Posouzení hodnoty aktivity isotretinoinu (13-cis-retinová kyselina) v léčbě COVID-19 (isotretinoin v léčbě COVID-19) (randomizované) (Isotretinoin)

Studie je randomizovaná intervenční srovnávací studie fáze III. Do studie bude zařazeno 10 000 dospělých pacientů mužského a ženského pohlaví s pozitivní diagnózou COVID-19 a splňujících níže uvedená kritéria pro zařazení.

Isotretinoin (13cis RA) může být schopen inhibovat vstup COVID 2019 prostřednictvím downregulace ACE2, proteinu AT1 a uvolňování intracelulárního vápníku zprostředkovaného Ang II spíše než inhibicí interleukinu-6 (IL-6) a toto je diskutováno následovně:

Pandemie COVID-19 způsobená SARS-COV-2 nakazila více než 2 000 000 lidí a způsobila více než 150 000 úmrtí. Klíčovým hostitelským buněčným proteinem potřebným pro vstup viru je angiotensin-konvertující enzym 2 (ACE2), jehož exprese byla prokázána v mnoha tkáních včetně alveolárních epiteliálních buněk typu II v plicích, ústní sliznici, střevech, srdci, ledvinách, endotelu a kůži. Buňky exprimující ACE2 mohou fungovat jako domácí buňky a jsou náchylné k infekci SARS-CoV-2, protože receptor ACE2 usnadňuje vstup a replikaci buněčného viru. Studie prokázala, že pacienti s hypertenzí a diabetes mellitus mohou být vystaveni vyššímu riziku infekce SARS-CoV-2, protože tito pacienti jsou často léčeni ACE inhibitory (ACEI) nebo blokátory receptorů angiotenzinu II typu I (ARB), které byly dříve navrhoval zvýšit expresi ACE2. V další studii Sinha et al, kteří analyzovali veřejně dostupný soubor dat Connectivity Map (CMAP) před/po transkriptomických profilů pro léčbu léků v buněčných liniích pro více než 20 000 malých molekul, byl isotretinoin nejsilnějším down-regulátorem ACE 2 receptorů. Na druhou stranu našli v CMAP 6 léků, které jsou v současné době zkoumány v klinických studiích pro léčbu COVID-19 (chlorochin, thalidomid, methylprednisolon, losartan, lopinavir a ritonavir, z Clinictrials.gov), u žádného z nich nebylo zjištěno, že by významně měnilo expresi ACE2 (P>0,1) Kromě toho další studie prokázala, že isotretinoin je potenciální inhibitor proteázy podobné papainu (PLpro), což je protein kódovaný geny SARS-CoV-2 a považován za jeden z proteinů, na který by se měla zaměřit léčba COVID-19 prováděním virtuálních skríning ligandů.

Předchozí studie související s koronavirem těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV) a SARS-CoV FP FP ukázaly, že vápník (Ca2+) hraje důležitou roli pro fuzogenní aktivitu prostřednictvím vazebné kapsy Ca2+ s konzervovanou kyselinou glutamovou (E) a kyselinou asparagovou. (D) zbytky prokázaly, že intracelulární Ca2+ zvyšuje infekci MERS-CoV WT PPs přibližně dvojnásobně a že E891 je rozhodujícím zbytkem pro interakci Ca2+. Elektronová spinová rezonance odhalila, že toto zlepšení lze připsat Ca2+ zvyšujícímu uspořádání membrány relevantní pro fúzi MERS-CoV FP. Je zajímavé, že izotermická kalorimetrická titrace ukázala, že MERS-CoV FP váže jeden Ca2+, na rozdíl od SARS-CoV FP, který se váže na dva ionty Ca2+.

Angiotensin II zvyšuje aktivitu intracelulárního vápníku v podocytech intaktního glomerulu. Blokátor Ca2+ kanálů nikardipin typu L neovlivnil zvýšení [Ca2+] zprostředkované Ang II a předpokládá se, že vazba SARS-CoV-2 na ACE2 může zeslabit reziduální aktivitu ACE2, čímž se rovnováha ACE/ACE2 vychýlí do stavu zvýšená aktivita angiotenzinu II vedoucí k plicní vazokonstrikci a zánětlivému a oxidativnímu poškození orgánů, což zvyšuje riziko akutního poškození plic (ALI). AngII prostřednictvím AT1 receptorů upreguluje mnoho prozánětlivých genů, jako je vaskulární buněčná adhezní molekula-1 (VCAM-1), intercelulární adhezní molekula-1 (ICAM-1), interleukin-6 (IL-6).30 ale 13cis RA specificky down-regulovala protein AT1 způsobem závislým na dávce a čase. Down-regulace exprese AT1 vede ke sníženému AngII-zprostředkovanému intracelulárnímu uvolňování vápníku Podobně jako u down-regulace receptoru, léčba 13cRA vedla k významnému snížení AT1 mRNA. AT1,

Isotretinoin (13cis RA) a ATRA mohou být schopny inhibovat infekci COVID 2019 navozením antivirové imunity a toto je diskutováno následovně:

Vzhledem k tomu, že účinná imunitní odpověď proti virovým infekcím závisí na aktivaci cytotoxických T buněk, které mohou odstranit infekci zabitím buněk infikovaných virem, zvýšení počtu a funkce T buněk u pacientů s COVID-19 je rozhodující pro úspěšné uzdravení. Nedávná studie uvedla, že 82,1 % případů COVID-19 vykazovalo nízký počet cirkulujících lymfocytů. CoV infikuje makrofágy a poté makrofágy prezentují antigeny CoV T buňkám. Tento proces vede k aktivaci a diferenciaci T buněk, včetně produkce cytokinů spojených s různými podskupinami T buněk (Th17), následované masivním uvolňováním cytokinů pro zesílení imunitní odpovědi. Pokračující produkce těchto mediátorů v důsledku virové perzistence má negativní vliv na aktivaci NK a CD8 T buněk. CD8 T buňky však produkují velmi účinné mediátory k odstranění CoV. Faktory, které by mohly způsobit snížení počtu a stav aktivace T buněk u pacientů s COVID-19, však zůstávají neprozkoumané.

Nedávná studie na 522 pacientech s COVID a 40 zdravých kontrolách ze dvou nemocnic v čínském Wu-chanu prokázala, že počty T buněk negativně korelují s koncentrací IL-6, IL-10 a TNF-α v séru, přičemž pacienti v období poklesu vykazovali snížený IL-6 koncentrace IL-10 a TNF-a a obnovené počty T buněk. T buňky od pacientů s COVID-19 mají významně vyšší hladiny vyčerpaného markerového proteinu programované buněčné smrti (PD-1) ve srovnání se zdravotními kontrolami. Kromě toho bylo možné pozorovat zvýšení exprese PD-1 a Tim-3 na T buňkách, jak pacienti postupovali z prodromálních do zjevně symptomatických stádií, což dále ukazuje na vyčerpání T buněk. Vyčerpání T buněk je progresivní ztráta efektorové funkce v důsledku prodloužené stimulace antigenem, charakteristická pro chronické infekce. Inhibice dendritických buněk je spojena s vyčerpáním polyfunkčnosti CD8+ T buněk během chronické infekce virem hepatitidy C. CD8 T buňky produkují velmi účinné mediátory k odstranění nCoV2019.

Dendritické buňky (DC) hrají klíčovou roli ve vrozených imunitních a adaptivních imunitních reakcích. Jako nejsilnější antigen prezentující buňky v organismu účinně stimulují aktivaci T lymfocytů a B lymfocytů, čímž kombinují vrozenou a adaptivní imunitu. Nezralé DC mají silnou migrační schopnost a zralé DC mohou účinně aktivovat T buňky v centrálním spojení spouštění, regulace a udržování imunitních odpovědí. Jakmile je tedy proces zrání DC zablokován, přímo ovlivňuje zahájení následné adaptivní imunitní odpovědi. MERS-CoV-2 je schopen ovlivnit lidské dendritické buňky a makrofágy in-vitro. Produktivní replikace koronaviru respiračního syndromu na Středním východě v dendritických buňkách odvozených od monocytů moduluje vrozenou imunitní odpověď.

Jiná studie navrhla, že C-C chemokinový receptor typu 4 (CCR4) přispívá k navádění T buněk do plic. Bylo zjištěno, že plicní DC indukují expresi CCR4 na T buňkách. T buňky aktivované plicními DC se dostávají do plic účinněji a účinněji chrání před chřipkou ve srovnání s T buňkami aktivovanými DC z jiných tkání. Lim a kolegové navrhli, že CXCR4 hraje roli v migraci CD8+ T buněk do tkání dýchacích cest

Inhibice dendritických buněk je spojena s vyčerpáním polyfunkčnosti CD8+ T buněk během chronické infekce virem hepatitidy C. CD8 T buňky produkují velmi účinné mediátory k odstranění nCoV2019

Přítomnost RA v různých tkáních je velmi důležitá pro indukci imunity a boj s virovou infekcí, například RA je přítomna ve vysokých koncentracích v tenkém střevě kvůli metabolizaci vitaminu A v potravě buňkami střevního epitelu. V tomto lokálním prostředí RA aktivuje a primuje dendritické buňky (DC), aby se staly CD103+ DC, které produkují RA.3, 4CD103+ DC jsou migrační buňky, které aktivují naivní T buňky v mezenterických lymfatických uzlinách, aby se staly efektorovými T buňkami, které přispívají jak k střevní homeostáze, tak i imunita.a také RA je důležitým signálem, který indukuje B buňky produkující IgA. Střevní naváděcí T buňky a B buňky hrají zásadní roli při ochraně trávicího traktu před patogeny.

Kyselina retinová (atRA) může inhibovat spontánní apoptózu aktivovaných lidských T lymfocytů in vitro. 13-cis RA aktivuje produkci Th2 cytokinů Zvýšený počet cirkulujících dendritických buněk.

Podle těchto předchozích studií tedy hlavní výzkumník naznačuje, že lymfopenie a vyčerpání T buněk může být způsobeno infekcí dendritickými buňkami (DC) a inhibicí MERS-CoV-2.

Kyselina retinová má hluboké účinky na buněčnou proliferaci a diferenciaci. Navíc bylo hlášeno, že ATRA vykazuje jak protizánětlivé, tak imunoregulační účinky. Nedávné studie ukázaly, že exprese FOXP3 a imunitní funkce regulačních T buněk (Tregs) může být zvýšena ATRA jak u pacientů, tak u myších modelů. .13Retinoické kyselina (RA) je produkována řadou typů buněk, včetně makrofágů a dendritických buněk, které exprimují retinální dehydrogenázy, které přeměňují vitamín A na jeho hlavní biologicky aktivní metabolit, all-trans RA. All-trans RA se váže na své jaderné receptory kyseliny retinové, které jsou exprimovány v lymfoidních buňkách a působí jako transkripční faktory pro regulaci buněčného navádění a diferenciace. Produkce RA dendritickými buňkami CD103+ a alveolárními makrofágy funguje s TGF-b k podpoře konverze naivních T buněk na Foxp3+ regulační T buňky, a tím k udržení slizniční tolerance

Hlavní řešitel tedy očekává vysokou indukci dendritických buněk (DC) působením kyseliny retinové, což povede k aktivaci a migraci T buněk s menším fenoménem vyčerpání.

Podle tohoto protokolu bude léčba kyselinou retinovou indukovat FOXP3 a CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Tregs, jejichž nepřítomnost během akutní infekce mění schopnost hostitele omezit poškození tkáně a indukuje T buňky, které byly dramaticky sníženy u pacientů s COVID-19 k námaze. jeho antivirový a protizánětlivý účinek chrání plicní buňky a nervové buňky před zánětlivým a destruktivním účinkem IL-6, IL-1 a TNF-α, které jsou indukovány a vysoce exprimovány u pacientů s COVID 2019.

Výzkumníci z Wenzhou v Číně se zabývali klinickými laboratorními vlastnostmi včetně hladin lipidů u pacientů s COVID 19. Zjistili dramatické snížení hladiny cholesterolu u pacientů infikovaných COVID 19 ve srovnání se zdravými kontrolami. Studie poskytuje údaje, které naznačují, že hladiny cholesterolu poměrně rychle klesají během raných fází infekce a zvyšují se, když se pacient začíná zotavovat. To naznačuje, že cholesterol může hrát důležitou roli při obraně těla proti takovým infekcím. Podle našeho protokolu v závislosti na předchozích studiích hlavní výzkumník prokázal, že existuje silný vztah mezi imunitním systémem a hladinami cholesterolu. Když je hladina cholesterolu nízká konkrétně v případě virové infekce, jako je infekce COVID 2019, je imunitní systém narušen a antivirové imunitní buňky budou oslabeny a inhibovány:-

Buněčný cholesterol je součástí plazmatické membrány a je také nezbytný pro buněčnou proliferaci. Regulace intracelulárních hladin cholesterolu byla navržena jako mechanismus pro regulaci proliferace T buněk a makrofágů. Hladina intracelulárního cholesterolu je regulována dvěma konkurenčními cestami, absorpcí a odtokem cholesterolu, a ABCA1 hraje hlavní roli v dráze odtoku cholesterolu. ATRA indukuje expresi ABCA1 a ABCA1-dependentní eflux cholesterolu v aktivovaných primárních lidských CD4+ T buňkách, což naznačuje, že RA by mohla ovlivnit funkce T buněk regulací hladin buněčného cholesterolu.

ATRA upreguluje expresi ABCA1 pouze v aktivovaných CD4+ T buňkách, což naznačuje, že indukce ABCA1 pomocí ATRA a kyseliny 13cis retinové může hrát důležitou roli v imunitní odpovědi.

Kyselina retinová a agonista jaterního X receptoru synergicky inhibují infekci HIV v CD4+ T buňkách up-regulací odtoku cholesterolu zprostředkovaného ABCA1.

Hlavní výzkumník tedy očekává, že léčba kyselinou retinovou bude vysoce indukovat T buňky a protizánětlivé regulační T buňky, T helper prostřednictvím efluxu cholesterolu a indukce ATP-binding cassette transporter (ABCA1) a chránit plicní a nervové buňky a inhibovat infekci COVID 2019.

Genom koronaviru s respiračním syndromem na Středním východě je rozpoznán proteinem 5 spojeným s diferenciací melanomu (MDA5), genem 1 indukovatelným kyselinou retinovou (RIG-1) a endosomálním toll-like receptorem 3 (TLR3) jako molekulární vzory asociované s patogeny. Toto rozpoznání vedlo ke vzniku interferonu typu 1 (IFN1). Jako únikový mechanismus virus syntetizuje proteiny, které brání produkci IFN1 v dráze.

RA také působí přímo na makrofágy jak na slizničních místech, tak na jiných imunologických místech. AtRA moduluje aktivaci peritoneálních makrofágů endotoxinem a IFN-γ potlačením produkce TNF a syntézy oxidu dusnatého (NO). Navíc atRA inhibuje expresi PGE2 a COX-2 a uvolňování TNF, které jsou indukovány bakteriálním lipopolysacharidem ( LPS) v myších peritoneálních makrofázích.

Nedávná studie uvádí, že látka (ATRA) má preventivní účinky na plicní fibrózu inhibicí IL-6-dependentní proliferace a TGF-β1-dependentní trans diferenciace plicních fibroblastů. Další studie také prokázaly, že kyselina 13-cis-retinová a další analogy retinoidů inhibují produkci IL-6 indukovanou IL-1 a že tento účinek je analogově specifický a alespoň částečně zprostředkován transkripcí. Tento účinek byl závislý na dávce s IC50 10(-7) M RA a významná inhibice byla zaznamenána při dávkách RA tak nízkých, jako je 10(-8) M. Produkce IL-10 byla inhibována podáváním ATRA.

Studie prokázala, že myši TLR3(-/-), TLR4(-/-) a TRAM(-/-) jsou náchylnější k SARS-CoV než myši divokého typu, ale trpí pouze přechodným úbytkem hmotnosti bez úmrtnosti v reakci na infekce. Naproti tomu myši s deficitem TLR3/TLR4 adaptéru TRIF jsou vysoce citlivé na infekci SARS-CoV, vykazují zvýšenou ztrátu hmotnosti, úmrtnost, sníženou funkci plic, zvýšenou plicní patologii a vyšší titry virů. Nové studie ukázaly, že vysoká hladina IFN-α/β produkovaného z dráhy TLR3-IRF3/IRF7 a IFN-β je důvodem pro inhibici replikace DENV. Kyselina 13Cis retinová indukovala významnou upregulaci Toll-like receptoru 3 (TLR3), což má za následek imunitní odpověď na meziprodukt dsRNA, který může být částečně generován během replikace CoV-2. aktivované k produkci IFN typu I. Produkce IFN typu I je důležitá pro zvýšení uvolňování antivirových proteinů pro ochranu neinfikovaných buněk. Někdy mohou pomocné proteiny CoV interferovat se signalizací TLR3 a vázat dsRNA CoV během replikace, aby se zabránilo aktivaci TLR3 a vyhnuly se imunitní reakci. Kyselina 13Cis retinová indukovala významnou upregulaci exprese Toll-like receptoru 3 (TLR3), mitochondriálního antivirového signálního proteinu (MAVS) a retinoidem indukovaného genu I (RIG-I) a IFN regulačního faktoru 1 v závislosti na čase.

V dalším výzkumu Tsai .and Chen ukázal vysokou hladinu IFN-α/β produkovaného z dráhy TLR3-IRF3/IRF7 a IFN-β je důvodem pro inhibici replikace DENV. V buňkách HUH-7 může huTLR3 rozpoznat DENV-1 a indukovat expresi IFN-p, což může naopak zvýšit expresi huTLR3. TLR3 také indukuje IFN typu I během WNV.

Lékaři, kteří léčí nejnemocnější pacienty s Covid-19, se zaměřili na nový fenomén: U některých lidí se vyvinuly rozsáhlé krevní sraženiny, jejich plíce jsou posety drobnými blokádami, které brání pumpování kyslíku do krevního řečiště a těla. 19 Zdravotní experti se o příznaku dozvídají za běhu. Krevní sraženiny jsou běžné u pacientů, kteří jsou imobilizováni, ale zdá se, že jsou menší a u některých pacientů s Covid-19 způsobují mnohem závažnější poškození. Lékaři uvedli, že vidí pacienty s krevními sraženinami, které se tvoří nejen v plicích, ale také v cévách. Pitvy také odhalily krevní sraženiny v ledvinách a dalších orgánech, což podle některých odborníků naznačuje drtivou reakci imunitního systému na virus, který poškozuje tělo.

O kyselině retinové je známo, že má in vivo protizánětlivé, protidestičkové a fibrinolytické účinky. Studie zkoumala in vitro aktivitu inhibice trombinu a agregace krevních destiček kyseliny retinové a retinaldehydu. Kyselina retinová, retinaldehyd a retinol vykazovaly silnou inhibici trombinu s hodnotami IC50 67 μg/ml, 74 μg/ml a 152 μg/ml pro inhibici. trombinu (Sigma); a 49 μg/ml, 74 μg/ml a 178 μg/ml pro inhibici trombinu (plazma). Mezi vitaminem A a jeho deriváty vykazovala kyselina retinová nejvyšší inhibici obou forem trombinu.

Isotretinoin (13cis RA) může být schopen inhibovat infekci COVID 2019 zvrácením androgenního indukčního a aktivačního účinku (DHT) na expresi TMPRSS2 a pomáhá předcházet štěpení a aktivaci jak spike proteinu (S) COVID 2019, tak virového receptoru, a diskutuje se o tom takto:

TMPRSS2 je jak nejčastěji pozměněný gen u primární rakoviny prostaty, tak kritický faktor umožňující buněčnou infekci koronaviry, včetně SARS-CoV-2. Modulace jeho exprese steroidy by mohla přispět k mužské převaze závažných infekcí a vzhledem k tomu, že TMPRSS2 nemá žádné známé nepostradatelné funkce a jsou dostupné inhibitory, je atraktivním cílem pro prevenci nebo léčbu respiračních virových infekcí.

TMPRSS2, klíčový regulátor rakoviny prostatyTMPRSS2 byl poprvé identifikován u rakoviny prostaty krátce poté, co byl gen původně klonován. Buněčné linie rakoviny prostaty silně upregulovaly expresi TMPRSS2 v reakci na androgeny. TMPRSS2 je exprimován na luminální straně epitelu prostaty a jeho exprese je zvýšena ve tkáni karcinomu prostaty ve srovnání s nerakovinnou tkání prostaty. Je pozoruhodné, že gen TMPRSS2 je partnerem v jedné z nejběžnějších událostí genové fúze u solidních nádorů: somatické genové přeuspořádání zahrnující TMPRSS2 s členem rodiny onkogenních transkripčních faktorů ETS, nejčastěji ERG. Tato fúze se vyskytuje u přibližně 50 % primárních karcinomů prostaty u mužů evropského původu. Zatímco ERG není normálně regulována androgenem, genová fúze staví vedle sebe regulační prvky androgenního receptoru TMPRSS2 s genem ERG. ERG gen je následně řízen signalizací androgenního receptoru a je vysoce exprimován v rakovinách prostaty obsahujících fúzi TMPRSS2:ERG. Je zajímavé, že prevalence fúze TMPRSS2:ERG je nižší u nádorů prostaty jak černochů, tak asijských mužů. Význam toho pro současnou pandemii COVID-19 je nejasný. TMPRSS2: ERG fúzní rakoviny mají také odlišný soubor rizikových faktorů souvisejících s hormonální signalizací. Například muži s vyšší geneticky podmíněnou transkripční aktivitou androgenního receptoru mají vyšší riziko TMPRSS2: ERG fúzně-pozitivní karcinom prostaty, ale ne fúzně-negativní karcinom prostaty

TMPRSS2 je signální cílový gen androgenního receptoru a androgenem regulovaná buněčná povrchová serinová proteáza exprimovaná převážně v epiteliálních buňkách prostaty a plic. ) zůstává neznámý. Důležité je, že na rozdíl od jiných TTSP je transkripce TMPRSS2 regulována androgenními ligandy a androgenním receptorem (AR). Existuje pozitivní korelace mezi AR a TMPRSS2 v mikrodisekovaném epitelu primárního nádoru (r2 = 0,39; p

Dihydrotestosteron (DHT) významně a dramaticky indukoval expresi proteinu TMPRSS2 se dvěma molekulovými hmotnostmi 60 (plná délka) a 38 kDa (N-konec) způsobem závislým na dávce

Údaje z čínské epidemie ukazují, že úmrtnost mužů je téměř o 50 procent vyšší než u žen, ukazují, že raný výzkum z Číny naznačuje, že ženy a děti zemřou méně než muži, pokud se nakazí koronavirem. Úmrtnost na Covid-19, onemocnění, které se u lidí nakažených koronavirem vyvíjí, je pro všechny nízká: zemřelo pouze 2,4 procenta ze 44 672 lidí v čínské studii. Ale ačkoli se touto nemocí nakazí zhruba stejný počet mužů a žen, u mužů je pravděpodobnější, že se u nich vyvine tak závažný případ COVID-19, že zemřou.

Více než 70 procent úmrtí na koronaviry v Itálii bylo mezi muži, ale tamní vědci přiznávají, že jsou zmateni genderovou propastí. Nejméně 3 400 lidí v Itálii zemřelo na zničující nemoc - včera oznámila, že má vyšší počet obětí než Čína - ale méně než 1 000 z nich byly ženy. Podle italské agentury pro výzkum veřejného zdraví je také pravděpodobnější, že se infekce nakazí v první řadě muži a tvoří 60 procent potvrzených případů. Dřívější analýza zjistila, že 80 procent úmrtí bylo u mužů a pouze 20 procent u žen – ale rozdíl se postupem času zmenšil

Podle těchto údajů se hlavní výzkumník domnívá, že existuje silný vztah mezi vysokou úmrtností u mužů a androgenním účinkem, konkrétně účinkem DHT na protein TMPRSS2, který je používán covidem 2019 při buněčné invazi a vstupu a v závislosti na těchto údajích se vztahuje k šesti hormonům konkrétně (DHT) , Výzkumník byl schopen objevit syrovátkové ženy a děti s menší pravděpodobností zemřít na nemoc než muži. Výzkumník tedy rozdělil infikované pacienty podle jejich šesti hormonů, protože TMPRSS2 je androgenem regulovaná serinová proteáza buněčného povrchu exprimovaná převážně v prostatických a plicních epiteliálních buňkách TMPRSS2.

Potenciální účinek androgenu (DHT) na expresi TMPRSS2 u dětí je menší než jeho účinek u žen a mužů, po kterém následuje virová závažnost a vitalita u mužů ve srovnání s dětmi a ženami. .

Potenciální účinek androgenu (DHT) na expresi TMPRSS2 u žen je menší než u mužů a následuje virová závažnost a vitalita u mužů ve srovnání se ženami.

Hlavní výzkumník si tedy myslí, že když někteří výzkumníci zkoumali roli pohlavních steroidů v patogenezi SARS-CoV srovnáním gonadektomizovaných a kontrolních protějšků po infekci. Gonadektomie nebo léčba flutamidem, nesteroidním antiandrogenem, neovlivnily morbiditu a mortalitu myších samců po letální infekci MA15, mohou se mýlit ve svých závěrech, když naznačují, že androgeny nehrají roli v patogenezi SARS-CoV, protože Gonadektomie nebo léčba flutamidem zcela neovlivní ani neinhibuje koncentraci DHT a jeho derivátů (5α-Androstan-3α,17β-Diol) ve tkáních a krvi, protože po inhibici testosteronu flutamidem. dráha tvorby DHT bude aktivována, aby kompenzovala inhibované hladiny testosteronu, takže exprese TMPRSS2 bude významně indukována DHT a léčená zvířata nebudou ovlivněna v případě léčby flutamidem, ale v případě gonadektomie bude exprese TMPRSS2 snížena o Inhibice DHT pouze v případě, že po určité době uplynula gonadektomie, aby se zajistilo, že DHT a jeho deriváty zcela poklesly na hladiny, které mu neumožní ovlivnit expresi TMPRSS2 a u samic myší po zablokování estrogenových receptorů uhynulo kvůli zvýšené tvorbě androgenních hormony.

Studie prokázala, že kyselina 13-cis-retinová kompetitivně a reverzibilně inhibuje dihydrotestosteron, takže hlavní výzkumník očekává významnou modulaci exprese TMPRSS2 po léčbě kyselinou 13-cis-retinovou prostřednictvím dočasného zabránění účinku dihydrotestosteronu (DHT) na podporu a podporu TMPRSS2. výraz. A transmembránové serinové proteázy typu II TMPRSS2, které mohou štěpit a aktivovat spike protein (S) koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV) pro membránovou fúzi. Kromě toho tyto proteázy štěpí virový receptor, karboxypeptidáza angiotenzin-konvertující enzym 2 (ACE2), a bylo navrženo, že štěpení ACE2 zvyšuje virovou infekčnost.

Studie prokázala, že COVID-19 snižuje hladinu testosteronu u mužů změnou fungování gonád. Takže zvýšená závažnost onemocnění u mužů může být způsobena sníženým testosteronem. Ale podle vysvětlení hlavního výzkumníka COVID-19 snižuje hladiny testosteronu, protože u pacientů infikovaných COVID 19 dochází k dramatickému snížení hladiny cholesterolu ve srovnání se zdravými kontrolami. Hladiny cholesterolu poměrně rychle klesají během raných fází infekce a zvyšují se, když se pacient začíná zotavovat. Z toho vyplývá, že cholesterol může hrát důležitou roli při obraně těla proti takovým infekcím a v závislosti na vysvětlení hlavního výzkumníka je testosteron syntetizován. počínaje cholesterolem přes dobře charakterizovanou steroidní biosyntetickou dráhu zahrnující sekvenční působení více enzymů Takže, když jsou hladiny cholesterolu sníženy, tento pokles bude následovat snížení hladiny testosteronu a podle tohoto vysvětlení se testosteronová terapie v COVID 2019 nedoporučuje, ale je dočasná Doporučuje se inhibitor DHT, jako je Isotretinoin, protože tato léčba testosteronem inhibuje syntézu cholesterolu zpětnovazební inhibicí a snižuje vychytávání cholesterolu Leydigovými buňkami ve varlatech, což také povede k nadměrnému zvýšení hladin DHT a jeho derivátů v různých tkáních, což vyvolá TMPR SS2. protože DHT je účinným aktivátorem TMPRSS2 a bude následovat zpracování a aktivace spike proteinu COVID2019, aby navázal své receptory ACE2 v plicích a ledvinách, což vede k jejich poškození konkrétně ve varlatech, protože obsahuje vysoké hladiny proteáz a ACE2. Serinové proteázy se objevují jako důležité přispěvatele k produkci, zrání a funkční způsobilosti spermií.

V závislosti na těchto datech a podle tohoto protokolu hlavní výzkumník očekává a navrhuje, že kyselina retinová je specifickým modulátorem androgenů, konkrétně DHT, nikoli testosteronu, a mohla by zvrátit androgenní indukci a aktivační účinek (DHT) na expresi TMPRSS2 a zabránit štěpení a aktivaci obou. spike protein (S) COVID 2019 a virový receptor, karboxypeptidáza angiotenzin-konvertující enzym 2 (ACE2). (Všechny myšlenky a mechanismy specificky role androgenu v aktivaci TMPRSS2 u COVID-19: Serendipity nebo příležitost k intervenci a inhibici ACE2, AT1 proteinu a dráhy intracelulárního uvolňování vápníku zprostředkované Ang II, která je zodpovědná za buněčnou fúzi SARS-CoV-2 a zápis obsažený ve výzkumném protokolu byly předloženy Akademii vědeckého výzkumu a techniky - Egypt- dne 1. dubna 2020. ve výzvě č. 2/2019/ASRT- Ideový fond)

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Slibné vlastnosti léčby COVID 2019 podle protokolu hlavního výzkumníka:

1. Tento lék má vlastnost aerosolizovaného podávání léku ke zvýšení jeho účinnosti vedle perorálního podávání, což jej odlišuje od jiných léků, u kterých by měla být dávka podávána pouze perorálně. Studie prokázala, že léčba 13 cis retinovou kyselinou aerosolizovanou cestou inhalace nezpůsobila žádné poškození plicních buněk. Opakované vysoké dávky 13 cis retinoicu inhalací vedly k mírnému úbytku tělesné hmotnosti, ale mikroskopické vyšetření deseti tkání včetně plic a jícnu nezjistilo žádné významné poškození způsobené aerosolem. Výsledky naznačují, že podávání isotretinoinu prostřednictvím práškové aerosolové inhalace je pravděpodobně lepší než jeho aplikace orální cestou, pokud jde o dosažení účinných koncentrací léčiva v plicích.
2. Inhalovaný isotretinoin může poskytnout dostatečné množství léčiva pro cílové buňky pro účinnost a zároveň se vyhnout systémové toxicitě.
3. Studie prokázala, že 13 cis retinoic se používá při léčbě emfyzému (emfyzém je onemocnění plic, které způsobuje dušnost)
4. Bylo popsáno, že ATRA vyvolává tvorbu nových alveol a vrací elastický zpětný ráz v plicích na přibližně normální hodnoty na zvířecích modelech emfyzému.
5. Silné očekávání úplné blokády COVID 2019 ze vstupu buněk a infekce v závislosti na silné etice, výzkumech a referencích.
6. Dostupnost našich sloučenin.
7. Snadná aplikace.
8. Očekávání léčby COVID 2019 více než jedním odlišným mechanismem.
9. Očekávání vysoké indukce protizánětlivých T buněk a významné inhibice IL-6 při nízkých koncentracích.
10. Ovládání Doprovodná cytokinová bouře.
11. Nebyly nalezeny žádné interakce s egyptskými protokoly.