COVID-19の治療におけるイソトレチノイン（13-シス-レチノイン酸）の活性値の評価（COVID-19の治療におけるイソトレチノイン）（無作為化） (Isotretinoin)

この研究は、ランダム化された介入比較第 III 相試験です。 COVID-19陽性と診断され、以下に概説する選択基準を満たす10000人の成人男性および女性患者が研究に登録されます。

イソトレチノイン (13cis RA) は、インターロイキン-6 (IL-6) の阻害ではなく、ACE2、AT1 タンパク質および Ang II を介した細胞内カルシウム放出のダウンレギュレーションを介して COVID 2019 の侵入を阻害できる可能性があり、これについては次のように説明されています。

SARS-COV-2 によって引き起こされた COVID-19 パンデミックは、2,000,000 人以上に感染し、150,000 人以上が死亡しています。 ウイルスの侵入に必要な重要な宿主細胞タンパク質は、アンギオテンシン変換酵素 2 (ACE2) であり、その発現は、肺、口腔粘膜、腸、心臓、腎臓、内皮および皮膚の肺胞上皮 II 型細胞を含む多くの組織で実証されています。 ACE2発現細胞はホーム細胞として機能し、ACE2受容体が細胞のウイルス侵入と複製を促進するため、SARS-CoV-2感染を起こしやすい. ある研究では、高血圧と真性糖尿病の患者は、多くの場合、ACE 阻害剤 (ACEI) またはアンギオテンシン II タイプ I 受容体遮断薬 (ARB) で治療されているため、SARS-CoV-2 感染のリスクが高い可能性があることが実証されています。 ACE2 発現を増加させることが以前に提案されました。 Sinha らによる別の研究では、20,000 を超える小分子の細胞株における薬物治療の前後のトランスクリプトーム プロファイルの公開されている Connectivity Map (CMAP) データセットを分析したところ、イソトレチノインは ACE 2 受容体の最強のダウンレギュレーターでした。 一方、彼らはCMAPでCOVID-19を治療するための臨床試験で現在調査されている6つの薬（clinicaltrials.govからのクロロキン、サリドマイド、メチルプレドニゾロン、ロサルタン、ロピナビル、リトナビル）を発見しました。 ACE2の発現を有意に変化させるものはありませんでした（P> 0.1） さらに、別の研究では、イソトレチノインが、SARS-CoV-2 遺伝子によってコードされるタンパク質である潜在的なパパイン様プロテアーゼ (PLpro) 阻害剤であり、ターゲットベースの仮想を実行することにより、COVID-19 治療で標的とされるべきタンパク質の 1 つと見なされることが実証されました。リガンドスクリーニング。

関連する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス (SARS-CoV) および SARS-CoV FP FP に関する以前の研究では、カルシウム (Ca2+) が、保存されたグルタミン酸 (E) およびアスパラギン酸を含む Ca2+ 結合ポケットを介して融合活性に重要な役割を果たすことが示されています。 (D) 残基は、細胞内 Ca2+ が MERS-CoV WT PP 感染を約 2 倍増強し、E891 が Ca2+ 相互作用にとって重要な残基であることを示しました。 電子スピン共鳴は、この増強が MERS-CoV FP 融合関連の膜秩序化を増加させる Ca2+ に起因する可能性があることを明らかにしました。 興味深いことに、等温熱量滴定は、2 つの Ca2+ イオンに結合する SARS-CoV FP とは対照的に、MERS-CoV FP が 1 つの Ca2+ に結合することを示しました。

アンギオテンシン II は、無傷の糸球体の有足細胞の細胞内カルシウム活性を増加させます。 L 型 Ca2+ チャネル遮断薬のニカルジピンは、Ang II を介した [Ca2+] の増加に影響を与えず、ACE2 への SARS-CoV-2 の結合が残留 ACE2 活性を弱め、ACE/ACE2 バランスをアンギオテンシン II 活性が高まり、肺の血管収縮、炎症性および酸化性臓器の損傷を引き起こし、急性肺損傷 (ALI) のリスクが高まります。 AT1 受容体を介した AngII は、血管細胞接着分子-1 (VCAM-1)、細胞間接着分子-1 (ICAM-1)、インターロイキン-6 (IL-6) などの多くの炎症誘発性遺伝子をアップレギュレートします.30 しかし、13cis RA は、用量および時間依存的に AT1 タンパク質を特異的にダウンレギュレートしました。 AT1 発現のダウンレギュレーションは、AngII を介した細胞内カルシウム放出の減少につながります 受容体のダウンレギュレーションと同様に、13cRA での治療は AT1 mRNA の有意な減少をもたらしました.13cRA はAT1、

イソトレチノイン (13cis RA) と ATRA は、抗ウイルス免疫を誘導することで COVID 2019 感染を阻害できる可能性があり、これについては次のように説明されています。

ウイルス感染に対する効果的な免疫応答は、ウイルス感染細胞を殺すことで感染を排除できる細胞傷害性 T 細胞の活性化に依存するため、COVID-19 患者の T 細胞の数と機能を高めることは、回復を成功させるために重要です。 最近の研究では、COVID-19 症例の 82.1% で循環リンパ球数が少ないことが報告されました。 CoV はマクロファージに感染し、マクロファージは CoV 抗原を T 細胞に提示します。 このプロセスは、さまざまな T 細胞サブセット (Th17) に関連するサイトカインの産生を含む T 細胞の活性化と分化につながり、続いて免疫応答増幅のためのサイトカインが大量に放出されます。 ウイルスの持続性によるこれらのメディエーターの継続的な産生は、NK および CD8 T 細胞の活性化に悪影響を及ぼします。 ただし、CD8 T 細胞は CoV を排除するための非常に効果的なメディエーターを生成しますが、COVID-19 患者の数の減少と T 細胞の活性化状態を引き起こす可能性のある要因は未調査のままです。

中国の武漢にある 2 つの病院の 522 人の COVID 患者と 40 人の健康な対照者を対象とした最近の研究では、T 細胞数が血清 IL-6、IL-10、および TNF-α 濃度と負の相関があり、衰退期の患者は IL-6 の減少を示していることが示されました。 、IL-10およびTNF-α濃度と回復したT細胞数。 COVID-19 患者の T 細胞は、健常者と比較して、疲労マーカー プログラム細胞死タンパク質 (PD-1) のレベルが有意に高くなっています。 さらに、T 細胞での PD-1 および Tim-3 発現の増加は、患者が前駆期から明らかな症候性段階に進行するにつれて見られ、T 細胞の枯渇をさらに示しています。 T 細胞の枯渇は、長期にわたる抗原刺激によるエフェクター機能の進行性の喪失であり、慢性感染症の特徴です。 樹状細胞の阻害は、慢性 C 型肝炎ウイルス感染中の CD8+ T 細胞の多機能性の枯渇に関連しています。 CD8 T 細胞は、nCoV2019 を除去するための非常に効果的なメディエーターを生成します。

樹状細胞 (DC) は、自然免疫および適応免疫応答において重要な役割を果たします。 生体内で最も強力な抗原提示細胞として、T リンパ球と B リンパ球の活性化を効果的に刺激し、自然免疫と適応免疫を組み合わせます。 未熟な DC は強力な遊走能力を持ち、成熟した DC は、免疫応答の開始、制御、および維持の中心的なリンクで T 細胞を効果的に活性化できます。 したがって、DCの成熟プロセスがブロックされると、その後の適応免疫応答の開始に直接影響します。 MERS-CoV-2は、インビトロでヒト樹状細胞とマクロファージに影響を与えることができます.単球由来樹状細胞における中東呼吸器症候群コロナウイルスの生産的複製は、自然免疫応答を調節します.

別の研究では、C -C ケモカイン受容体 4 型 (CCR4) が T 細胞肺ホーミング インプリンティングに寄与していることが提唱されました。 肺DCがT細胞上でCCR4の発現を誘導することがわかった。 肺 DCによって活性化されたT細胞は、他の組織からのDCによって活性化されたT細胞と比較して、より効率的に肺に移動し、インフルエンザからより効果的に保護します。 リムと同僚は、CXCR4 が気道組織への CD8+ T 細胞の移動に役割を果たすことを示唆しました。

樹状細胞の阻害は、慢性 C 型肝炎ウイルス感染中の CD8+ T 細胞の多機能性の枯渇に関連しています。 CD8 T細胞は、nCoV2019を排除するための非常に効果的なメディエーターを産生します

さまざまな組織に RA が存在することは、免疫誘導とウイルス感染との闘いにとって非常に重要です。 この局所環境では、RA は樹状細胞 (DC) を活性化してプライミングし、RA を産生する CD103+ DC になります。免疫と また、RAはIgA産生B細胞を誘導する重要なシグナルです。 腸ホーミング T 細胞と B 細胞は、病原体から消化管を保護する上で重要な役割を果たします。

レチノイン酸 (atRA) は、in vitro で活性化されたヒト T リンパ球の自発的アポトーシスを阻害できます。 13-cis RA は Th2 サイトカイン産生を活性化する 循環樹状細胞数の増加。

したがって、この以前の研究によると、主任研究員は、T 細胞のリンパ球減少症と枯渇は、樹状細胞 (DC) の感染と MERS-CoV-2 による阻害によって引き起こされる可能性があることを示唆しています。

レチノイン酸は、細胞の増殖と分化に大きな影響を与えます。 さらに、ATRAは抗炎症作用と免疫調節作用の両方を示すことが報告されています。 最近の研究では、FOXP3 の発現と制御性 T 細胞 (Treg) の免疫機能が、患者とマウスの両方のモデルで ATRA によって強化されることが示されています。 .13レチノイック 酸 (RA) は、マクロファージや樹状細胞など、ビタミン A をその主要な生物学的に活性な代謝産物であるオールトランス RA に変換するレチナール脱水素酵素を発現する多くの細胞タイプによって生成されます。 オールトランス RA は、リンパ系細胞で発現する核レチノイン酸受容体に結合し、転写因子として作用して細胞のホーミングと分化を調節します。 CD103+ 樹状細胞および肺胞マクロファージによる RA 産生は TGF-b とともに機能し、ナイーブ T 細胞から Foxp3+ 制御性 T 細胞への変換を促進し、それによって粘膜耐性を維持します

そのため、主任研究員は、レチノイン酸処理による樹状細胞 (DC) の高度な誘導が、疲労現象の少ない T 細胞の活性化と遊走につながることを期待しています。

このプロトコルによると、レチノイン酸による治療はFOXP3およびCD8 +、CD4 +、CD25 +、FOXP3 + Tregを誘導し、急性感染中にそれらが存在しないと、宿主の組織損傷を制限する能力が変化し、COVID-19患者で劇的に減少したT細胞を誘発します。その抗ウイルスおよび抗炎症効果は、COVID 2019 患者で誘発され、高度に発現される IL-6、IL-1、および TNF-α の炎症および破壊効果から肺細胞および神経細胞を保護します。

中国温州の研究者は、COVID 19 患者の脂質レベルなどの臨床検査機能を調べました。 彼らは、健康な対照と比較して、COVID 19 に感染した患者のコレステロールレベルが劇的に低下することを発見しました.この研究は、コレステロールレベルが感染の初期段階で非常に急速に低下し、患者が回復し始めるにつれて上昇することを示唆するデータを提供します. したがって、コレステロールがそのような感染症から体を守る上で重要な役割を果たしている可能性があることを示しています.以前の研究に基づく私たちのプロトコルによると、主任研究者は、免疫系とコレステロールレベルとの間に強い関係があることを実証しました.コレステロールレベルが低い場合具体的には、COVID 2019 感染のようなウイルス感染の場合、免疫システムが損なわれ、抗ウイルス免疫細胞が低下して抑制されます:-

細胞のコレステロールは原形質膜の構成要素であり、細胞増殖にも不可欠です。 細胞内コレステロール レベルの調節は、T 細胞とマクロファージの増殖を調節するメカニズムとして提案されています。 細胞内コレステロールレベルは、コレステロールの取り込みと排出という 2 つの競合する経路によって調節されており、ABCA1 はコレステロール排出経路で主要な役割を果たしています。 ATRA は、活性化された初代ヒト CD4+ T 細胞で ABCA1 発現と ABCA1 依存性コレステロール流出を誘導します。

ATRA は、活性化された CD4+ T 細胞でのみ ABCA1 発現をアップレギュレートします。これは、ATRA および 13 cis レチノイン酸による ABCA1 の誘導が、免疫応答において重要な役割を果たしている可能性があることを示しています。

レチノイン酸と肝臓 X 受容体アゴニストは、ABCA1 を介したコレステロール流出をアップレギュレートすることにより、CD4+ T 細胞の HIV 感染を相乗的に阻害します。

したがって、主任研究者は、レチノイン酸治療がT細胞と抗炎症性制御性T細胞、コレステロール流出を介したTヘルパー、およびATP結合カセットトランスポーター（ABCA1）の誘導を高度に誘導し、肺および神経細胞を保護し、COVID 2019感染を阻害すると予想しています。

中東呼吸器症候群コロナウイルスのゲノムは、メラノーマ分化関連タンパク質-5 (MDA5)、レチノイン酸誘導性遺伝子-1 (RIG-1)、およびエンドソーム Toll-like receptor 3 (TLR3) によって病原体関連分子パターンとして認識されます。 この認識により、1型インターフェロン（IFN1）が形成されました。 回避メカニズムとして、ウイルスは経路内で IFN1 の産生を妨げるタンパク質を合成します。

RAはまた、粘膜部位と他の免疫学的部位の両方でマクロファージに直接作用します。 AtRA は、TNF 産生と一酸化窒素 (NO) 合成を抑制することにより、エンドトキシンと IFN-γ による腹腔マクロファージの活性化を調節します。 LPS) マウス腹腔マクロファージで。

最近の研究では、物質 (ATRA) が肺線維芽細胞の IL-6 依存性増殖および TGF-β1 依存性トランス分化を阻害することにより、肺線維症に予防効果があることが報告されました。 また、別の研究では、13-cis-レチノイン酸および他のレチノイド類似体が IL-1 誘導 IL-6 産生を阻害し、この効果が類似体特異的であり、少なくとも部分的に転写媒介性であることを示しました。 この効果は用量依存的であり、IC50 は 10(-7) M RA であり、10(-8) M という低用量の RA で有意な阻害が認められました。IL-10 産生は ATRA 投与によって阻害されました。

TLR3(-/-)、TLR4(-/-)、および TRAM(-/-) マウスは、野生型マウスよりも SARS-CoV にかかりやすいが、一時的な体重減少のみを経験し、それに反応して死亡することはないことが研究で実証されました。感染。 対照的に、TLR3/TLR4 アダプター TRIF が欠損したマウスは、SARS-CoV 感染の影響を非常に受けやすく、体重減少、死亡率の増加、肺機能の低下、肺病変の増加、およびウイルス力価の上昇を示しています。 新しい研究は、TLR3-IRF3/IRF7 経路と IFN-β から生成される高レベルの IFN-α/β が DENV 複製を阻害する理由であることを示しました。 13Cisレチノイン酸はtoll様受容体3（TLR3）の有意なアップレギュレーションを誘導し、CoV-2複製中に部分的に生成される可能性のあるdsRNA中間体に対する免疫応答をもたらします。 I型IFNを産生するために活性化されます。 I 型 IFN の産生は、感染していない細胞を保護するための抗ウイルスタンパク質の放出を促進するために重要です。 時には、CoV のアクセサリータンパク質が TLR3 シグナル伝達を妨害し、複製中に CoV の dsRNA に結合して、TLR3 の活性化を防ぎ、免疫応答を回避することがあります。 13Cis レチノイン酸は、Toll 様受容体 3 (TLR3)、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質 (MAVS)、およびレチノイド誘導遺伝子 I (RIG-I) および IFN 調節因子 1 発現の有意なアップレギュレーションを時間依存的に誘導しました。

さらなる研究では、ツァイと Chen は、TLR3-IRF3/IRF7 経路から生成される高レベルの IFN-α/β を示し、IFN-β が DENV 複製を阻害する理由です。 HUH-7 細胞では、huTLR3 は DENV-1 を認識して IFN-β の発現を誘導することができ、逆に huTLR3 の発現を増強することができます。 TLR3 は、WNV 中に I 型 IFN も誘導します。

最も病気のCovid-19患者を治療している医師は、新しい現象に焦点を合わせました.一部の人々は、広範な血栓を発症し、血流と体に酸素が送り込まれるのを妨げる小さな閉塞が肺に散らばっています.Covidに関する他の多くの場合と同様に- 19 の対応を受けて、健康の専門家はその場で症状について学習しています。 血栓は固定されている患者では一般的ですが、一部のCovid-19患者ではより小さく、はるかに深刻な損傷を引き起こしているようです. 医師は、肺だけでなく血管にも血栓が形成されている患者を見ていると述べています. 検死により、腎臓やその他の臓器に血栓が見つかったこともあり、一部の専門家は、体に害を及ぼすウイルスに対する圧倒的な免疫系の反応を示唆していると述べています。

レチノイン酸は、生体内での抗炎症、抗血小板および線維素溶解活性を有することが知られています。 レチノイン酸とレチンアルデヒドの in vitro トロンビンおよび血小板凝集阻害活性を調べた研究があります。トロンビン (シグマ);トロンビン（血漿）の阻害については、それぞれ49μg/ml、74μg/ml、および178μg/ml。 ビタミンAとその誘導体の中で、レチノイン酸はトロンビンの両方の形態の最高の阻害を示しました.

イソトレチノイン (13cis RA) は、TMPRSS2 発現に対する (DHT) のアンドロゲン誘導および活性化効果を逆転させることにより、COVID 2019 感染を阻害できる可能性があり、COVID 2019 のスパイクタンパク質 (S) とウイルス受容体の両方の切断と活性化を防ぐのに役立ちます。これは次のように説明されています。

TMPRSS2 は、原発性前立腺癌で最も頻繁に変化する遺伝子であり、SARS-CoV-2 を含むコロナウイルスによる細胞感染を可能にする重要な要因でもあります。 ステロイドによるその発現の調節は、重症感染症の男性優勢に寄与する可能性があり、TMPRSS2 には既知の不可欠な機能がなく、阻害剤が利用可能であることを考えると、呼吸器ウイルス感染症の予防または治療の魅力的な標的です。

TMPRSS2、前立腺癌の重要な調節因子 TMPRSS2 は、遺伝子が最初にクローン化された直後に、前立腺癌で最初に同定されました。 前立腺癌細胞株は、アンドロゲンに応答して TMPRSS2 発現を強力にアップレギュレートしました。 TMPRSS2 は前立腺上皮の管腔側に発現しており、その発現は非癌性前立腺組織と比較して前立腺癌組織で増加しています。 特に、TMPRSS2 遺伝子は、固形腫瘍における最も一般的な遺伝子融合事象の 1 つであるパー​​トナーです。TMPRSS2 と発癌性転写因子の ETS ファミリーのメンバー、最も一般的には ERG が関与する体細胞遺伝子再編成です。 この融合は、ヨーロッパ系男性の原発性前立腺癌の約 50% で発生します。 ERG は通常アンドロゲンによって調節されませんが、遺伝子融合は TMPRSS2 のアンドロゲン受容体調節要素を ERG 遺伝子と並置します。 その結果、ERG 遺伝子はアンドロゲン受容体シグナル伝達によって制御され、TMPRSS2: ERG 融合を有する前立腺癌で高度に発現します。 興味深いことに、TMPRSS2: ERG 融合の有病率は、黒人男性とアジア人男性の両方の前立腺腫瘍で低くなっています。 これと現在の COVID-19 パンデミックとの関連性は不明です。 例えば、遺伝的に決定されたアンドロゲン受容体の転写活性が高い男性は、TMPRSS2のリスクが高くなります: ERG融合陽性前立腺がんですが、融合陰性前立腺がんではありません

TMPRSS2 は、アンドロゲン受容体シグナル伝達標的遺伝子であり、主に前立腺および肺上皮細胞で発現するアンドロゲン調節細胞表面セリンプロテアーゼです。 ）不明のままです。 重要なことに、他の TTSP とは異なり、TMPRSS2 の転写はアンドロゲン リガンドとアンドロゲン受容体 (AR) によって調節されます。 顕微解剖された原発腫瘍上皮では、AR と TMPRSS2 の間に正の相関があります (r2 = 0.39 ; p

ジヒドロテストステロン (DHT) は、用量反応的に 60 (全長) および 38 kDa (N 末端) の 2 つの分子量を持つ TMPRSS2 タンパク質の発現を有意かつ劇的に誘導しました。

中国での集団発生のデータによると、男性の死亡率は女性よりもほぼ 50% 高いことが示されている 中国の初期の研究では、コロナウイルスに感染した場合、女性と子供は男性よりも死亡する可能性が低いことが示されています。 コロナウイルスに感染した人が発症する病気であるCovid-19の死亡率は誰にとっても低く、中国の研究では44,672人のうち2.4％しか死亡していません。 しかし、ほぼ同数の男性と女性が病気にかかるにもかかわらず、男性はCovid-19のような深刻なケースを発症する可能性が高く、死亡する可能性があります.

イタリアのコロナウイルスによる死者の70%以上は男性であるが、科学者たちは男女格差に当惑していることを認めている. イタリアでは少なくとも 3,400 人が壊滅的な病気で亡くなりました。昨日、中国よりも死亡者数が多いと発表しましたが、そのうち女性は 1,000 人未満でした。 イタリアの公衆衛生調査機関によると、男性は最初に感染する可能性が高く、確認された症例の60％を占めています. 以前の分析では、死亡者の 80% が男性で、わずか 20% が女性であったことが判明しましたが、時間の経過とともにその差は縮まりました

このデータによると、主任研究者は、男性の高い死亡率とアンドロゲン効果、特に細胞の侵入と侵入でcovid 2019によって使用され、6つのホルモンに関連するこのデータに依存するTMPRSS2タンパク質に対するDHTの効果との間に強い関係があると考えています具体的には (DHT) , 研究者は、ホエー女性と子供が男性よりも病気で死亡する可能性が低いことを発見することができました. そのため、TMPRSS2 は主に前立腺および肺上皮細胞 TMPRSS2 で発現するアンドロゲン調節細胞表面セリンプロテアーゼであるため、研究者は感染患者を 6 つのホルモンに従って分類しました。

子供の TMPRSS2 発現に対するアンドロゲン (DHT) の潜在的な影響は、女性と男性の影響よりも小さく、子供と女性と比較して男性のウイルスの重症度と活力が続きます。 .

女性の TMPRSS2 発現に対するアンドロゲン (DHT) の潜在的な影響は男性よりも少なく、女性と比較して男性のウイルスの重症度と活力が続きます。

そのため、主任研究者は、一部の研究者が、性腺摘出されたものと感染後のコントロールの対応物を比較することにより、SARS-CoV の病因における性ステロイドの役割を調査したと考えています。 性腺摘出術または非ステロイド性抗アンドロゲン剤であるフルタミドによる治療は、致死的な MA15 感染後の雄マウスの罹患率と死亡率に影響を与えませんでした。性腺摘出術またはフルタミドによる治療は、フルタミドでテストステロンを阻害した後、組織および血液中のDHTおよびその誘導体（5α-アンドロスタン-3α、17β-ジオール）濃度に完全に影響を与えたり阻害したりしません. 阻害されたテストステロンレベルを補うために DHT 形成経路が活性化されるため、TMPRSS2 の発現は DHT によって有意に誘導され、治療を受けた動物はフルタミド治療の場合には影響を受けませんが、性腺摘出術の場合には TMPRSS2 の発現が減少します。 DHT とその誘導体が TMPRSS2 の発現に影響を及ぼさないレベルに完全に低下したことを確認するために性腺摘出術で時間が経過した場合にのみ DHT を阻害し、メスのマウスではエストロゲン受容体をブロックした後、アンドロゲンの形成が増加したために死亡しました。ホルモン。

ある研究では、13-cis-レチノイン酸がジヒドロテストステロンを競合的かつ可逆的に阻害することが実証されています表現。 そして、膜融合のために重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）のスパイクタンパク質（S）を切断して活性化できるII型膜貫通型セリンプロテアーゼTMPRSS2。 さらに、これらのプロテアーゼは、ウイルス受容体であるカルボキシペプチダーゼ アンギオテンシン変換酵素 2 (ACE2) を切断し、ACE2 の切断がウイルスの感染性を増強することが提案されました。

ある研究では、COVID-19 が性腺の機能を変化させることにより、男性のテストステロン レベルを低下させることが示されました。 男性の病気の重症度の増加は、テストステロンの低下が原因である可能性があります. しかし、主任研究者の説明によると、COVID-19 に感染した患者のコレステロール値は健康な対照と比較して劇的に低下するため、COVID-19 はテストステロン値を低下させます。 コレステロール値は、感染の初期段階で非常に急速に低下し、患者が回復し始めると増加します。したがって、コレステロールがそのような感染から体を守る上で重要な役割を果たしている可能性があることを示しており、主任研究者の説明によると、テストステロンは合成されます。コレステロールから始まり、複数の酵素の連続的な作用を含む、十分に特徴付けられたステロイド生合成経路を介して.したがって、コレステロールレベルが低下すると、この低下に続いてテストステロンレベルが低下し、この説明によると、COVID 2019 でのテストステロン療法は推奨されませんが、一時的なものです.テストステロンによるこの治療は、フィードバック阻害によってコレステロール合成を阻害し、精巣のライディッヒ細胞によるコレステロールの取り込みを減少させるため、イソトレチノインなどの DHT の阻害剤が推奨されます。 TMPR SS2。 DHT は TMPRSS2 の強力な活性化因子であり、これに続いて COVID2019 スパイクタンパク質の処理と活性化が行われ、肺と腎臓で ACE2 受容体が結合され、高レベルのプロテアーゼと ACE2 が含まれているため、特に精巣での損傷につながります。 セリンプロテアーゼは、精子の生産、成熟、および機能的能力に重要な貢献をするものとして浮上しています。

このデータに応じて、このプロトコルに従って、主任研究員は、レチノイン酸がアンドロゲン、特にテストステロンではなく DHT の特異的モジュレーターであり、TMPRSS2 発現に対する (DHT) のアンドロゲン誘導および活性化効果を逆転させ、両方の切断と活性化を防ぐことができると予想し、示唆しています。 COVID 2019 のスパイクタンパク質 (S) とウイルス受容体であるカルボキシペプチダーゼ アンギオテンシン変換酵素 2 (ACE2)。 (COVID-19 における TMPRSS2 活性化におけるアンドロゲンの具体的なすべてのアイデアとメカニズムの役割: 介入のセレンディピティまたは機会と、SARS-CoV-2 細胞融合に関与する ACE2 、AT1 タンパク質、および Ang II を介した細胞内カルシウム放出経路の阻害および研究プロトコルに含まれるエントリは、2020 年 4 月 1 日に科学研究技術アカデミー - エジプト - に提出されました。 2019 年 2 月/ASRT- Ideation Fund)

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主任研究者プロトコルによる COVID 2019 治療の有望な特徴:

1. この薬には、経口投与のほかにその有効性を高めるためのエアロゾル化された薬物送達の機能があり、経口投与のみが必要な他の薬とは異なります。 ある研究では、吸入敗血症を介してエアロゾル化された 13 cis レチノイン酸で処理しても、肺細胞に損傷を与えないことが示されました。 13 cis レチノイックの吸入による高用量の反復投与により、中等度の体重減少が見られましたが、肺や食道を含む 10 の組織の顕微鏡検査では、エアロゾルによる重大な損傷は検出されませんでした。 結果は、粉末エアロゾル吸入によるイソトレチノインの投​​与が、肺で有効な薬物濃度を達成するという点で、おそらく経口経路によるその適用よりも優れていることを示唆しています。
2. 吸入されたイソトレチノインは、全身毒性を回避しながら、有効性のために標的細胞に十分な薬物を提供する可能性があります。
3. ある研究では、13 シス レチノイックが肺気腫の治療に使用されていることが実証されています (肺気腫は、息切れを引き起こす肺の状態です)。
4. ＡＴＲＡは、肺気腫の動物モデルにおいて、新しい肺胞の形成を誘発し、肺の弾性反動をほぼ正常値に戻すことが報告されている。
5. 強力な倫理、研究、および参考文献に基づいて、COVID 2019 が細胞侵入および感染から完全に遮断されることへの強い期待。
6. 当社の化合物の入手可能性。
7. 適用の容易さ。
8. 複数の異なるメカニズムによる COVID 2019 の治療への期待。
9. 抗炎症性 T 細胞の高誘導と低濃度での IL-6 の有意な抑制が期待されます。
10. 付随するサイトカインストームの制御。
11. エジプトのプロトコル薬との相互作用は見つかりませんでした。