Vurdering af aktivitetsværdien af ​​isotretinoin (13-cis-retinoinsyre) i behandlingen af ​​COVID-19 (isotretinoin til behandling af COVID-19) (randomiseret) (Isotretinoin)

Studiet er et randomiseret interventionelt sammenlignende fase III-forsøg. 10000 voksne mandlige og kvindelige patienter med positiv COVID-19-diagnose og opfylder nedenstående skitserede inklusionskriterier vil blive tilmeldt undersøgelsen.

Isotretinoin(13cis RA) kan muligvis hæmme COVID 2019-indtrængen via nedregulering af ACE2, AT1-protein og Ang II-medieret intracellulær calciumfrigivelse snarere end hæmning af interleukin-6 (IL-6), og dette diskuteres som følger:

COVID-19-pandemien forårsaget af SARS-COV-2 har inficeret over 2.000.000 mennesker og forårsaget over 150.000 dødsfald. Et centralt cellulært værtsprotein, der kræves til virusindtrængning, er angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), hvis ekspression er blevet påvist i mange væv, herunder alveolære epiteltype II-celler i lunger, oral slimhinde, tarm, hjerte, nyre, endotel og hud. ACE2-udtrykkende celler kan fungere som hjemmeceller og er tilbøjelige til SARS-CoV-2-infektion, da ACE2-receptor letter cellulær viral indgang og replikation. En undersøgelse viste, at patienter med hypertension og diabetes mellitus kan have højere risiko for SARS-CoV-2-infektion, da disse patienter ofte behandles med ACE-hæmmere (ACEI) eller angiotensin II type-I-receptorblokkere (ARB), som er blevet tidligere foreslået at øge ACE2-ekspression. I en anden undersøgelse af Sinha et al, der analyserede et offentligt tilgængeligt Connectivity Map (CMAP) datasæt af præ/post transkriptomiske profiler til lægemiddelbehandling i cellelinjer for over 20.000 små molekyler, var isotretinoin den stærkeste nedregulator af ACE 2 receptorer. På den anden side fandt de 6 lægemidler i CMAP, som i øjeblikket undersøges i kliniske forsøg til behandling af COVID-19 (chloroquin, thalidomid, methylprednisolon, losartan, lopinavir og ritonavir, fra clinicaltrials.gov). ingen af ​​dem viste sig at ændre ACE2-ekspression signifikant (P>0,1) Desuden viste en anden undersøgelse, at isotretinoin er en potentiel papain-lignende protease (PLpro)-hæmmer, som er et protein kodet af SARS-CoV-2-gener og betragtes som et af de proteiner, der bør målrettes i COVID-19-behandling ved at udføre mål-baseret virtuel ligandscreening.

Tidligere undersøgelser af det relaterede alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus (SARS-CoV) og SARS-CoV FP FP har vist, at calcium (Ca2+) spiller en vigtig rolle for fusogen aktivitet via en Ca2+-bindingslomme med konserveret glutaminsyre (E) og asparaginsyre (D) rester demonstrerede, at intracellulær Ca2+ øger MERS-CoV WT PPs-infektion med cirka to gange, og at E891 er en afgørende rest for Ca2+-interaktion. Elektronspinresonans afslørede, at denne forbedring kunne tilskrives Ca2+ stigende MERS-CoV FP-fusionsrelevant membranbestilling. Spændende nok viste isotermisk kalorimetrititrering, at MERS-CoV FP binder en Ca2+ i modsætning til SARS-CoV FP, der binder til to Ca2+ ioner.

Angiotensin II øger den intracellulære calciumaktivitet i podocytter af den intakte glomerulus. L-type Ca2+-kanalblokkeren nicardipin påvirkede ikke den Ang II-medierede [Ca2+]-stigning, og det er blevet postuleret, at SARS-CoV-2-binding til ACE2 kan svække resterende ACE2-aktivitet, hvilket skævvrider ACE/ACE2-balancen til en tilstand på øget angiotensin II-aktivitet, der fører til pulmonal vasokonstriktion og inflammatorisk og oxidativ organskade, hvilket øger risikoen for akut lungeskade (ALI). AngII via AT1-receptorer opregulerer mange proinflammatoriske gener, såsom vaskulært celleadhæsionsmolekyle-1 (VCAM-1), intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1), interleukin-6 (IL-6).30 men 13cis RA nedregulerede specifikt AT1-proteinet på en dosis- og tidsafhængig måde. Nedregulering af AT1-ekspressionen fører til reduceret AngII-medieret intracellulær calciumfrigivelse Ligesom med receptornedregulering resulterede Behandling med 13cRA i en signifikant reduktion i AT1-mRNA. .13cRA har en glucose- og RAR/RXR-uafhængig mekanisme til transkriptionel hæmning af AT1,

Isotretinoin(13cis RA) og ATRA kan muligvis hæmme COVID 2019-infektion ved at inducere den antivirale immunitet, og dette diskuteres som følger:

Da et effektivt immunrespons mod virusinfektioner afhænger af aktiveringen af ​​cytotoksiske T-celler, der kan fjerne infektion ved at dræbe virusinficerede celler, er det afgørende for en vellykket genopretning at øge antallet og funktionen af ​​T-celler hos COVID-19-patienter. En nylig undersøgelse rapporterede, at 82,1 % af COVID-19-tilfældene viste lave cirkulerende lymfocyttal. En CoV inficerer makrofager, og derefter præsenterer makrofager CoV-antigener til T-celler. Denne proces fører til T-celleaktivering og -differentiering, herunder produktionen af ​​cytokiner forbundet med de forskellige T-celleundersæt (Th17), efterfulgt af en massiv frigivelse af cytokiner til immunresponsamplifikation. Den fortsatte produktion af disse mediatorer på grund af viral persistens har en negativ effekt på NK og CD8 T-celleaktivering. Imidlertid producerer CD8 T-celler meget effektive mediatorer til at fjerne CoV. De faktorer, der kan forårsage reduktionen i antallet, og aktiveringsstatus for T-celler hos COVID-19-patienter, forbliver imidlertid uundersøgte.

Nylig undersøgelse af 522 COVID-patienter og 40 raske kontroller fra to hospitaler i Wuhan, Kina viste, at T-celleantal er negativt korreleret til serum IL-6-, IL-10- og TNF-α-koncentration, hvor patienter i tilbagegangsperiode viser reduceret IL-6 koncentrationer af IL-10 og TNF-a og genoprettede T-celletal. T-celler fra COVID-19-patienter har signifikant højere niveauer af det udmattede markørprogrammerede celledødsprotein (PD-1) sammenlignet med sundhedskontroller. Desuden kunne øget PD-1- og Tim-3-ekspression på T-celler ses, efterhånden som patienter udviklede sig fra prodromale til åbenlyst symptomatiske stadier, hvilket yderligere indikerer T-celleudmattelse. T-celleudmattelse er et progressivt tab af effektorfunktion på grund af langvarig antigenstimulering, karakteristisk for kroniske infektioner. Dendritisk cellehæmning er forbundet med udmattelse af CD8+ T-cellepolyfunktionalitet under kronisk hepatitis C-virusinfektion. CD8 T-celler producerer meget effektive mediatorer til at fjerne nCoV2019.

Dendritiske celler (DC'er) spiller en nøglerolle i medfødte immunforsvar og adaptive immunresponser. Som de stærkeste antigenpræsenterende celler i organismen stimulerer de effektivt aktiveringen af ​​T-lymfocytter og B-lymfocytter og kombinerer dermed medfødt og adaptiv immunitet. Umodne DC'er har stærk migrationsevne, og modne DC'er kan effektivt aktivere T-celler i det centrale led for opstart, regulering og vedligeholdelse af immunresponser. Når modningsprocessen af ​​DC'er er blokeret, påvirker det således initieringen af ​​efterfølgende adaptiv immunrespons. MERS-CoV-2 er i stand til at påvirke humane dendritiske celler og makrofager in vitro. Produktiv replikation af koronavirus i Mellemøstens respiratoriske syndrom i monocyt-afledte dendritiske celler modulerer medfødt immunrespons.

En anden undersøgelse foreslog, at C-C kemokin receptor type 4 (CCR4) bidrager til T-celle lunge homing imprinting. Det blev fundet, at lunge-DC'er inducerer ekspressionen af ​​CCR4 på T-celler. Lunge DCs-aktiverede T-celler transporteres mere effektivt ind i lungerne og beskytter mod influenza mere effektivt sammenlignet med T-celler aktiveret af DC'er fra andre væv. Lim og kolleger foreslog, at CXCR4 spiller en rolle i CD8+ T-cellemigration til luftvejsvæv

Dendritisk cellehæmning er forbundet med udmattelse af CD8+ T-cellepolyfunktionalitet under kronisk hepatitis C-virusinfektion. CD8 T-celler producerer meget effektive mediatorer til at fjerne nCoV2019

Tilstedeværelse af RA i forskellige væv er meget vigtig for immuninduktion og bekæmpelse af virusinfektion, for eksempel er RA til stede i høje koncentrationer i tyndtarmen på grund af metabolisering af vitamin A i kosten af ​​tarmepitelceller. I dette lokale miljø aktiverer og primer RA dendritiske celler (DC'er) til at blive CD103+ DC'er, der producerer RA.3, 4CD103+ DC'er er migrerende celler, der aktiverer naive T-celler i mesenteriske lymfeknuder til at blive effektor-T-celler, der bidrager til både intestinal homeostase og immunitet.og også RA er et vigtigt signal, der inducerer IgA-producerende B-celler. Tarmsøgende T-celler og B-celler spiller væsentlige roller i at beskytte fordøjelseskanalen mod patogener.

Retinsyre (atRA) kan hæmme den spontane apoptose af aktiverede humane T-lymfocytter in vitro. 13-cis RA aktiverer Th2-cytokinproduktion Forbedret cirkulerende dendritiske celleantal.

Så ifølge disse tidligere undersøgelser antyder hovedforskeren, at T-cellers lymfopeni og udmattelse kan være et resultat af dendritiske celler (DC'er) infektion og hæmning af MERS-CoV-2.

Retinsyre har dybtgående virkninger på cellulær proliferation og differentiering. Desuden er det blevet rapporteret, at ATRA udviser både antiinflammatoriske og immunregulerende virkninger. Nylige undersøgelser har vist, at FOXP3-ekspression og immunfunktionen af ​​Regulatory T-celler (Tregs) kan forstærkes af ATRA i både patienter og musemodeller. .13Retinoid syre (RA) produceres af en række celletyper, herunder makrofager og dendritiske celler, som udtrykker retinale dehydrogenaser, der omdanner A-vitamin til dets vigtigste biologisk aktive metabolit, all-trans RA. All-trans RA binder til dets nukleare retinsyrereceptorer, der udtrykkes i lymfoide celler og fungerer som transkriptionsfaktorer for at regulere cellesøgning og differentiering. RA-produktion af CD103+ dendritiske celler og alveolære makrofager fungerer med TGF-b for at fremme omdannelse af naive T-celler til Foxp3+ regulatoriske T-celler og derved opretholde slimhindetolerance

Så hovedforsker forventer høj inducering af dendritiske celler (DC'er) ved retinsyrebehandling, hvilket vil føre til T-cellers aktivering og migration med mindre udmattelsesfænomen.

Ifølge denne protokol vil behandling med retinsyre inducere FOXP3 og CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Tregs, som deres fravær under akut infektion ændrer værtens evne til at begrænse vævsskader og inducerer T-celler, som blev dramatisk reduceret hos COVID-19-patienter til at udøve dets antivirale og antiinflammatoriske virkning beskytter lungeceller og neurale celler mod den inflammatoriske og destruktive virkning af IL-6, IL-1 og TNF-α, som er induceret og stærkt udtrykt i COVID 2019-patienter.

Forskere fra Wenzhou, Kina så på kliniske laboratoriefunktioner, herunder lipidniveauer hos patienter med COVID 19. De fandt dramatiske reduktioner i kolesterolniveauerne hos patienter inficeret med COVID 19 sammenlignet med raske kontroller. Undersøgelsen giver data, der tyder på, at kolesterolniveauet falder ret hurtigt i de tidlige stadier af infektionen og stiger, efterhånden som patienten begynder at komme sig. Derfor indikerer det, at kolesterol kan spille en vigtig rolle i at forsvare kroppen mod sådanne infektioner. Ifølge vores protokol, afhængigt af tidligere undersøgelser, viste hovedforskeren, at der er en stærk sammenhæng mellem immunsystem og kolesterolniveauer. Når kolesterolniveauet er lavt. specifikt i tilfælde af virusinfektion som COVID 2019-infektion er immunsystemet svækket, og de antivirale immunceller vil blive afvist og hæmmet:-

Cellulært kolesterol er en bestanddel af plasmamembranen og er også essentiel i celleproliferation. Regulering af intracellulære kolesterolniveauer er blevet foreslået som en mekanisme til at regulere T-celle- og makrofagproliferation. Intracellulært kolesterolniveau reguleres af to konkurrerende veje, kolesteroloptagelse og efflux, og ABCA1 spiller en stor rolle i kolesteroludstrømningsvejen. ATRA inducerer ABCA1-ekspression og ABCA1-afhængig kolesteroludstrømning i aktiverede primære humane CD4+ T-celler, hvilket antyder, at RA kunne påvirke T-cellefunktioner ved at regulere de cellulære kolesterolniveauer.

ATRA opregulerer kun ABCA1-ekspression i aktiverede CD4+ T-celler, hvilket indikerer, at induktion af ABCA1 af ATRA og 13 cis-retinsyre kan spille en vigtig rolle i immunrespons.

Retinsyre og lever X-receptoragonist hæmmer synergistisk HIV-infektion i CD4+ T-celler ved at opregulere ABCA1-medieret kolesteroludstrømning.

Så den primære efterforsker forventer, at retinsyrebehandling i høj grad vil inducere T-celler og antiinflammatoriske regulatoriske T-celler, T-hjælper via kolesteroludstrømning og inducerende ATP-bindende kassettetransporter (ABCA1) og beskytte lunge- og neurale celler og hæmme COVID 2019-infektion.

Genomet af Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus genkendes af melanom-differentieringsassocieret protein-5 (MDA5), retinsyre-inducerbart gen-1 (RIG-1) og endosomal toll-lignende receptor 3 (TLR3) som patogen-associerede molekylære mønstre. Denne anerkendelse resulterede i dannelsen af ​​type-1 interferon (IFN1). Som en undvigelsesmekanisme syntetiserer virus proteiner, der hindrer produktionen af ​​IFN1 i vejen.

RA virker også direkte på makrofager på både slimhindesteder og andre immunologiske steder. AtRA modulerer peritoneal makrofagaktivering af endotoksin og IFN-γ ved at undertrykke TNF-produktion og nitrogenoxid (NO) syntese. Desuden hæmmer RA ekspressionen af ​​PGE2 og COX-2 og frigivelsen af ​​TNF, som induceres af bakterielt lipopolysaccharid ( LPS) i murine peritoneale makrofager.

En undersøgelse rapporterede for nylig, at stoffet (ATRA) har forebyggende virkninger på lungefibrose ved at hæmme IL-6-afhængig proliferation og TGF-β1-afhængig transdifferentiering af lungefibroblaster. Også andre undersøgelser viste, at 13-cis-retinsyre og andre retinoidanaloger inhiberer IL-1-induceret IL-6-produktion, og at denne effekt er analog-specifik og, i det mindste delvist, transkriptionelt medieret. Denne effekt var dosisafhængig med en IC50 på 10(-7) M RA, og signifikant inhibering blev bemærket med doser af RA så lave som 10(-8) M. IL-10-produktion blev hæmmet af ATRA-administration.

En undersøgelse viste, at TLR3(-/-), TLR4(-/-) og TRAM(-/-) mus er mere modtagelige for SARS-CoV end vildtype mus, men oplever kun forbigående vægttab uden dødelighed som reaktion på infektion. I modsætning hertil er mus, der mangler TLR3/TLR4-adapteren TRIF, meget modtagelige for SARS-CoV-infektion, hvilket viser øget vægttab, dødelighed, nedsat lungefunktion, øget lungepatologi og højere virale titre. Nye undersøgelser viste, at det høje niveau af IFN-α/β produceret fra TLR3-IRF3/IRF7-vejen og IFN-β er årsagen til inhibering af DENV-replikation. 13Cis retinsyre induceret signifikant opregulering af toll-lignende receptor 3 (TLR3), hvilket resulterer i et immunrespons på dsRNA-mellemprodukt, som delvist kan genereres under CoV-2-replikation. aktiveret til at producere type I IFN'er. Produktionen af ​​type I IFN'er er vigtig for at øge frigivelsen af ​​antivirale proteiner til beskyttelse af uinficerede celler. Nogle gange kan tilbehørsproteiner af CoV interferere med TLR3-signalering og binde CoVs dsRNA under replikation for at forhindre TLR3-aktivering og undgå immunresponset. 13Cis retinsyre inducerede signifikant opregulering af toll-lignende receptor 3 (TLR3), mitokondrielt antiviralt signalprotein (MAVS) og retinoid-induceret gen I (RIG-I) og IFN regulatorisk faktor 1 ekspression i en tidsafhængig.

I yderligere forskning har Tsai .and Chen viste det høje niveau af IFN-α/β produceret fra TLR3-IRF3/IRF7-vejen, og IFN-β er årsagen til inhibering af DENV-replikation. I HUH-7-celler kan huTLR3 genkende DENV-1 og inducere ekspressionen af ​​IFN-β, hvilket tværtimod kan øge ekspressionen af ​​huTLR3. TLR3 inducerer også type I IFN under WNV.

Læger, der behandler de sygeste Covid-19-patienter, har sat fokus på et nyt fænomen: Nogle mennesker har udviklet udbredte blodpropper, deres lunger fyldt med små blokeringer, der forhindrer ilt i at pumpe ind i blodbanen og kroppen. Som med så meget andet om Covid- 19 svar, lærer sundhedseksperter om symptomet i farten. Blodpropper er almindelige hos patienter, der er immobiliserede, men de ser ud til at være mindre og forårsager langt mere alvorlige skader hos nogle Covid-19-patienter. Læger har sagt, at de ser patienter med blodpropper, der ikke kun dannes i deres lunger, men også i blodkar. Obduktioner har også afsløret blodpropper i nyrer og andre organer, hvilket nogle eksperter siger tyder på en overvældende immunsystemrespons på virussen, der påfører kroppen skade

Retinsyre er kendt for at have in vivo antiinflammatoriske, anti-blodplade- og fibrinolytiske aktiviteter. En undersøgelse undersøgte in vitro-thrombin- og trombocytaggregationshæmmende aktiviteter af retinsyre og retinaldehyd. Retinsyre, retinaldehyd og retinol udviste kraftig hæmning af thrombin med IC50-værdier på henholdsvis 67μg/ml, 74μg/ml og 152μg/ml for hhv. af thrombin (Sigma); og 49μg/ml, 74μg/ml og 178μg/ml, henholdsvis til hæmning af thrombin (plasma). Blandt vitamin A og dets derivater viste retinsyre den højeste hæmning af begge former for thrombin.

Isotretinoin (13cis RA) kan muligvis hæmme COVID 2019-infektion ved at vende den androgene induktions- og aktiveringseffekt af (DHT) på TMPRSS2-ekspression og hjælper med at forhindre spaltning og aktivering af både spikeproteinet (S) af COVID 2019 og den virale receptor, og dette diskuteres som følger:

TMPRSS2 er både det hyppigst ændrede gen i primær prostatacancer og en kritisk faktor, der muliggør cellulær infektion med coronavirus, herunder SARS-CoV-2. Modulationen af ​​dets ekspression med steroider kunne bidrage til den mandlige overvægt af alvorlige infektioner, og i betragtning af at TMPRSS2 ikke har nogen kendte uundværlige funktioner, og inhibitorer er tilgængelige, er det et tiltalende mål for forebyggelse eller behandling af luftvejsvirusinfektioner

TMPRSS2, en nøgleregulator i prostatacancer TMPRSS2 blev først identificeret i prostatacancer kort efter, at genet oprindeligt var blevet klonet. Prostatacancercellelinjer opregulerede kraftigt TMPRSS2-ekspression som reaktion på androgener. TMPRSS2 udtrykkes på den luminale side af prostataepitelet, og dets ekspression er øget i prostatacancervæv sammenlignet med ikke-cancerøst prostatavæv. Navnlig er TMPRSS2-genet en partner i en af ​​de mest almindelige genfusionsbegivenheder i solide tumorer: somatiske genomlejringer, der involverer TMPRSS2 med et medlem af ETS-familien af ​​onkogene transkriptionsfaktorer, oftest ERG. Denne fusion forekommer i ca. 50 % af primære prostatacancer blandt mænd af europæisk herkomst. Mens ERG normalt ikke reguleres af androgen, sidestiller genfusionen de androgenreceptorregulerende elementer i TMPRSS2 med ERG-genet. ERG-genet styres følgelig af androgenreceptorsignalering og udtrykkes højt i prostatacancer, der huser TMPRSS2: ERG-fusionen. Spændende nok er prævalensen af ​​TMPRSS2: ERG-fusion lavere i prostatatumorer hos både sorte og asiatiske mænd. Relevansen af ​​dette for den nuværende COVID-19-pandemi er uklar.TMPRSS2: ERG-fusionskræft har også et særskilt sæt risikofaktorer relateret til hormonal signalering. For eksempel har mænd med højere genetisk bestemt transkriptionel aktivitet af androgenreceptoren en højere risiko for TMPRSS2: ERG-fusionspositiv prostatacancer, men ikke for fusionsnegativ prostatacancer

TMPRSS2 er et androgenreceptorsignalerende målgen og en androgenreguleret celleoverfladeserinprotease, der overvejende udtrykkes i prostata- og lungeepitelceller. ) forbliver ukendt. Det er vigtigt, at i modsætning til andre TTSP'er reguleres TMPRSS2-transkription af androgene ligander og androgenreceptoren (AR). Der er en positiv korrelation mellem AR og TMPRSS2 i mikrodissekeret primært tumorepitel (r2 = 0,39; p

Dihydrotestosteron (DHT) inducerede signifikant og dramatisk ekspressionen af ​​TMPRSS2-protein med to molekylmasser på 60 (fuld længde) og 38 kDa (N-terminal) på en dosisresponsiv måde

Data fra kinesisk udbrud viser dødsrater for mænd, der er næsten 50 procent højere end for kvinder, viser, at tidlig forskning fra Kina tyder på, at kvinder og børn er mindre tilbøjelige til at dø end mænd, hvis de får coronavirus. Dødsraterne for Covid-19, sygdommen, som de smittet med coronavirus udvikler, er lave for alle: kun 2,4 procent af de 44.672 mennesker i den kinesiske undersøgelse døde. Men selvom et stort set lige antal mænd og kvinder får sygdommen, er der større sandsynlighed for, at mænd udvikler et så alvorligt tilfælde af Covid-19, at de dør.

Mere end 70 procent af Italiens dødsfald med coronavirus har været blandt mænd, men videnskabsmænd der indrømmer, at de er mystificerede over kønsforskellen. Mindst 3.400 mennesker i Italien er døde af den ødelæggende sygdom - det meddelte i går, at det havde et højere dødstal end Kina - men mindre end 1.000 af dem har været kvinder. Mænd er også mere tilbøjelige til at opfange infektionen i første omgang og står for 60 procent af de bekræftede tilfælde, ifølge Italiens forskningsagentur for folkesundhed. En tidligere analyse viste, at 80 procent af dødsfaldene var hos mænd og kun 20 procent var hos kvinder - men forskellen er blevet mindre over tid

Ifølge disse data mener hovedforskeren, at der er en stærk sammenhæng mellem høj dødelighed hos mænd og androgen effekt, specifikt effekten af ​​DHT på TMPRSS2-protein, som bruges af covid 2019 til celleinvasion og -indtrængning og afhængigt af disse data relateret til seks hormoner specifikt (DHT), Efterforskeren var i stand til at opdage valle, kvinder og børn, der er mindre tilbøjelige til at dø af sygdom end mænd. Så efterforskeren opdelte inficerede patienter efter deres seks hormon, fordi TMPRSS2 er en androgen-reguleret celleoverflade serinprotease, der overvejende udtrykkes i prostata- og lungeepitelcelle TMPRSS2.

Androgen (DHT) potentielle effekt på TMPRSS2-ekspression hos børn er mindre end dens virkning hos kvinder og mænd efterfulgt af viral sværhedsgrad og kraftighed hos mænd sammenlignet med børn og kvinder. .

Androgen (DHT) potentielle effekt på TMPRSS2-ekspression hos kvinder er mindre end hos mænd efterfulgt af viral sværhedsgrad og kraftighed hos mænd sammenlignet med kvinder.

Så den primære efterforsker mener, at da nogle forskere undersøgte kønssteroiders rolle i SARS-CoV-patogenese ved at sammenligne gonadektomerede og kontrolmodparter efter infektion. Gonadektomi eller behandling med flutamid, et ikke-steroidt anti-androgen, påvirkede ikke sygelighed og dødelighed hos hanmus efter dødelig MA15-infektion. De kunne være forkerte i deres konklusioner ved at antyde, at androgener ikke spiller en rolle i SARS-CoV-patogenese, fordi Gonadektomi eller behandling med flutamid vil ikke fuldstændigt påvirke eller hæmme DHT og dets derivater (5α-Androstan-3α,17β-Diol) koncentrationen i væv og blod, fordi efter inhibering af testosteron med flutamid . DHT-dannelsesvejen vil blive aktiveret for at kompensere for de hæmmede testosteronniveauer, så TMPRSS2-ekspressionen vil blive signifikant induceret af DHT, og de behandlede dyr vil ikke blive påvirket i tilfælde af flutamidbehandling, men i tilfælde af Gonadektomi vil ekspressionen af ​​TMPRSS2 blive reduceret med DHT-hæmning kun, hvis der over tid er gået gonadektomi for at sikre, at DHT og dets derivater faldt fuldstændigt i niveauer, der ikke vil tillade det at påvirke ekspressionen af ​​TMPRSS2, og i hunmus efter blokering af østrogenreceptorer døde det på grund af stigende dannelse af androgene hormoner.

En undersøgelse viste, at 13-cis-retinsyre kompetitivt og reversibelt hæmmer dihydrotestosteron. Så hovedforskeren forventer en signifikant modulation af TMPRSS2-ekspression efter behandling med 13-cis-retinsyre via midlertidig forebyggelse af virkningen af ​​dihydrotestosteron (DHT) på TMPRSS2-fremmende udtryk. Og type II transmembrane serinproteaser TMPRSS2, som kan spalte og aktivere spikeproteinet (S) fra det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus (SARS-CoV) til membranfusion. Derudover spalter disse proteaser den virale receptor, carboxypeptidase angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), og det blev foreslået, at ACE2-spaltning øger viral infektivitet.

En undersøgelse viste, at COVID-19 reducerer testosteronniveauet hos mænd ved at ændre funktionen af ​​kønskirtlerne. Så kunne den øgede sværhedsgrad af sygdommen hos mænd skyldes nedsat testosteron. Men ifølge hovedforskerens forklaring reducerer COVID-19 testosteronniveauet, fordi der er en dramatisk reduktion i kolesterolniveauet hos patienter, der er inficeret med COVID 19, sammenlignet med raske kontroller. Kolesterolniveauet falder ret hurtigt i de tidlige stadier af infektion og stiger, efterhånden som patienten begynder at komme sig. Derfor, hvilket indikerer, at kolesterol kan spille en vigtig rolle i at forsvare kroppen mod sådanne infektioner, og afhængigt af hovedforskerens forklaring syntetiseres testosteron startende fra kolesterol gennem en velkarakteriseret steroid biosyntesevej, der involverer den sekventielle virkning af flere enzymer. Så når kolesterolniveauet falder, vil dette fald efterfølges af et fald i testosteronniveauet, og ifølge denne forklaring anbefales testosteronbehandling i COVID 2019 ikke, men midlertidig inhibitor af DHT anbefales, såsom isotretinoin, fordi denne behandling med testosteron vil hæmme kolesterolsyntesen ved feedback-hæmning og reducere kolesteroloptagelsen af ​​Leydig-celler i testiklerne, og dette vil også føre til overstigning i DHT-niveauer og dets derivater i forskellige væv, hvilket vil inducere TMPR SS2. fordi DHT er en potent aktivator af TMPRSS2, og dette vil blive efterfulgt af forarbejdning og aktivering af COVID2019 spike protein for at binde dets ACE2 receptorer i lunger og nyrer, hvilket fører til deres skade specifikt i testikler, fordi det indeholder høje niveauer af proteaser og ACE2. Serinproteaser dukker op som vigtige bidragydere til produktion, modning og funktionel kompetence af spermatozoer.

Afhængigt af disse data og i henhold til denne protokol forventer og foreslår hovedforskeren, at retinsyre er en specifik modulator af androgener, specifikt DHT, ikke testosteron og kan vende den androgene induktions- og aktiveringseffekt af (DHT) på TMPRSS2-ekspression og forhindre spaltning og aktivering af begge spidsproteinet (S) af COVID 2019 og den virale receptor, carboxypeptidase angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2). (Alle ideer og mekanismer, der specifikt spiller en rolle for androgen i TMPRSS2-aktivering i COVID-19: Serendipitet eller mulighed for intervention og inhibering af ACE2, AT1-protein og Ang II-medieret intracellulær calciumfrigivelsesvej, som er ansvarlig for SARS-CoV-2-cellefusion og tilmelding inkluderet i forskningsprotokollen blev indsendt til Akademiet for videnskabelig forskning og teknologi - Egypten- den 1. april 2020. i Call no. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Lovende træk ved COVID 2019-behandling i henhold til Principal Investigator Protocol:

1. Denne medicin har egenskaben af ​​Aerosolized Drug Delivery for at øge dens effektivitet ved siden af ​​oral administration, hvilket gør den adskilt fra anden medicin, hvor dosis kun bør gives oralt. En undersøgelse viste, at behandling med 13 cis-retinsyre aerosoliseret via inhalationsvej ikke forårsagede nogen skade i lungeceller. Gentagne høje doser af 13 cis-retinsyre ved inhalation resulterede i moderat tab af kropsvægt, men mikroskopisk undersøgelse af ti væv inklusive lunge og spiserør påviste ikke nogen signifikant aerosol-induceret skade. Resultaterne tyder på, at administration af isotretinoin via pulveraerosolinhalation sandsynligvis er overlegen i forhold til dets anvendelse via oral vej med hensyn til at opnå effektive lægemiddelkoncentrationer i lungen.
2. Inhaleret isotretinoin kan give tilstrækkeligt lægemiddel til målcellerne for effektivitet, mens systemisk toksicitet undgås.
3. En undersøgelse viste, at 13 cis retinoic anvendes til behandling af emfysem (emfysem er en lungesygdom, der forårsager åndenød)
4. ATRA er blevet rapporteret at inducere dannelse af nye alveoler og returnerer elastisk rekyl i lungen til omtrent normale værdier i dyremodeller af emfysem.
5. Stærk forventning om fuldstændig COVID 2019 blokade fra celleindtrængning og infektion afhængigt af stærk etik, forskning og referencer.
6. Tilgængelighed af vores forbindelser.
7. Nem anvendelse.
8. Forventning af COVID 2019-behandling af mere end én særskilt mekanisme.
9. Forventning om høj induktion af anti-inflammatoriske T-celler og signifikant hæmning af IL-6 ved lave koncentrationer.
10. Kontrollerer ledsagende cytokinstorm.
11. Der blev ikke fundet nogen interaktioner med lægemidler efter egyptisk protokol.