Valutazione del valore di attività dell'isotretinoina (acido 13-cis-retinoico) nel trattamento del COVID-19 (isotretinoina nel trattamento del COVID-19) (randomizzato) (Isotretinoin)

Lo studio è uno studio comparativo interventistico randomizzato di Fase III. 10000 pazienti adulti di sesso maschile e femminile con diagnosi positiva di COVID-19 e che soddisfano i criteri di inclusione descritti di seguito verranno arruolati nello studio.

L'isotretinoina (13cis RA) può essere in grado di inibire l'ingresso di COVID 2019 attraverso la down-regulation di ACE2, proteina AT1 e rilascio di calcio intracellulare mediato da Ang II piuttosto che l'inibizione dell'interleuchina-6 (IL-6) e questo è discusso come segue:

La pandemia di COVID-19 causata da SARS-COV-2 ha contagiato oltre 2.000.000 di persone provocando oltre 150.000 morti. Una proteina cellulare ospite chiave richiesta per l'ingresso del virus è l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) la cui espressione è stata dimostrata in molti tessuti, comprese le cellule epiteliali alveolari di tipo II nei polmoni, nella mucosa orale, nell'intestino, nel cuore, nei reni, nell'endotelio e nella pelle. Le cellule che esprimono ACE2 possono agire come cellule domestiche e sono soggette all'infezione da SARS-CoV-2 poiché il recettore ACE2 facilita l'ingresso e la replicazione virale cellulare. Uno studio ha dimostrato che i pazienti con ipertensione e diabete mellito possono essere a più alto rischio di infezione da SARS-CoV-2, poiché questi pazienti sono spesso trattati con ACE-inibitori (ACEI) o bloccanti del recettore di tipo I dell'angiotensina II (ARB), che sono stati precedentemente suggerito per aumentare l'espressione ACE2. In un altro studio di Sinha et al., che ha analizzato un set di dati CMAP (Connectivity Map) pubblicamente disponibile di profili pre/post trascrittomici per il trattamento farmacologico in linee cellulari per oltre 20.000 piccole molecole, l'isotretinoina era il più potente down-regulator dei recettori ACE 2. D'altra parte, hanno trovato 6 farmaci in CMAP che sono attualmente studiati in studi clinici per il trattamento di COVID-19 (clorochina, talidomide, metilprednisolone, losartan, lopinavir e ritonavir, da clinicaltrials.gov), nessuno dei quali è stato trovato per alterare significativamente l'espressione di ACE2 ( P > 0,1) Inoltre, un altro studio ha dimostrato che l'isotretinoina è un potenziale inibitore della proteasi simile alla papaina (PLpro), che è una proteina codificata dai geni SARS-CoV-2 e considerata una delle proteine ​​che dovrebbero essere prese di mira nel trattamento COVID-19 mediante l'esecuzione di virtualizzazione basata su target screening dei ligandi.

Precedenti studi sulla sindrome respiratoria acuta grave correlata coronavirus (SARS-CoV) e SARS-CoV FP FP hanno dimostrato che il calcio (Ca2+) svolge un ruolo importante per l'attività fusogenica attraverso una tasca legante Ca2+ con acido glutammico conservato (E) e acido aspartico (D) i residui hanno dimostrato che il Ca2+ intracellulare migliora l'infezione da MERS-CoV WT PPs di circa due volte e che l'E891 è un residuo cruciale per l'interazione del Ca2+. La risonanza di spin elettronico ha rivelato che questo miglioramento potrebbe essere attribuito all'aumento dell'ordinamento della membrana rilevante per la fusione MERS-CoV FP di Ca2+. Curiosamente, la titolazione calorimetrica isotermica ha mostrato che MERS-CoV FP lega un Ca2+, al contrario di SARS-CoV FP che si lega a due ioni Ca2+.

L'angiotensina II aumenta l'attività del calcio intracellulare nei podociti del glomerulo intatto. Il bloccante dei canali del Ca2+ di tipo L nicardipina non ha influenzato l'aumento di [Ca2+] mediato da Ang II ed è stato postulato che il legame di SARS-CoV-2 ad ACE2 possa attenuare l'attività residua di ACE2, distorcendo l'equilibrio ACE/ACE2 a uno stato di maggiore attività dell'angiotensina II che porta a vasocostrizione polmonare e danno d'organo infiammatorio e ossidativo, che aumenta il rischio di danno polmonare acuto (ALI). AngII attraverso i recettori AT1 sovraregola molti geni proinfiammatori, come la molecola di adesione cellulare vascolare-1 (VCAM-1), la molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), l'interleuchina-6 (IL-6).30 ma 13cis RA ha specificamente down-regolato la proteina AT1 in modo dipendente dalla dose e dal tempo. La down-regolazione dell'espressione di AT1 porta a un ridotto rilascio di calcio intracellulare mediato da AngII Analogamente alla down-regulation del recettore, il trattamento con 13cRA ha determinato una significativa riduzione dell'mRNA di AT1. Il 13cRA ha un meccanismo indipendente dal glucosio e da RAR/RXR per l'inibizione trascrizionale di AT1,

L'isotretinoina (13cis RA) e l'ATRA possono essere in grado di inibire l'infezione da COVID 2019 inducendo l'immunità antivirale e questo è discusso come segue:

Poiché un'efficace risposta immunitaria contro le infezioni virali dipende dall'attivazione delle cellule T citotossiche che possono eliminare l'infezione uccidendo le cellule infette da virus, l'aumento del numero e della funzione delle cellule T nei pazienti COVID-19 è fondamentale per il successo del recupero. Uno studio recente ha riportato che l'82,1% dei casi di COVID-19 mostrava un basso numero di linfociti circolanti. Un CoV infetta i macrofagi e quindi i macrofagi presentano gli antigeni CoV alle cellule T. Questo processo porta all'attivazione e alla differenziazione delle cellule T, inclusa la produzione di citochine associate ai diversi sottogruppi di cellule T (Th17), seguita da un massiccio rilascio di citochine per l'amplificazione della risposta immunitaria. La continua produzione di questi mediatori a causa della persistenza virale ha un effetto negativo sull'attivazione delle cellule T NK e CD8. Tuttavia, le cellule T CD8 producono mediatori molto efficaci per eliminare il CoV. Tuttavia, i fattori che potrebbero causare la riduzione del conteggio e lo stato di attivazione delle cellule T nei pazienti con COVID-19 rimangono non studiati.

Un recente studio su 522 pazienti COVID e 40 controlli sani di due ospedali di Wuhan, in Cina, ha dimostrato che i numeri di cellule T sono correlati negativamente alla concentrazione sierica di IL-6, IL-10 e TNF-α, con pazienti in periodo di declino che mostrano una riduzione di IL-6 , concentrazioni di IL-10 e TNF-α e conta di cellule T ripristinata. Le cellule T dei pazienti COVID-19 hanno livelli significativamente più alti della proteina di morte cellulare programmata del marcatore esaurito (PD-1) rispetto ai controlli sanitari. Inoltre, l'aumento dell'espressione di PD-1 e Tim-3 sulle cellule T potrebbe essere visto mentre i pazienti progredivano da stadi prodromici a stadi apertamente sintomatici, ulteriore indicativo dell'esaurimento delle cellule T. L'esaurimento delle cellule T è una perdita progressiva della funzione effettrice dovuta alla stimolazione prolungata dell'antigene, caratteristica delle infezioni croniche. L'inibizione delle cellule dendritiche è collegata all'esaurimento della polifunzionalità delle cellule T CD8+ durante l'infezione da virus dell'epatite C cronica. Le cellule T CD8 producono mediatori molto efficaci per eliminare nCoV2019.

Le cellule dendritiche (DC) svolgono un ruolo chiave nelle risposte immunitarie innate e adattative. Essendo le cellule che presentano l'antigene più forti nell'organismo, stimolano efficacemente l'attivazione dei linfociti T e dei linfociti B, combinando così l'immunità innata e adattativa. Le DC immature hanno una forte capacità di migrazione e le DC mature possono attivare efficacemente le cellule T nel collegamento centrale di avvio, regolazione e mantenimento delle risposte immunitarie. Pertanto, una volta che il processo di maturazione delle DC viene bloccato, influisce direttamente sull'avvio della successiva risposta immunitaria adattativa. MERS-CoV-2 è in grado di influenzare le cellule dendritiche umane e i macrofagi in vitro. La replicazione produttiva del coronavirus della sindrome respiratoria mediorientale nelle cellule dendritiche derivate da monociti modula la risposta immunitaria innata.

Un altro studio ha proposto che il recettore per chemochine C -C di tipo 4 (CCR4) contribuisca all'imprinting di homing polmonare delle cellule T. È stato scoperto che le DC polmonari inducono l'espressione di CCR4 sulle cellule T. Le cellule T attivate dalle DC polmonari transitano in modo più efficiente nel polmone e proteggono dall'influenza in modo più efficace rispetto alle cellule T attivate dalle DC di altri tessuti. Lim e colleghi hanno suggerito che CXCR4 svolge un ruolo nella migrazione delle cellule T CD8+ ai tessuti delle vie aeree

L'inibizione delle cellule dendritiche è collegata all'esaurimento della polifunzionalità delle cellule T CD8+ durante l'infezione da virus dell'epatite C cronica. Le cellule T CD8 producono mediatori molto efficaci per eliminare nCoV2019

La presenza di AR in diversi tessuti è molto importante per l'induzione immunitaria e la lotta alle infezioni virali, ad esempio, l'AR è presente ad alte concentrazioni nell'intestino tenue a causa del metabolismo della vitamina A alimentare da parte delle cellule epiteliali intestinali. In questo ambiente locale, l'AR attiva e prepara le cellule dendritiche (DC) a diventare CD103+ DC che producono RA.3, 4CD103+ DC sono cellule migratorie che attivano le cellule T naive nei linfonodi mesenterici per diventare cellule T effettrici che contribuiscono sia all'omeostasi intestinale che immunità.e anche l'AR è un segnale importante che induce le cellule B produttrici di IgA. I linfociti T e B dell'intestino svolgono un ruolo essenziale nella protezione del tratto digestivo dagli agenti patogeni.

L'acido retinoico (atRA) può inibire l'apoptosi spontanea dei linfociti T umani attivati ​​in vitro. 13-cis RA attiva la produzione di citochine Th2 Aumento del numero di cellule dendritiche circolanti.

Quindi, secondo questi studi precedenti, il ricercatore principale suggerisce che la linfopenia e l'esaurimento delle cellule T possono essere causati dall'infezione e dall'inibizione delle cellule dendritiche (DC) da parte di MERS-CoV-2.

L'acido retinoico ha profondi effetti sulla proliferazione e differenziazione cellulare. Inoltre, è stato riportato che l'ATRA mostra effetti sia antinfiammatori che immunoregolatori. Studi recenti hanno dimostrato che l'espressione di FOXP3 e la funzione immunitaria delle cellule T regolatorie (Tregs) possono essere migliorate dall'ATRA sia nei pazienti che nei modelli murini. .13 Retinoico L'acido (RA) è prodotto da un certo numero di tipi di cellule, inclusi i macrofagi e le cellule dendritiche, che esprimono deidrogenasi retiniche che convertono la vitamina A nel suo principale metabolita biologicamente attivo, RA all-trans. All-trans RA si lega ai suoi recettori dell'acido retinoico nucleare che sono espressi nelle cellule linfoidi e agiscono come fattori di trascrizione per regolare l'homing e la differenziazione delle cellule. La produzione di RA da parte delle cellule dendritiche CD103+ e dei macrofagi alveolari funziona con TGF-b per promuovere la conversione delle cellule T naive in cellule T regolatorie Foxp3+ e, quindi, mantenere la tolleranza della mucosa

Quindi, il ricercatore principale si aspetta un'elevata induzione di cellule dendritiche (DC) mediante trattamento con acido retinoico che porterà all'attivazione e alla migrazione delle cellule T con un minore fenomeno di esaurimento.

Secondo questo protocollo il trattamento con acido retinoico indurrà FOXP3 e CD8+, CD4+, CD25+, FOXP3+ Treg la cui assenza durante l'infezione acuta altera la capacità dell'ospite di limitare il danno tissutale e induce le cellule T che sono state drasticamente ridotte nei pazienti COVID-19 a esercitare il suo effetto antivirale e antinfiammatorio protegge le cellule polmonari e le cellule neurali dall'effetto infiammatorio e distruttivo di IL-6, IL-1 e TNF-α che sono indotti e altamente espressi nei pazienti COVID 2019.

I ricercatori di Wenzhou, in Cina, hanno esaminato le caratteristiche del laboratorio clinico, inclusi i livelli lipidici dei pazienti con COVID 19. Hanno riscontrato riduzioni drammatiche dei livelli di colesterolo dei pazienti infetti da COVID 19, rispetto ai controlli sani. Lo studio fornisce dati che suggeriscono che i livelli di colesterolo diminuiscono abbastanza rapidamente durante le prime fasi dell'infezione e aumentano quando il paziente inizia a riprendersi. Pertanto, indicando che il colesterolo può avere un ruolo importante da svolgere nella difesa del corpo contro tali infezioni Secondo il nostro protocollo basato su studi precedenti, il ricercatore principale ha dimostrato che esiste una forte relazione tra il sistema immunitario e i livelli di colesterolo. in particolare nel caso di infezione virale come l'infezione da COVID 2019 il sistema immunitario è compromesso e le cellule immunitarie antivirali saranno diminuite e inibite:-

Il colesterolo cellulare è un componente della membrana plasmatica ed è anche essenziale nella proliferazione cellulare. La regolazione dei livelli di colesterolo intracellulare è stata proposta come meccanismo per regolare la proliferazione delle cellule T e dei macrofagi. Il livello di colesterolo intracellulare è regolato da due vie concorrenti, l'assorbimento e l'efflusso del colesterolo, e l'ABCA1 svolge un ruolo importante nella via dell'efflusso del colesterolo. L'ATRA induce l'espressione di ABCA1 e l'efflusso di colesterolo ABCA1-dipendente nelle cellule T CD4+ umane primarie attivate, il che implica che l'AR potrebbe influenzare le funzioni delle cellule T regolando i livelli di colesterolo cellulare.

L'ATRA sovraregola l'espressione di ABCA1 solo nelle cellule T CD4+ attivate, indicando che l'induzione di ABCA1 da parte dell'ATRA e dell'acido retinoico 13 cis può svolgere un ruolo importante nella risposta immunitaria.

L'acido retinoico e l'agonista del recettore X del fegato inibiscono sinergicamente l'infezione da HIV nelle cellule T CD4+ regolando l'efflusso di colesterolo mediato da ABCA1.

Quindi, il ricercatore principale si aspetta che il trattamento con acido retinoico induca altamente le cellule T e le cellule T regolatrici antinfiammatorie, l'helper T attraverso l'efflusso di colesterolo e induca il trasportatore di cassette leganti l'ATP (ABCA1) e protegga le cellule polmonari e neurali e inibisca l'infezione da COVID 2019.

Il genoma della sindrome respiratoria del Medio Oriente Coronavirus è riconosciuto dalla proteina-5 associata alla differenziazione del melanoma (MDA5), dal gene-1 inducibile dall'acido retinoico (RIG-1) e dal recettore endosomiale toll-like 3 (TLR3) come modelli molecolari associati al patogeno. Questo riconoscimento ha portato alla formazione dell'interferone di tipo 1 (IFN1). Come meccanismo di evasione, il virus sintetizza proteine ​​che ostacolano la produzione di IFN1 nel percorso.

L'AR agisce anche direttamente sui macrofagi in entrambi i siti della mucosa e in altri siti immunologici. AtRA modula l'attivazione dei macrofagi peritoneali da endotossina e IFN-γ sopprimendo la produzione di TNF e la sintesi di ossido nitrico (NO). Inoltre, a RA inibisce l'espressione di PGE2 e COX-2 e il rilascio di TNF, che sono indotti dal lipopolisaccaride batterico ( LPS) nei macrofagi peritoneali murini.

Uno studio ha recentemente riportato che la sostanza (ATRA) ha effetti preventivi sulla fibrosi polmonare inibendo la proliferazione IL-6-dipendente e la trans differenziazione TGF-β1-dipendente dei fibroblasti polmonari. Inoltre, altri studi hanno dimostrato che l'acido 13-cis-retinoico e altri analoghi dei retinoidi inibiscono la produzione di IL-6 indotta da IL-1 e che questo effetto è specifico dell'analogo e, almeno in parte, mediato dalla trascrizione. Questo effetto era dose-dipendente con un IC50 di 10(-7) M RA e una significativa inibizione osservata con dosi di RA basse come 10(-8) M. La produzione di IL-10 è stata inibita dalla somministrazione di ATRA.

Uno studio ha dimostrato che i topi TLR3(-/-), TLR4(-/-) e TRAM(-/-) sono più suscettibili al SARS-CoV rispetto ai topi wild-type, ma sperimentano solo una perdita di peso transitoria senza mortalità in risposta a infezione. Al contrario, i topi carenti nell'adattatore TRIF TLR3/TLR4 sono altamente suscettibili all'infezione da SARS-CoV, mostrando aumento della perdita di peso, mortalità, ridotta funzionalità polmonare, aumento della patologia polmonare e titoli virali più elevati. Nuovi studi hanno dimostrato che l'alto livello di IFN-α/β prodotto dalla via TLR3-IRF3/IRF7 e IFN-β è la ragione dell'inibizione della replicazione del DENV. L'acido retinoico 13Cis ha indotto una significativa sovraregolazione del recettore toll-like 3 (TLR3) con conseguente risposta immunitaria all'intermedio dsRNA che può essere parzialmente generato durante la replicazione di CoV-2TLR3 sensibilizzato da dsRNA e cascate di vie di segnalazione (attivazione IRF e NFκB, rispettivamente) sono attivato per produrre IFN di tipo I. La produzione di IFN di tipo I è importante per migliorare il rilascio di proteine ​​antivirali per la protezione delle cellule non infette. A volte, le proteine ​​accessorie di CoV possono interferire con la segnalazione TLR3 e legare il dsRNA di CoV durante la replicazione per prevenire l'attivazione di TLR3 ed eludere la risposta immunitaria. L'acido retinoico 13Cis ha indotto una significativa sovraregolazione del recettore toll-like 3 (TLR3), della proteina di segnalazione antivirale mitocondriale (MAVS) e del gene I indotto dai retinoidi (RIG-I) e dell'espressione del fattore regolatore IFN 1 in un tempo dipendente.

In ulteriori ricerche, Tsai .and Chen ha mostrato l'alto livello di IFN-α/β prodotto dalla via TLR3-IRF3/IRF7 e l'IFN-β è la ragione dell'inibizione della replicazione del DENV. Nelle cellule HUH-7, huTLR3 può riconoscere DENV-1 e indurre l'espressione di IFN-β, che al contrario può migliorare l'espressione di huTLR3 . TLR3 induce anche IFN di tipo I durante WNV.

I medici che curano i pazienti più malati di Covid-19 si sono concentrati su un nuovo fenomeno: alcune persone hanno sviluppato coaguli di sangue diffusi, i loro polmoni sono disseminati di piccoli blocchi che impediscono all'ossigeno di pompare nel flusso sanguigno e nel corpo. 19 risposta, gli esperti di salute stanno imparando a conoscere il sintomo al volo. I coaguli di sangue sono comuni nei pazienti immobilizzati, ma sembrano essere più piccoli e causare danni molto più gravi in ​​alcuni pazienti Covid-19. I medici hanno affermato di vedere pazienti con coaguli di sangue che si formano non solo nei polmoni, ma anche nei vasi sanguigni. Le autopsie hanno anche rivelato coaguli di sangue nei reni e in altri organi, che secondo alcuni esperti suggeriscono una travolgente risposta del sistema immunitario al virus che infligge danni al corpo

L'acido retinoico, è noto per possedere attività antinfiammatorie, antipiastriniche e fibrinolitiche in vivo. Uno studio ha esaminato le attività inibitorie della trombina e dell'aggregazione piastrinica in vitro dell'acido retinoico e della retinaldeide. L'acido retinoico, la retinaldeide e il retinolo hanno mostrato una potente inibizione della trombina, con valori IC50 di 67μg/ml, 74μg/ml e 152μg/ml, rispettivamente per l'inibizione di trombina (Sigma); e 49μg/ml, 74μg/ml e 178μg/ml, rispettivamente per l'inibizione della trombina (plasma). Tra la vitamina A ei suoi derivati, l'acido retinoico ha mostrato la più alta inibizione di entrambe le forme di trombina.

L'isotretinoina (13cis RA) può essere in grado di inibire l'infezione da COVID 2019 invertendo l'effetto di induzione e attivazione androgenica di (DHT) sull'espressione di TMPRSS2 e aiuta a prevenire la scissione e l'attivazione sia della proteina spike (S) di COVID 2019 che del recettore virale, e questo è discusso come segue:

TMPRSS2 è sia il gene più frequentemente alterato nel carcinoma prostatico primario sia un fattore critico che consente l'infezione cellulare da coronavirus, incluso SARS-CoV-2. La modulazione della sua espressione da parte degli steroidi potrebbe contribuire alla predominanza maschile delle infezioni gravi e dato che TMPRSS2 non ha funzioni indispensabili note e sono disponibili inibitori, è un bersaglio interessante per la prevenzione o il trattamento delle infezioni virali respiratorie

TMPRSS2, un regolatore chiave nel cancro alla prostataTMPRSS2 è stato identificato per la prima volta nel cancro alla prostata poco dopo che il gene era stato originariamente clonato. Linee cellulari di cancro alla prostata hanno fortemente sovraregolato l'espressione di TMPRSS2 in risposta agli androgeni . TMPRSS2 è espresso sul lato luminale dell'epitelio prostatico e la sua espressione è aumentata nel tessuto tumorale della prostata rispetto al tessuto prostatico non canceroso. In particolare, il gene TMPRSS2 è un partner in uno dei più comuni eventi di fusione genica nei tumori solidi: riarrangiamenti genici somatici che coinvolgono TMPRSS2 con un membro della famiglia ETS di fattori di trascrizione oncogenici, più comunemente ERG. Questa fusione si verifica in circa il 50% dei tumori primari della prostata tra gli uomini di origine europea. Sebbene l'ERG non sia normalmente regolato dagli androgeni, la fusione genica giustappone gli elementi regolatori del recettore degli androgeni di TMPRSS2 con il gene ERG. Il gene ERG è di conseguenza controllato dalla segnalazione del recettore degli androgeni ed è altamente espresso nei tumori della prostata che ospitano la fusione TMPRSS2: ERG. Curiosamente, la prevalenza del TMPRSS2: la fusione ERG è inferiore nei tumori della prostata sia degli uomini neri che asiatici. La rilevanza di questo per l'attuale pandemia di COVID-19 non è chiara. TMPRSS2: I tumori della fusione ERG hanno anche un insieme distinto di fattori di rischio legati alla segnalazione ormonale. Ad esempio, gli uomini con una maggiore attività trascrizionale geneticamente determinata del recettore degli androgeni hanno un rischio più elevato di TMPRSS2: carcinoma prostatico positivo alla fusione ERG ma non di carcinoma prostatico negativo alla fusione

TMPRSS2 è un gene bersaglio di segnalazione del recettore degli androgeni e una serina proteasi della superficie cellulare regolata dagli androgeni espressa prevalentemente nelle cellule epiteliali della prostata e del polmone. ) rimane sconosciuto. È importante sottolineare che, a differenza di altri TTSP, la trascrizione di TMPRSS2 è regolata da ligandi androgeni e dal recettore degli androgeni (AR). Esiste una correlazione positiva tra AR e TMPRSS2 nell'epitelio tumorale primario microdissezionato (r2 = 0,39; p

Il diidrotestosterone (DHT) ha indotto in modo significativo e drammatico l'espressione della proteina TMPRSS2 con due masse molecolari di 60 (lunghezza intera) e 38 kDa (N-terminale) in modo dose-sensibile

I dati dell'epidemia cinese mostrano che i tassi di mortalità per gli uomini sono quasi il 50% più alti rispetto alle donne e mostrano che le prime ricerche dalla Cina suggeriscono che donne e bambini hanno meno probabilità di morire rispetto agli uomini se prendono il coronavirus. I tassi di mortalità per Covid-19, la malattia che sviluppano le persone infette dal coronavirus, sono bassi per tutti: solo il 2,4% delle 44.672 persone nello studio cinese è morto. Ma sebbene un numero approssimativamente pari di uomini e donne contragga la malattia, gli uomini hanno maggiori probabilità di sviluppare un caso così grave di Covid-19 da morire.

Oltre il 70% dei decessi per coronavirus in Italia sono stati tra uomini, ma gli scienziati ammettono di essere sconcertati dal divario di genere. Almeno 3.400 persone in Italia sono morte a causa della devastante malattia - ha annunciato ieri di avere un bilancio delle vittime più alto della Cina - ma meno di 1.000 di loro erano donne. Gli uomini hanno anche maggiori probabilità di contrarre l'infezione in primo luogo e rappresentano il 60% dei casi confermati, secondo l'agenzia di ricerca sulla salute pubblica italiana. Un'analisi precedente ha rilevato che l'80% dei decessi riguardava uomini e solo il 20% donne, ma il divario si è ridotto nel tempo

Secondo questi dati, il ricercatore principale ritiene che esista una forte relazione tra l'elevata mortalità nei maschi e l'effetto androgenico, in particolare l'effetto del DHT sulla proteina TMPRSS2 che viene utilizzata da covid 2019 nell'invasione e nell'ingresso delle cellule e in base a questi dati relativi a sei ormoni in particolare (DHT), l'investigatore è stato in grado di scoprire che donne e bambini hanno meno probabilità di morire di malattia rispetto agli uomini. Quindi, l'investigatore ha diviso i pazienti infetti in base al loro sei ormone perché TMPRSS2 è una serina proteasi della superficie cellulare regolata dagli androgeni espressa prevalentemente nelle cellule epiteliali della prostata e del polmone TMPRSS2.

L'effetto potenziale dell'androgeno (DHT) sull'espressione di TMPRSS2 nei bambini è inferiore al suo effetto nelle femmine e nei maschi, seguito dalla gravità virale e dalla vigrosità negli uomini rispetto ai bambini e alle donne. .

L'effetto potenziale dell'androgeno (DHT) sull'espressione di TMPRSS2 nelle femmine è inferiore rispetto ai maschi, seguito dalla gravità e dalla vigoria virale negli uomini rispetto alle femmine .

Quindi, il ricercatore principale pensa che quando alcuni ricercatori hanno studiato il ruolo degli steroidi sessuali nella patogenesi della SARS-CoV confrontando le controparti gonadectomizzate e di controllo dopo l'infezione. La gonadectomia o il trattamento con flutamide, un anti-androgeno non steroideo non ha influenzato la morbilità e la mortalità nei topi maschi a seguito di infezione letale da MA15. Potrebbero essersi sbagliati nelle loro conclusioni nel suggerire che gli androgeni non svolgono un ruolo nella patogenesi della SARS-CoV perché La gonadectomia o il trattamento con flutamide non influirà o inibirà completamente la concentrazione di DHT e dei suoi derivati ​​​​(5α-Androstan-3α, 17β-Diol) nei tessuti e nel sangue perché dopo aver inibito il testosterone con flutamide. il percorso di formazione di DHT sarà attivato per compensare i livelli di testosterone inibiti in modo che l'espressione di TMPRSS2 sarà significativamente indotta da DHT e gli animali trattati non saranno influenzati in caso di trattamento con flutamide ma in caso di gonadectomia l'espressione di TMPRSS2 sarà ridotta di Inibizione del DHT solo se è passato molto tempo dalla gonadectomia per assicurarsi che il DHT e i suoi derivati ​​siano completamente diminuiti a livelli che non gli permetteranno di influenzare l'espressione di TMPRSS2 e nelle femmine di topo dopo aver bloccato i recettori degli estrogeni è morto a causa dell'aumento della formazione di androgeni ormoni.

Uno studio ha dimostrato che l'acido 13-cis-retinoico inibisce in modo competitivo e reversibile il diidrotestosterone Quindi, il ricercatore principale si aspetta una modulazione significativa dell'espressione di TMPRSS2 dopo il trattamento con acido 13-cis-retinoico prevenendo temporaneamente l'effetto del diidrotestosterone (DHT) sulla promozione di TMPRSS2 e espressione. E la serina proteasi transmembrana di tipo II TMPRSS2 che può scindere e attivare la proteina spike (S) del coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV) per la fusione della membrana. Inoltre, queste proteasi scindono il recettore virale, l'enzima di conversione dell'angiotensina carbossipeptidasi 2 (ACE2), ed è stato proposto che la scissione di ACE2 aumenti l'infettività virale.

Uno studio ha dimostrato che il COVID-19 riduce i livelli di testosterone negli uomini alterando il funzionamento delle gonadi. Quindi l'aumento della gravità della malattia negli uomini potrebbe essere dovuto alla riduzione del testosterone. Ma secondo la spiegazione del ricercatore principale, COVID-19 riduce i livelli di testosterone perché c'è una drastica riduzione dei livelli di colesterolo dei pazienti infetti da COVID 19, rispetto ai controlli sani. I livelli di colesterolo diminuiscono abbastanza rapidamente durante le prime fasi dell'infezione e aumentano man mano che il paziente inizia a riprendersi. Pertanto, indicando che il colesterolo può svolgere un ruolo importante nella difesa dell'organismo da tali infezioni e in base alla spiegazione del ricercatore principale, il testosterone viene sintetizzato partendo dal colesterolo attraverso un percorso biosintetico steroideo ben caratterizzato che coinvolge l'azione sequenziale di più enzimi Quindi, quando i livelli di colesterolo diminuiscono, questa diminuzione sarà seguita dalla diminuzione del livello di testosterone e secondo questa spiegazione la terapia con testosterone in COVID 2019 non è raccomandata ma temporanea Si raccomanda un inibitore del DHT come l'isotretinoina perché questo trattamento con il testosterone inibirà la sintesi del colesterolo mediante l'inibizione del feedback e ridurrà l'assorbimento del colesterolo da parte delle cellule di Leydig nei testicoli e questo porterà anche a un aumento eccessivo dei livelli di DHT e dei suoi derivati ​​​​in diversi tessuti, che indurrà TMP SS2. perché il DHT è un potente attivatore di TMPRSS2 e questo sarà seguito dall'elaborazione e dall'attivazione della proteina spike COVID2019 per legare i suoi recettori ACE2 nei polmoni e nei reni, portando al loro danno specificamente nei testicoli perché contiene alti livelli di proteasi e ACE2. Le serina proteasi stanno emergendo come importanti contributori alla produzione, maturazione e competenza funzionale degli spermatozoi.

A seconda di questi dati e in base a questo protocollo, il ricercatore principale si aspetta e suggerisce che l'acido retinoico sia un modulatore specifico degli androgeni, in particolare del DHT e non del testosterone, e potrebbe invertire l'effetto di induzione e attivazione androgenica di (DHT) sull'espressione di TMPRSS2 e prevenire la scissione e l'attivazione di entrambi la proteina spike (S) di COVID 2019 e il recettore virale, l'enzima di conversione dell'angiotensina carbossipeptidasi 2 (ACE2). (Tutte le idee e i meccanismi specifici del ruolo dell'androgeno nell'attivazione di TMPRSS2 in COVID-19: Serendipità o opportunità di intervento e inibizione della via intracellulare di rilascio di calcio mediata da ACE2, proteina AT1 e Ang II che è responsabile della fusione cellulare SARS-CoV-2 e l'iscrizione inserita nel protocollo di ricerca sono state presentate all'Accademia della ricerca scientifica e della tecnologia - Egitto- in data 1 aprile 2020. nel Bando n. 2/2019/ASRT- Fondo Ideazione)

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Caratteristiche promettenti del trattamento COVID 2019 secondo il Principal Investigator Protocol:

1. Questo farmaco ha la caratteristica della somministrazione di farmaci aerosol per aumentare la sua efficacia accanto alla somministrazione orale, il che lo distingue dagli altri farmaci in cui la dose dovrebbe essere somministrata solo per via orale. Uno studio ha dimostrato che il trattamento con acido retinoico 13 cis aerosol per via inalatoria non ha causato alcun danno alle cellule polmonari. Alte dosi ripetute di 13 cis retinoico per inalazione hanno provocato una moderata perdita di peso corporeo, ma l'analisi microscopica di dieci tessuti, inclusi polmone ed esofago, non ha rilevato alcun danno significativo indotto dall'aerosol. I risultati suggeriscono che la somministrazione di isotretinoina tramite inalazione di aerosol di polvere è probabilmente superiore alla sua applicazione per via orale in termini di raggiungimento di efficaci concentrazioni di farmaco nel polmone.
2. L'isotretinoina inalata potrebbe fornire farmaco sufficiente alle cellule bersaglio per l'efficacia evitando la tossicità sistemica.
3. Uno studio ha dimostrato che 13 cis retinoico è utilizzato nel trattamento dell'enfisema (l'enfisema è una condizione polmonare che causa mancanza di respiro)
4. È stato riportato che l'ATRA induce la formazione di nuovi alveoli e riporta il ritorno elastico nel polmone a valori approssimativamente normali nei modelli animali di enfisema.
5. Forte aspettativa di blocco completo di COVID 2019 dall'ingresso delle cellule e dall'infezione a seconda di una forte etica, ricerche e riferimenti.
6. Disponibilità dei nostri composti.
7. Facilità di applicazione.
8. Aspettativa di COVID 2019 trattata da più di un meccanismo distinto.
9. Aspettativa di elevata induzione di cellule T antinfiammatorie e significativa inibizione di IL-6 a basse concentrazioni.
10. Controllo dell'accompagnamento della tempesta di citochine.
11. Non sono state trovate interazioni con i farmaci del protocollo egiziano.