Évaluation de la valeur d'activité de l'isotrétinoïne (acide 13-cis-rétinoïque) dans le traitement du COVID-19 (isotrétinoïne dans le traitement du COVID-19) (randomisée) (Isotretinoin)

L'étude est un essai randomisé interventionnel comparatif de phase III. 10000 patients adultes de sexe masculin et féminin avec un diagnostic positif de COVID-19 et remplissant les critères d'inclusion décrits ci-dessous seront inscrits à l'étude.

L'isotrétinoïne (13cis RA) peut être capable d'inhiber l'entrée de COVID 2019 via une régulation à la baisse de l'ACE2, de la protéine AT1 et de la libération de calcium intracellulaire médiée par l'Ang II plutôt que l'inhibition de l'interleukine-6 ​​(IL-6) et ceci est discuté comme suit :

La pandémie de COVID-19 causée par le SRAS-COV-2 a infecté plus de 2 000 000 de personnes, causant plus de 150 000 décès. Une protéine cellulaire hôte clé requise pour l'entrée du virus est l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dont l'expression a été démontrée dans de nombreux tissus, y compris les cellules épithéliales alvéolaires de type II dans les poumons, la muqueuse buccale, l'intestin, le cœur, les reins, l'endothélium et la peau. Les cellules exprimant l'ACE2 peuvent agir comme des cellules domestiques et sont sujettes à l'infection par le SRAS-CoV-2, car le récepteur ACE2 facilite l'entrée et la réplication virales cellulaires. Une étude a démontré que les patients souffrant d'hypertension et de diabète sucré peuvent être plus à risque d'infection par le SRAS-CoV-2, car ces patients sont souvent traités avec des inhibiteurs de l'ECA (ACEI) ou des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II de type I (ARA), qui ont été précédemment suggéré pour augmenter l'expression ACE2. Dans une autre étude de Sinha et al qui ont analysé un ensemble de données de carte de connectivité (CMAP) accessible au public de profils pré/post transcriptomiques pour le traitement médicamenteux dans des lignées cellulaires pour plus de 20 000 petites molécules, l'isotrétinoïne était le plus puissant régulateur à la baisse des récepteurs ACE 2. D'autre part, ils ont trouvé 6 médicaments dans le CMAP qui sont actuellement à l'étude dans des essais cliniques pour le traitement du COVID-19 (chloroquine, thalidomide, méthylprednisolone, losartan, lopinavir et ritonavir, de clinictrials.gov), aucun d'entre eux ne s'est avéré altérer de manière significative l'expression de l'ACE2 (P> 0,1) De plus, une autre étude a démontré que l'isotrétinoïne est un inhibiteur potentiel de la protéase semblable à la papaïne (PLpro), qui est une protéine codée par les gènes du SRAS-CoV-2 et considérée comme l'une des protéines qui devrait être ciblée dans le traitement du COVID-19 en effectuant une simulation virtuelle basée sur la cible. criblage de ligands.

Des études antérieures sur le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV) et le SARS-CoV FP FP ont montré que le calcium (Ca2+) joue un rôle important dans l'activité fusogénique via une poche de liaison Ca2+ avec de l'acide glutamique (E) et de l'acide aspartique conservés (D) les résidus ont démontré que le Ca2+ intracellulaire augmente l'infection par les MERS-CoV WT PPs d'environ deux fois et que E891 est un résidu crucial pour l'interaction Ca2+. La résonance de spin électronique a révélé que cette amélioration pouvait être attribuée à l'augmentation de l'ordre membranaire pertinent pour la fusion MERS-CoV FP de Ca2+. Curieusement, le titrage calorimétrique isotherme a montré que le MERS-CoV FP se lie à un Ca2+, par opposition au SARS-CoV FP qui se lie à deux ions Ca2+.

L'angiotensine II augmente l'activité calcique intracellulaire dans les podocytes du glomérule intact. La nicardipine, inhibiteur des canaux Ca2+ de type L, n'a pas influencé l'augmentation [Ca2+] médiée par l'Ang II et il a été postulé que la liaison du SRAS-CoV-2 à l'ACE2 pourrait atténuer l'activité résiduelle de l'ACE2, faussant l'équilibre ACE/ACE2 vers un état de une activité accrue de l'angiotensine II entraînant une vasoconstriction pulmonaire et des lésions organiques inflammatoires et oxydatives, ce qui augmente le risque de lésion pulmonaire aiguë (ALI). AngII via les récepteurs AT1 régule à la hausse de nombreux gènes pro-inflammatoires, tels que la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (VCAM-1), la molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1), l'interleukine-6 ​​(IL-6).30 mais 13cis RA a spécifiquement régulé à la baisse la protéine AT1 de manière dépendante de la dose et du temps. La régulation à la baisse de l'expression de l'AT1 entraîne une réduction de la libération de calcium intracellulaire médiée par l'AngII. À 1,

L'isotrétinoïne (13cis RA) et l'ATRA peuvent être capables d'inhiber l'infection par COVID 2019 en induisant l'immunité antivirale et ceci est discuté comme suit :

Étant donné qu'une réponse immunitaire efficace contre les infections virales dépend de l'activation des cellules T cytotoxiques qui peuvent éliminer l'infection en tuant les cellules infectées par le virus, l'augmentation du nombre et de la fonction des cellules T chez les patients COVID-19 est essentielle pour une récupération réussie. Une étude récente a rapporté que 82,1% des cas de COVID-19 affichaient un faible nombre de lymphocytes circulants. Un CoV infecte les macrophages, puis les macrophages présentent les antigènes du CoV aux cellules T. Ce processus conduit à l'activation et à la différenciation des lymphocytes T, y compris la production de cytokines associées aux différents sous-ensembles de lymphocytes T (Th17), suivie d'une libération massive de cytokines pour l'amplification de la réponse immunitaire. La production continue de ces médiateurs en raison de la persistance virale a un effet négatif sur l'activation des cellules NK et T CD8. Cependant, les lymphocytes T CD8 produisent des médiateurs très efficaces pour éliminer le CoV. Cependant, les facteurs qui pourraient entraîner la réduction du nombre et l'état d'activation des lymphocytes T chez les patients COVID-19 restent non étudiés.

Une étude récente portant sur 522 patients COVID et 40 témoins sains de deux hôpitaux de Wuhan, en Chine, a démontré que le nombre de lymphocytes T est négativement corrélé à la concentration sérique d'IL-6, d'IL-10 et de TNF-α, les patients en période de déclin montrant une IL-6 réduite , les concentrations d'IL-10 et de TNF-α et le nombre de cellules T restauré. Les cellules T des patients COVID-19 ont des niveaux significativement plus élevés de protéine de mort cellulaire programmée par marqueur épuisé (PD-1) par rapport aux témoins de santé. De plus, l'augmentation de l'expression de PD-1 et de Tim-3 sur les lymphocytes T a pu être observée au fur et à mesure que les patients progressaient des stades prodromiques aux stades manifestement symptomatiques, ce qui indique davantage l'épuisement des lymphocytes T. L'épuisement des lymphocytes T est une perte progressive de la fonction effectrice due à une stimulation antigénique prolongée, caractéristique des infections chroniques. L'inhibition des cellules dendritiques est liée à l'épuisement de la polyfonctionnalité des lymphocytes T CD8+ au cours de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C. Les lymphocytes T CD8 produisent des médiateurs très efficaces pour éliminer le nCoV2019.

Les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle clé dans les réponses immunitaires innées et adaptatives. En tant que cellules présentatrices d'antigènes les plus puissantes de l'organisme, elles stimulent efficacement l'activation des lymphocytes T et des lymphocytes B, combinant ainsi immunité innée et adaptative. Les DC immatures ont une forte capacité de migration et les DC matures peuvent activer efficacement les lymphocytes T dans le lien central du démarrage, de la régulation et du maintien des réponses immunitaires. Ainsi, une fois que le processus de maturation des DC est bloqué, il affecte directement l'initiation de la réponse immunitaire adaptative ultérieure. Le MERS-CoV-2 est capable d'affecter les cellules dendritiques humaines et les macrophages in vitro. La réplication productive du coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient dans les cellules dendritiques dérivées de monocytes module la réponse immunitaire innée.

Une autre étude a proposé que le récepteur de chimiokine C-C de type 4 (CCR4) contribue à l'empreinte pulmonaire des lymphocytes T. Il a été constaté que les DC pulmonaires induisent l'expression de CCR4 sur les lymphocytes T. Les lymphocytes T activés par les DC pulmonaires circulent plus efficacement dans les poumons et protègent plus efficacement contre la grippe que les lymphocytes T activés par les DC d'autres tissus. Lim et ses collègues ont suggéré que CXCR4 joue un rôle dans la migration des lymphocytes T CD8+ vers les tissus des voies respiratoires

L'inhibition des cellules dendritiques est liée à l'épuisement de la polyfonctionnalité des lymphocytes T CD8+ au cours de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C. Les lymphocytes T CD8 produisent des médiateurs très efficaces pour éliminer le nCoV2019

La présence de PR dans différents tissus est très importante pour l'induction immunitaire et la lutte contre les infections virales. Par exemple, la PR est présente à des concentrations élevées dans l'intestin grêle en raison de la métabolisation de la vitamine A alimentaire par les cellules épithéliales intestinales. Dans cet environnement local, RA active et prépare les cellules dendritiques (DC) à devenir des DC CD103+ qui produisent RA.3, 4CD103+ DC sont des cellules migratrices qui activent les lymphocytes T naïfs dans les ganglions lymphatiques mésentériques pour devenir des lymphocytes T effecteurs qui contribuent à la fois à l'homéostasie intestinale et immunité.et également RA est un signal important qui induit les cellules B productrices d'IgA. Les cellules T et les cellules B de l'intestin jouent un rôle essentiel dans la protection du tube digestif contre les agents pathogènes.

L'acide rétinoïque (atRA) peut inhiber l'apoptose spontanée des lymphocytes T humains activés in vitro. 13-cis RA active la production de cytokines Th2 Augmentation du nombre de cellules dendritiques circulantes.

Ainsi, selon ces études précédentes, l'investigateur principal suggère que la lymphopénie et l'épuisement des lymphocytes T peuvent être dus à une infection et à une inhibition des cellules dendritiques (CD) par le MERS-CoV-2.

L'acide rétinoïque a des effets profonds sur la prolifération et la différenciation cellulaires. De plus, il a été rapporté que l'ATRA présente à la fois des effets anti-inflammatoires et immunorégulateurs. Des études récentes ont montré que l'expression de FOXP3 et la fonction immunitaire des cellules T régulatrices (Tregs) peuvent être améliorées par l'ATRA chez les patients et les modèles murins. .13 Rétinoïque (AR) est produit par un certain nombre de types de cellules, y compris les macrophages et les cellules dendritiques, qui expriment des déshydrogénases rétiniennes qui convertissent la vitamine A en son principal métabolite biologiquement actif, l'AR tout-trans. L'AR tout-trans se lie à ses récepteurs nucléaires de l'acide rétinoïque qui sont exprimés dans les cellules lymphoïdes et agissent comme des facteurs de transcription pour réguler le homing et la différenciation cellulaire. La production de RA par les cellules dendritiques CD103+ et les macrophages alvéolaires fonctionne avec le TGF-b pour favoriser la conversion des lymphocytes T naïfs en lymphocytes T régulateurs Foxp3+ et, ainsi, maintenir la tolérance muqueuse

Ainsi, le chercheur principal s'attend à une forte induction des cellules dendritiques (CD) par le traitement à l'acide rétinoïque, ce qui conduira à l'activation et à la migration des cellules T avec moins de phénomène d'épuisement.

Selon ce protocole, le traitement à l'acide rétinoïque induira FOXP3 et CD8 +, CD4 +, CD25 +, FOXP3 + Tregs dont l'absence lors d'une infection aiguë altère la capacité de l'hôte à limiter les dommages tissulaires et induit les cellules T qui ont été considérablement réduites chez les patients COVID-19 à exercer son effet antiviral et anti-inflammatoire protégeant les cellules pulmonaires et les cellules neurales de l'effet inflammatoire et destructeur de l'IL-6, de l'IL-1 et du TNF-α qui sont induits et fortement exprimés chez les patients COVID 2019.

Des chercheurs de Wenzhou, en Chine, ont examiné les caractéristiques des laboratoires cliniques, notamment les niveaux de lipides des patients atteints de COVID 19. Ils ont constaté des réductions spectaculaires des taux de cholestérol des patients infectés par le COVID 19, par rapport aux témoins sains. L'étude fournit des données suggérant que les taux de cholestérol diminuent assez rapidement au cours des premiers stades de l'infection et augmentent à mesure que le patient commence à se rétablir. Par conséquent, indiquant que le cholestérol peut avoir un rôle important à jouer dans la défense de l'organisme contre de telles infections Selon notre protocole en fonction d'études antérieures, l'investigateur principal a démontré qu'il existe une forte relation entre le système immunitaire et le taux de cholestérol. Lorsque le taux de cholestérol est bas spécifiquement dans le cas d'une infection virale comme l'infection COVID 2019, le système immunitaire est altéré et les cellules immunitaires antivirales seront déclinées et inhibées :-

Le cholestérol cellulaire est un composant de la membrane plasmique et est également essentiel à la prolifération cellulaire. La régulation des taux de cholestérol intracellulaire a été proposée comme mécanisme de régulation de la prolifération des lymphocytes T et des macrophages. Le taux de cholestérol intracellulaire est régulé par deux voies concurrentes, l'absorption et l'efflux du cholestérol, et ABCA1 joue un rôle majeur dans la voie d'efflux du cholestérol. L'ATRA induit l'expression d'ABCA1 et l'efflux de cholestérol dépendant d'ABCA1 dans les cellules T CD4+ humaines primaires activées, ce qui implique que la PR pourrait affecter les fonctions des cellules T en régulant les taux de cholestérol cellulaire.

L'ATRA régule à la hausse l'expression d'ABCA1 uniquement dans les lymphocytes T CD4+ activés, ce qui indique que l'induction d'ABCA1 par l'ATRA et l'acide rétinoïque 13 cis peut jouer un rôle important dans la réponse immunitaire.

L'acide rétinoïque et l'agoniste du récepteur X du foie inhibent de manière synergique l'infection par le VIH dans les lymphocytes T CD4 + en régulant à la hausse l'efflux de cholestérol médié par ABCA1.

Ainsi, le chercheur principal s'attend à ce que le traitement à l'acide rétinoïque induise fortement les lymphocytes T et les lymphocytes T régulateurs anti-inflammatoires, T auxiliaire via l'efflux de cholestérol et induisant le transporteur de cassette de liaison à l'ATP (ABCA1) et protège les cellules pulmonaires et neurales et inhibe l'infection au COVID 2019.

Le génome du coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient est reconnu par la protéine 5 associée à la différenciation du mélanome (MDA5), le gène 1 inductible par l'acide rétinoïque (RIG-1) et le récepteur de type péage endosomal 3 (TLR3) en tant que modèles moléculaires associés aux agents pathogènes. Cette reconnaissance a entraîné la formation d'interféron de type 1 (IFN1). En tant que mécanisme d'évasion, le virus synthétise des protéines qui entravent la production d'IFN1 dans la voie.

La PR agit également directement sur les macrophages au niveau des sites muqueux et d'autres sites immunologiques. AtRA module l'activation des macrophages péritonéaux par l'endotoxine et l'IFN-γ en supprimant la production de TNF et la synthèse d'oxyde nitrique (NO). LPS) dans les macrophages péritonéaux murins.

Une étude a rapporté récemment que la substance (ATRA) a des effets préventifs sur la fibrose pulmonaire en inhibant la prolifération dépendante de l'IL-6 et la différenciation trans dépendante du TGF-β1 des fibroblastes pulmonaires. En outre, une autre étude a démontré que l'acide 13-cis-rétinoïque et d'autres analogues de rétinoïdes inhibent la production d'IL-6 induite par l'IL-1 et que cet effet est spécifique de l'analogue et, au moins partiellement, médié par la transcription. Cet effet était dose-dépendant avec une IC50 de 10(-7) M RA et une inhibition significative étant notée avec des doses de RA aussi faibles que 10(-8) M. La production d'IL-10 était inhibée par l'administration d'ATRA.

Une étude a démontré que les souris TLR3(-/-), TLR4(-/-) et TRAM(-/-) sont plus sensibles au SRAS-CoV que les souris de type sauvage, mais ne subissent qu'une perte de poids transitoire sans mortalité en réponse à infection. En revanche, les souris déficientes en TRIF adaptateur TLR3/TLR4 sont très sensibles à l'infection par le SRAS-CoV, montrant une perte de poids accrue, une mortalité, une fonction pulmonaire réduite, une pathologie pulmonaire accrue et des titres viraux plus élevés . De nouvelles études ont montré que le niveau élevé d'IFN-α/β produit à partir de la voie TLR3-IRF3/IRF7 et de l'IFN-β est la raison de l'inhibition de la réplication du DENV. L'acide 13Cis rétinoïque a induit une régulation à la hausse significative du récepteur de type péage 3 (TLR3), entraînant une réponse immunitaire à l'intermédiaire d'ARNdb qui peut être partiellement généré lors de la réplication du CoV-2. activé pour produire des IFN de type I. La production d'IFN de type I est importante pour améliorer la libération de protéines antivirales pour la protection des cellules non infectées. Parfois, les protéines accessoires du CoV peuvent interférer avec la signalisation TLR3 et se lier à l'ARNdb du CoV pendant la réplication pour empêcher l'activation du TLR3 et échapper à la réponse immunitaire. L'acide rétinoïque 13Cis a induit une régulation à la hausse significative du récepteur de type péage 3 (TLR3), de la protéine de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS) et du gène I induit par les rétinoïdes (RIG-I) et de l'expression du facteur de régulation IFN 1 en fonction du temps.

Dans d'autres recherches, Tsai .et Chen a montré le niveau élevé d'IFN-α/β produit à partir de la voie TLR3-IRF3/IRF7 et l'IFN-β est la raison de l'inhibition de la réplication du DENV. Dans les cellules HUH-7, huTLR3 peut reconnaître DENV-1 et induire l'expression d'IFN-β, ce qui peut au contraire renforcer l'expression de huTLR3. TLR3 induit également l'IFN de type I pendant le VNO.

Les médecins traitant les patients les plus malades de Covid-19 se sont concentrés sur un nouveau phénomène : certaines personnes ont développé des caillots sanguins généralisés, leurs poumons parsemés de minuscules blocages qui empêchent l'oxygène de pomper dans la circulation sanguine et le corps. Comme pour tant d'autres choses sur le Covid- 19 réponse, les experts de la santé découvrent le symptôme à la volée. Les caillots sanguins sont fréquents chez les patients immobilisés, mais ils semblent être plus petits et causer des dommages beaucoup plus graves chez certains patients Covid-19. Les médecins ont dit qu'ils voyaient des patients avec des caillots sanguins se former non seulement dans leurs poumons, mais aussi dans les vaisseaux sanguins. Les autopsies ont également révélé des caillots sanguins dans les reins et d'autres organes, ce qui, selon certains experts, suggère une réponse écrasante du système immunitaire au virus qui inflige des dommages à l'organisme.

L'acide rétinoïque, est connu pour posséder in vivo des activités anti-inflammatoires, antiplaquettaires et fibrinolytiques. Une étude a examiné les activités in vitro d'inhibition de la thrombine et de l'agrégation plaquettaire de l'acide rétinoïque et du rétinaldéhyde. de thrombine (Sigma); et 49μg/ml, 74μg/ml et 178μg/ml, respectivement pour l'inhibition de la thrombine (plasma). Parmi la vitamine A et ses dérivés, l'acide rétinoïque a montré la plus forte inhibition des deux formes de thrombine.

L'isotrétinoïne (13cis RA) peut être capable d'inhiber l'infection par COVID 2019 en inversant l'effet d'induction androgénique et d'activation de (DHT) sur l'expression de TMPRSS2 et aide à prévenir le clivage et l'activation à la fois de la protéine de pointe (S) de COVID 2019 et du récepteur viral, et ceci est discuté comme suit :

TMPRSS2 est à la fois le gène le plus fréquemment altéré dans le cancer primitif de la prostate et un facteur critique permettant l'infection cellulaire par les coronavirus, dont le SRAS-CoV-2. La modulation de son expression par les stéroïdes pourrait contribuer à la prédominance masculine des infections sévères et étant donné que TMPRSS2 n'a pas de fonctions indispensables connues et que des inhibiteurs sont disponibles, c'est une cible intéressante pour la prévention ou le traitement des infections virales respiratoires.

TMPRSS2, un régulateur clé du cancer de la prostateTMPRSS2 a été identifié pour la première fois dans le cancer de la prostate peu de temps après le clonage initial du gène. Les lignées cellulaires du cancer de la prostate ont fortement régulé positivement l'expression de TMPRSS2 en réponse aux androgènes. TMPRSS2 est exprimé sur le côté luminal de l'épithélium de la prostate, et son expression est augmentée dans le tissu cancéreux de la prostate par rapport au tissu prostatique non cancéreux. Notamment, le gène TMPRSS2 est un partenaire dans l'un des événements de fusion de gènes les plus courants dans les tumeurs solides : les réarrangements de gènes somatiques impliquant TMPRSS2 avec un membre de la famille ETS de facteurs de transcription oncogènes, le plus souvent ERG. Cette fusion se produit dans environ 50 % des cancers primitifs de la prostate chez les hommes d'ascendance européenne. Bien que l'ERG ne soit normalement pas régulé par les androgènes, la fusion de gènes juxtapose les éléments régulateurs des récepteurs aux androgènes de TMPRSS2 avec le gène ERG. Le gène ERG est par conséquent contrôlé par la signalisation des récepteurs aux androgènes et fortement exprimé dans les cancers de la prostate hébergeant la fusion TMPRSS2 : ERG. Curieusement, la prévalence de la fusion TMPRSS2: ERG est plus faible dans les tumeurs de la prostate des hommes noirs et asiatiques. La pertinence de cela pour la pandémie actuelle de COVID-19 n'est pas claire. TMPRSS2 : Les cancers de fusion ERG ont également un ensemble distinct de facteurs de risque liés à la signalisation hormonale. Par exemple, les hommes ayant une activité transcriptionnelle génétiquement déterminée plus élevée du récepteur aux androgènes ont un risque plus élevé de TMPRSS2 : cancer de la prostate à fusion ERG positive mais pas de cancer de la prostate à fusion négative

TMPRSS2 est un gène cible de signalisation du récepteur aux androgènes et une sérine protéase de surface cellulaire régulée par les androgènes exprimée principalement dans les cellules épithéliales de la prostate et des poumons. TMPRSS2 est normalement exprimé plusieurs fois plus haut dans la prostate par rapport à tout autre tissu humain, bien que la fonction physiologique normale ) reste inconnue. Surtout, contrairement aux autres TTSP, la transcription de TMPRSS2 est régulée par des ligands androgènes et le récepteur des androgènes (AR). Il existe une corrélation positive entre AR et TMPRSS2 dans l'épithélium tumoral primaire microdisséqué (r2 = 0,39 ; p

La dihydrotestostérone (DHT) a induit de manière significative et spectaculaire l'expression de la protéine TMPRSS2 avec deux masses moléculaires de 60 (pleine longueur) et 38 kDa (N-terminal) d'une manière sensible à la dose

Les données de l'épidémie chinoise montrent des taux de mortalité chez les hommes près de 50% plus élevés que chez les femmes montrent que les premières recherches en Chine suggèrent que les femmes et les enfants sont moins susceptibles de mourir que les hommes s'ils attrapent le coronavirus. Les taux de mortalité pour Covid-19, la maladie que développent les personnes infectées par le coronavirus, sont faibles pour tout le monde : seulement 2,4 % des 44 672 personnes de l'étude chinoise sont décédées. Mais bien qu'un nombre à peu près égal d'hommes et de femmes attrape la maladie, les hommes sont plus susceptibles de développer un cas si grave de Covid-19 qu'ils en meurent.

Plus de 70% des décès dus au coronavirus en Italie concernent des hommes, mais les scientifiques admettent qu'ils sont mystifiés par l'écart entre les sexes. Au moins 3 400 personnes en Italie sont mortes de cette maladie dévastatrice – elle a annoncé hier qu'elle avait un nombre de morts plus élevé que la Chine – mais moins de 1 000 d'entre elles étaient des femmes. Les hommes sont également plus susceptibles de contracter l'infection en premier lieu et représentent 60% des cas confirmés, selon l'agence italienne de recherche en santé publique. Une analyse antérieure a révélé que 80% des décès concernaient des hommes et seulement 20% des femmes – mais l'écart s'est rétréci avec le temps.

Selon ces données, l'investigateur principal pense qu'il existe une forte relation entre la mortalité élevée chez les hommes et l'effet androgène, en particulier l'effet de la DHT sur la protéine TMPRSS2 qui est utilisée par covid 2019 dans l'invasion et l'entrée des cellules et en fonction de ces données liées à six hormones spécifiquement (DHT) , L'enquêteur a pu découvrir que les femmes et les enfants de lactosérum sont moins susceptibles de mourir de maladie que les hommes. Ainsi, l'investigateur a divisé les patients infectés en fonction de leurs six hormones, car TMPRSS2 est une sérine protéase de surface cellulaire régulée par les androgènes exprimée principalement dans les cellules épithéliales de la prostate et des poumons TMPRSS2.

L'effet potentiel des androgènes (DHT) sur l'expression de TMPRSS2 chez les enfants est inférieur à son effet chez les femmes et les hommes, suivi de la sévérité et de la vigueur virales chez les hommes par rapport aux enfants et aux femmes. .

L'effet potentiel des androgènes (DHT) sur l'expression de TMPRSS2 chez les femmes est moindre que chez les hommes, suivi de la sévérité et de la vigueur virales chez les hommes par rapport aux femmes .

Ainsi, le chercheur principal pense que lorsque certains chercheurs ont étudié le rôle des stéroïdes sexuels dans la pathogenèse du SRAS-CoV en comparant les homologues gonadectomisés et témoins après l'infection. La gonadectomie ou le traitement au flutamide, un anti-androgène non stéroïdien, n'a pas affecté la morbidité et la mortalité chez les souris mâles après une infection mortelle par MA15. Ils peuvent se tromper dans leurs conclusions en suggérant que les androgènes ne jouent pas de rôle dans la pathogenèse du SRAS-CoV car La gonadectomie ou le traitement au flutamide n'affectera ni n'inhibera complètement la concentration de DHT et de ses dérivés (5α-Androstan-3α,17β-Diol) dans les tissus et le sang car après avoir inhibé la testostérone avec le flutamide. la voie de formation de DHT sera activée pour compenser les niveaux de testostérone inhibés afin que l'expression de TMPRSS2 soit significativement induite par la DHT et que les animaux traités ne soient pas affectés en cas de traitement au flutamide mais en cas de gonadectomie, l'expression de TMPRSS2 sera diminuée de Inhibition de la DHT uniquement si le temps s'est écoulé Gonadectomie afin de s'assurer que la DHT et ses dérivés ont complètement diminué à des niveaux qui ne lui permettront pas d'affecter l'expression de TMPRSS2 et chez les souris femelles après avoir bloqué les récepteurs des œstrogènes, il est mort en raison de la formation croissante d'androgènes les hormones.

Une étude a démontré que l'acide 13-cis-rétinoïque inhibe de manière compétitive et réversible la dihydrotestostérone. Ainsi, le chercheur principal s'attend à une modulation significative de l'expression de TMPRSS2 après le traitement avec l'acide 13-cis-rétinoïque via la prévention temporaire de l'effet de la dihydrotestostérone (DHT) sur la promotion et la promotion de TMPRSS2. expression. Et les sérine protéases transmembranaires de type II TMPRSS2 qui peuvent cliver et activer la protéine de pointe (S) du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) pour la fusion membranaire. De plus, ces protéases clivent le récepteur viral, l'enzyme de conversion de l'angiotensine carboxypeptidase 2 (ACE2), et il a été proposé que le clivage ACE2 augmente l'infectivité virale.

Une étude a démontré que le COVID-19 réduit les niveaux de testostérone chez les hommes en modifiant le fonctionnement des gonades. La sévérité accrue de la maladie chez les hommes pourrait donc être due à une diminution de la testostérone. Mais selon l'explication du chercheur principal, le COVID-19 réduit les niveaux de testostérone car il y a une réduction spectaculaire du taux de cholestérol des patients infectés par le COVID 19, par rapport aux témoins sains. Les niveaux de cholestérol diminuent assez rapidement au cours des premiers stades de l'infection et augmentent à mesure que le patient commence à se rétablir. à partir du cholestérol par une voie de biosynthèse stéroïdienne bien caractérisée impliquant l'action séquentielle de plusieurs enzymes Ainsi, lorsque les niveaux de cholestérol diminuent, cette diminution sera suivie d'une diminution du niveau de testostérone et selon cette explication, la thérapie à la testostérone dans COVID 2019 n'est pas recommandée mais temporaire Un inhibiteur de DHT est recommandé tel que l'isotrétinoïne car ce traitement par la testostérone inhibera la synthèse du cholestérol par rétro-inhibition et diminuera l'absorption du cholestérol par les cellules de Leydig dans les testicules, ce qui entraînera également une augmentation excessive des niveaux de DHT et de ses dérivés dans différents tissus, ce qui induira TMPR SS2. parce que la DHT est un puissant activateur de TMPRSS2 et cela sera suivi du traitement et de l'activation de la protéine de pointe COVID2019 pour lier ses récepteurs ACE2 dans les poumons et les reins, entraînant leurs dommages spécifiquement dans les testicules car il contient des niveaux élevés de protéases et d'ACE2. Les sérine protéases apparaissent comme des contributeurs importants à la production, à la maturation et à la compétence fonctionnelle des spermatozoïdes.

En fonction de ces données et selon ce protocole, l'investigateur principal s'attend et suggère que l'acide rétinoïque est un modulateur spécifique des androgènes, en particulier la DHT et non la testostérone, et pourrait inverser l'induction androgénique et l'effet d'activation de (DHT) sur l'expression de TMPRSS2 et empêcher le clivage et l'activation des deux. la protéine de pointe (S) de COVID 2019 et le récepteur viral, l'enzyme de conversion de l'angiotensine carboxypeptidase 2 (ACE2). (Toutes les idées et les michanismes jouent spécifiquement le rôle des androgènes dans l'activation de TMPRSS2 dans le COVID-19 : sérendipité ou opportunité d'intervention et inhibition de la voie de libération intracellulaire du calcium médiée par l'ACE2, la protéine AT1 et l'Ang II qui est responsable de la fusion cellulaire du SRAS-CoV-2 et l'entrée incluse dans le protocole de recherche ont été soumises à l'Académie de la recherche scientifique et de la technologie - Égypte - le 1er avril 2020. dans Appel n°. 2/2019/ASRT- Fonds d'idéation)

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Caractéristiques prometteuses du traitement COVID 2019 selon le protocole du chercheur principal :

1. Ce médicament a la caractéristique de l'administration de médicaments en aérosol pour augmenter son efficacité en plus de l'administration orale, ce qui le distingue des autres médicaments dans lesquels la dose doit être administrée uniquement par voie orale. Une étude a démontré que le traitement avec de l'acide 13 cis rétinoïque en aérosol par inhalation n'a causé aucun dommage aux cellules pulmonaires. Des doses élevées répétées de 13 cis rétinoïque par inhalation ont entraîné une perte modérée de poids corporel, mais l'examen microscopique de dix tissus, y compris les poumons et l'œsophage, n'a détecté aucun dommage significatif induit par les aérosols. Les résultats suggèrent que l'administration d'isotrétinoïne par inhalation d'aérosol de poudre est probablement supérieure à son application par voie orale en termes d'obtention de concentrations efficaces de médicament dans les poumons.
2. L'isotrétinoïne inhalée pourrait fournir suffisamment de médicament aux cellules cibles pour une efficacité tout en évitant la toxicité systémique.
3. Une étude a démontré que le 13 cis rétinoïque est utilisé dans le traitement de l'emphysème (l'emphysème est une affection pulmonaire qui provoque un essoufflement)
4. Il a été rapporté que l'ATRA induit la formation de nouvelles alvéoles et ramène le recul élastique dans le poumon à des valeurs approximativement normales dans des modèles animaux d'emphysème.
5. Forte attente d'un blocage complet de COVID 2019 de l'entrée et de l'infection des cellules en fonction d'une éthique, de recherches et de références solides.
6. Disponibilité de nos composés.
7. Facilité d'application.
8. Attente de traitement de COVID 2019 par plus d'un mécanisme distinct.
9. Attente d'induction élevée de lymphocytes T anti-inflammatoires et d'inhibition significative de l'IL-6 à de faibles concentrations.
10. Contrôle Tempête de cytokines d'accompagnement.
11. Aucune interaction avec les médicaments du protocole égyptien n'a été trouvée.