskning att följas av en minskning av testosteronnivån och enligt denna förklaring rekommenderas inte testosteronbehandling i COVID 2019 utan är tillfällig. Hämmare av DHT rekommenderas såsom isotretinoin eftersom denna behandling med testosteron kommer att hämma kolesterolsyntesen genom feedback-hämning och minska kolesterolupptaget av Leydig-celler i testiklarna och detta kommer också att leda till över ökning av DHT-nivåer och dess derivat i olika vävnader, vilket kommer att inducera TMPR SS2. eftersom DHT är en potent aktivator av TMPRSS2 och detta kommer att följas av bearbetning och aktivering av spikprotein från COVID2019 för att binda dess ACE2-receptorer i lungor och njurar, vilket leder till deras skada specifikt i testiklarna eftersom det innehåller höga nivåer av proteaser och ACE2. Serinproteaser dyker upp som viktiga bidragsgivare till produktion, mognad och funktionell kompetens hos spermier.

Beroende på dessa data och enligt detta protokoll, förväntar och föreslår huvudutredaren att retinsyra är specifik modulator av androgener, specifikt DHT, inte testosteron och kan vända den androgena induktions- och aktiveringseffekten av (DHT) på TMPRSS2-uttryck och förhindra klyvning och aktivering av båda spikproteinet (S) av COVID 2019 och den virala receptorn, karboxipeptidasangiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2). (Alla idéer och mekanismer som specifikt spelar androgen i TMPRSS2-aktivering i COVID-19: Serendipitet eller möjlighet till intervention och hämning av ACE2, AT1-protein och Ang II-medierad intracellulär kalciumfrisättningsväg som är ansvarig för SARS-CoV-2-cellfusion och bidrag som ingår i forskningsprotokollet lämnades in till Academy of scientific research and technology - Egypten- den 1 april 2020. i utlysning nr. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Lovande egenskaper hos COVID 2019-behandlingen enligt Principal Investigator Protocol:

1. Denna medicin har funktionen av Aerosolized Drug Delivery för att öka dess effektivitet vid sidan av oral administrering, vilket skiljer den från andra mediciner där dosen endast bör ges oralt. En studie visade att behandling med 13 cis-retinsyra som aerosoliserats via inandningsväg inte orsakade någon skada i lungceller. Upprepade höga doser av 13 cis retinoic genom inandning resulterade i måttlig förlust av kroppsvikt, men mikroskopisk undersökning av tio vävnader inklusive lunga och matstrupe upptäckte inte någon signifikant aerosol-inducerad skada. Resultaten tyder på att administrering av isotretinoin via pulveraerosolinhalation förmodligen är överlägsen dess applicering via oral väg när det gäller att uppnå effektiva läkemedelskoncentrationer i lungan.
2. Inhalerat isotretinoin kan ge tillräckligt med läkemedel till målcellerna för effektivitet samtidigt som man undviker systemisk toxicitet.
3. En studie visade att 13 cis retinoic används för att behandla emfysem (emfysem är ett lungtillstånd som orsakar andnöd)
4. ATRA har rapporterats inducera bildning av nya alveoler och återställer elastisk rekyl i lungan till ungefär normala värden i djurmodeller av emfysem.
5. Starka förväntningar på fullständig COVID 2019-blockad från cellinträde och infektion beroende på stark etik, forskning och referenser.
6. Tillgänglighet av våra föreningar.
7. Enkel applicering.
8. Förväntningar på behandling av COVID 2019 med mer än en distinkt mekanism.
9. Förväntning om hög induktion av antiinflammatoriska T-celler och signifikant hämning av IL-6 vid låga koncentrationer.
10. Kontroll åtföljande cytokinstorm.
11. Inga interaktioner med läkemedel enligt egyptisk protokoll hittades.