Avaliação do Valor da Atividade da Isotretinoína (Ácido 13-Cis-Retinóico) no Tratamento da COVID-19 (Isotretinoína no Tratamento da COVID-19) (Randomizado) (Isotretinoin)

O estudo é um estudo randomizado intervencional comparativo de Fase III. 10.000 pacientes adultos do sexo masculino e feminino com diagnóstico positivo de COVID-19 e que preencham os critérios de inclusão descritos abaixo serão incluídos no estudo.

A isotretinoína (13cis RA) pode ser capaz de inibir a entrada de COVID 2019 por meio da regulação negativa da proteína ACE2, AT1 e liberação de cálcio intracelular mediada por Ang II, em vez da inibição da interleucina-6 (IL-6) e isso é discutido a seguir:

A pandemia de COVID-19 causada pelo SARS-COV-2 infectou mais de 2.000.000 de pessoas, causando mais de 150.000 mortes. Uma proteína celular hospedeira chave necessária para a entrada do vírus é a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), cuja expressão foi demonstrada em muitos tecidos, incluindo células epiteliais alveolares tipo II nos pulmões, mucosa oral, intestino, coração, rim, endotélio e pele. As células que expressam ACE2 podem atuar como células domésticas e são propensas à infecção por SARS-CoV-2, pois o receptor ACE2 facilita a entrada e a replicação viral celular. Um estudo demonstrou que pacientes com hipertensão e diabetes mellitus podem estar em maior risco de infecção por SARS-CoV-2, pois esses pacientes são frequentemente tratados com inibidores da ECA (IECAs) ou bloqueadores dos receptores tipo I da angiotensina II (BRAs), que foram previamente sugerido para aumentar a expressão de ACE2. Em outro estudo de Sinha et al, que analisaram um conjunto de dados do Connectivity Map (CMAP) publicamente disponível de perfis pré/pós transcriptômicos para tratamento medicamentoso em linhagens de células para mais de 20.000 moléculas pequenas, a isotretinoína foi o regulador negativo mais forte dos receptores ACE 2. Por outro lado, eles encontraram 6 medicamentos no CMAP que estão atualmente sendo investigados em ensaios clínicos para o tratamento de COVID-19 (cloroquina, talidomida, metilprednisolona, ​​losartan, lopinavir e ritonavir, de Clinicaltrials.gov), nenhum dos quais alterou significativamente a expressão de ACE2 (P>0,1) Além disso, outro estudo demonstrou que a isotretinoína é um potencial inibidor de protease semelhante à papaína (PLpro), que é uma proteína codificada pelos genes SARS-CoV-2 e considerada uma das proteínas que devem ser direcionadas no tratamento de COVID-19, realizando triagem de ligantes.

Estudos anteriores sobre o coronavírus relacionado à síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e SARS-CoV FP FP mostraram que o cálcio (Ca2+) desempenha um papel importante para a atividade fusogênica por meio de um bolso de ligação de Ca2+ com ácido glutâmico (E) e ácido aspártico conservados (D) os resíduos demonstraram que o Ca2+ intracelular aumenta a infecção por MERS-CoV WT PPs em aproximadamente duas vezes e que o E891 é um resíduo crucial para a interação do Ca2+. A ressonância de spin do elétron revelou que esse aprimoramento poderia ser atribuído ao aumento da ordenação de membrana relevante para a fusão MERS-CoV FP de Ca2+. Curiosamente, a titulação de calorimetria isotérmica mostrou que o MERS-CoV FP se liga a um Ca2+, ao contrário do SARS-CoV FP, que se liga a dois íons Ca2+.

A angiotensina II aumenta a atividade do cálcio intracelular nos podócitos do glomérulo intacto. O bloqueador de canal de Ca2+ tipo L nicardipina não influenciou o aumento mediado por Ang II [Ca2+] e foi postulado que a ligação de SARS-CoV-2 a ACE2 pode atenuar a atividade residual de ACE2, distorcendo o equilíbrio ACE/ACE2 para um estado de aumento da atividade da angiotensina II, levando à vasoconstrição pulmonar e danos inflamatórios e oxidativos aos órgãos, o que aumenta o risco de lesão pulmonar aguda (ALI). A AngII via receptores AT1 regula positivamente muitos genes pró-inflamatórios, como a molécula-1 de adesão celular vascular (VCAM-1), molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1), interleucina-6 (IL-6).30 mas o 13cis RA reduziu especificamente a proteína AT1 de maneira dependente da dose e do tempo. A regulação negativa da expressão de AT1 leva à redução da liberação de cálcio intracelular mediada por AngII Da mesma forma que a regulação negativa do receptor, o tratamento com 13cRA resultou em uma redução significativa no mRNA de AT1.13cRA tem um mecanismo independente de glicose e RAR/RXR para inibição da transcrição de EM 1,

A isotretinoína (13cis RA) e o ATRA podem inibir a infecção por COVID 2019 por meio da indução da imunidade antiviral e isso é discutido a seguir:

Como a resposta imune eficaz contra infecções virais depende da ativação de células T citotóxicas que podem eliminar a infecção matando células infectadas por vírus, aumentar o número e a função das células T em pacientes com COVID-19 é fundamental para uma recuperação bem-sucedida. Um estudo recente relatou que 82,1% dos casos de COVID-19 apresentavam baixa contagem de linfócitos circulantes. Um CoV infecta macrófagos e, em seguida, os macrófagos apresentam antígenos CoV às células T. Esse processo leva à ativação e diferenciação de células T, incluindo a produção de citocinas associadas aos diferentes subconjuntos de células T (Th17), seguida de uma liberação maciça de citocinas para amplificação da resposta imune. A produção contínua desses mediadores devido à persistência viral tem um efeito negativo na NK e na ativação das células T CD8. No entanto, as células T CD8 produzem mediadores muito eficazes para eliminar o CoV. No entanto, os fatores que podem causar a redução na contagem e o status de ativação das células T em pacientes com COVID-19 permanecem sem investigação.

Estudo recente de 522 pacientes com COVID e 40 controles saudáveis ​​de dois hospitais em Wuhan, China, demonstrou que os números de células T estão negativamente correlacionados com a concentração sérica de IL-6, IL-10 e TNF-α, com pacientes em período de declínio apresentando redução de IL-6 , concentrações de IL-10 e TNF-α e contagens de células T restauradas. As células T de pacientes com COVID-19 têm níveis significativamente mais altos da proteína de morte celular programada do marcador esgotado (PD-1) em comparação com os controles de saúde. Além disso, o aumento da expressão de PD-1 e Tim-3 nas células T pode ser visto à medida que os pacientes progridem de estágios prodrômicos para abertamente sintomáticos, indicativo adicional de exaustão de células T. A exaustão das células T é uma perda progressiva da função efetora devido à estimulação prolongada do antígeno, característica de infecções crônicas. A inibição das células dendríticas está ligada ao esgotamento da polifuncionalidade das células T CD8+ durante a infecção crônica pelo vírus da hepatite C. As células T CD8 produzem mediadores muito eficazes para eliminar o nCoV2019.

As células dendríticas (DCs) desempenham um papel fundamental nas respostas imunes inata e adaptativa. Como as células apresentadoras de antígenos mais fortes do organismo, elas estimulam efetivamente a ativação de linfócitos T e linfócitos B, combinando assim a imunidade inata e adaptativa. As DCs imaturas têm forte capacidade de migração e as DCs maduras podem efetivamente ativar as células T no elo central de inicialização, regulação e manutenção das respostas imunes. Assim, uma vez que o processo de maturação das DCs é bloqueado, ele afeta diretamente o início da resposta imune adaptativa subsequente. MERS-CoV-2 é capaz de afetar células dendríticas humanas e macrófagos in vitro. A replicação produtiva do coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio em células dendríticas derivadas de monócitos modula a resposta imune inata.

Outro estudo propôs que o receptor de quimiocina C -C tipo 4 (CCR4) contribui para o imprinting pulmonar das células T. Verificou-se que as DC pulmonares induzem a expressão de CCR4 nas células T. As células T ativadas por DCs pulmonares trafegam de forma mais eficiente para o pulmão e protegem contra a gripe de forma mais eficaz em comparação com as células T ativadas por DCs de outros tecidos. Lim e colegas sugeriram que o CXCR4 desempenha um papel na migração de células T CD8+ para os tecidos das vias aéreas

A inibição das células dendríticas está ligada ao esgotamento da polifuncionalidade das células T CD8+ durante a infecção crônica pelo vírus da hepatite C. As células T CD8 produzem mediadores muito eficazes para eliminar o nCoV2019

A presença de AR em diferentes tecidos é muito importante para a indução imune e combate à infecção viral, por exemplo, o RA está presente em altas concentrações no intestino delgado devido ao metabolismo da vitamina A dietética pelas células epiteliais do intestino. Nesse ambiente local, o RA ativa e prepara células dendríticas (DCs) para se tornarem CD103+ DCs que produzem RA.3, 4CD103+ DCs são células migratórias que ativam células T virgens em linfonodos mesentéricos para se tornarem células T efetoras que contribuem para a homeostase intestinal e imunidade.e também RA é um sinal importante que induz células B produtoras de IgA. As células T e as células B do intestino desempenham papéis essenciais na proteção do trato digestivo contra patógenos.

O ácido retinóico (atRA) pode inibir a apoptose espontânea de linfócitos T humanos ativados in vitro. 13-cis RA ativa a produção de citocinas Th2 Aumentou o número de células dendríticas circulantes.

Assim, de acordo com esses estudos anteriores, o investigador principal sugere que a linfopenia e a exaustão das células T podem ser resultado da infecção e inibição das células dendríticas (DCs) pelo MERS-CoV-2.

O ácido retinóico tem efeitos profundos na proliferação e diferenciação celular. Além disso, foi relatado que o ATRA exibe efeitos anti-inflamatórios e imunorreguladores. Estudos recentes mostraram que a expressão do FOXP3 e a função imunológica das células T reguladoras (Tregs) podem ser aumentadas pelo ATRA em pacientes e modelos de camundongos. .13Retinóico ácido (RA) é produzido por vários tipos de células, incluindo macrófagos e células dendríticas, que expressam desidrogenases da retina que convertem a vitamina A em seu principal metabólito biologicamente ativo, o all-trans RA. All-trans RA liga-se aos seus receptores nucleares de ácido retinóico que são expressos em células linfóides e atuam como fatores de transcrição para regular o homing e a diferenciação celular. A produção de RA por células dendríticas CD103+ e macrófagos alveolares funciona com TGF-b para promover a conversão de células T virgens em células T reguladoras Foxp3+ e, assim, manter a tolerância da mucosa

Assim, o investigador principal espera alta indução de células dendríticas (DCs) pelo tratamento com ácido retinóico, o que levará à ativação e migração de células T com menos fenômeno de exaustão.

De acordo com este protocolo, o tratamento com ácido retinóico induzirá FOXP3 e Tregs CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ cuja ausência durante a infecção aguda altera a capacidade do hospedeiro de limitar o dano tecidual e induz células T que foram drasticamente reduzidas em pacientes com COVID-19 a exercer seu efeito antiviral e antiinflamatório protegendo as células pulmonares e as células neurais do efeito inflamatório e destrutivo de IL-6, IL-1 e TNF-α que são induzidos e altamente expressos em pacientes com COVID 2019.

Pesquisadores de Wenzhou, na China, analisaram características laboratoriais clínicas, incluindo níveis lipídicos de pacientes com COVID 19. Eles encontraram reduções dramáticas nos níveis de colesterol de pacientes infectados com COVID 19, em comparação com controles saudáveis. O estudo fornece dados que sugerem que os níveis de colesterol diminuem rapidamente durante os estágios iniciais da infecção e aumentam quando o paciente começa a se recuperar. Portanto, indicando que o colesterol pode ter um papel importante a desempenhar na defesa do corpo contra tais infecções. especificamente no caso de infecção viral, como a infecção por COVID 2019, o sistema imunológico é prejudicado e as células imunes antivirais serão diminuídas e inibidas: -

O colesterol celular é um componente da membrana plasmática e também é essencial na proliferação celular. A regulação dos níveis de colesterol intracelular tem sido proposta como um mecanismo para regular a proliferação de células T e macrófagos. O nível de colesterol intracelular é regulado por duas vias concorrentes, captação e efluxo de colesterol, e ABCA1 desempenha um papel importante na via de efluxo de colesterol. O ATRA induz a expressão de ABCA1 e o efluxo de colesterol dependente de ABCA1 em células T CD4+ humanas primárias ativadas, o que implica que a RA pode afetar as funções das células T regulando os níveis de colesterol celular.

ATRA regula positivamente a expressão de ABCA1 apenas em células T CD4+ ativadas, indicando que a indução de ABCA1 por ATRA e ácido retinóico 13 cis pode desempenhar um papel importante na resposta imune.

O ácido retinóico e o agonista do receptor X do fígado inibem sinergicamente a infecção pelo HIV nas células T CD4+, regulando positivamente o efluxo de colesterol mediado por ABCA1.

Assim, o investigador principal espera que o tratamento com ácido retinóico induza altamente células T e células T reguladoras anti-inflamatórias, auxiliares T via efluxo de colesterol e induzindo o transportador de cassete de ligação a ATP (ABCA1), protegendo as células pulmonares e neurais e inibindo a infecção por COVID 2019.

O genoma do coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio é reconhecido pela proteína 5 associada à diferenciação de melanoma (MDA5), gene induzível por ácido retinóico 1 (RIG-1) e receptor endossomal semelhante a toll 3 (TLR3) como padrões moleculares associados a patógenos. Esse reconhecimento resultou na formação do interferon tipo 1 (IFN1). Como mecanismo de evasão, os vírus sintetizam proteínas que dificultam a produção de IFN1 na via.

A AR também atua diretamente nos macrófagos em ambos os locais da mucosa e em outros locais imunológicos. AtRA modula a ativação de macrófagos peritoneais por endotoxina e IFN-γ suprimindo a produção de TNF e a síntese de óxido nítrico (NO). LPS) em macrófagos peritoneais murinos.

Um estudo relatou recentemente que a substância (ATRA) tem efeitos preventivos na fibrose pulmonar por inibir a proliferação dependente de IL-6 e a diferenciação trans dependente de TGF-β1 de fibroblastos pulmonares. Além disso, outros estudos demonstraram que o ácido 13-cis-retinóico e outros análogos retinóides inibem a produção de IL-6 induzida por IL-1 e que esse efeito é específico do análogo e, pelo menos parcialmente, mediado transcricionalmente. Este efeito foi dependente da dose com um IC50 de 10(-7) M RA e inibição significativa sendo observada com doses de RA tão baixas quanto 10(-8) M. A produção de IL-10 foi inibida pela administração de ATRA.

Um estudo demonstrou que camundongos TLR3(-/-), TLR4(-/-) e TRAM(-/-) são mais suscetíveis ao SARS-CoV do que camundongos do tipo selvagem, mas experimentam apenas perda de peso transitória sem mortalidade em resposta a infecção. Em contraste, camundongos deficientes no adaptador TLR3/TLR4 TRIF são altamente suscetíveis à infecção por SARS-CoV, apresentando aumento da perda de peso, mortalidade, função pulmonar reduzida, patologia pulmonar aumentada e títulos virais mais altos. Novos estudos mostraram que o alto nível de IFN-α/β produzido a partir da via TLR3-IRF3/IRF7 e IFN-β é o motivo da inibição da replicação do DENV. O ácido 13Cis retinóico induziu uma regulação positiva significativa do receptor toll-like 3 (TLR3), resultando em uma resposta imune ao dsRNA intermediário que pode ser parcialmente gerado durante a replicação de CoV-2TLR3 sensibilizado por dsRNA e cascatas de vias de sinalização (ativação de IRFs e NFκB, respectivamente) são ativado para produzir IFNs tipo I. A produção de IFNs tipo I é importante para aumentar a liberação de proteínas antivirais para a proteção de células não infectadas. Às vezes, as proteínas acessórias do CoV podem interferir na sinalização do TLR3 e ligar o dsRNA do CoV durante a replicação para impedir a ativação do TLR3 e evitar a resposta imune. O ácido 13Cis retinóico induziu uma regulação positiva significativa do receptor toll-like 3 (TLR3), da proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS) e do gene I induzido por retinóide (RIG-I) e expressão do fator regulador IFN 1 em um tempo dependente.

Em pesquisas posteriores, Tsai .e Chen mostrou o alto nível de IFN-α/β produzido a partir da via TLR3-IRF3/IRF7 e o IFN-β é a razão para inibir a replicação do DENV. Em células HUH-7, huTLR3 pode reconhecer DENV-1 e induzir a expressão de IFN-β, que pode aumentar a expressão de huTLR3 ao contrário. TLR3 também induz tipo I IFN durante WNV.

Os médicos que tratam dos pacientes mais doentes do Covid-19 se concentraram em um novo fenômeno: algumas pessoas desenvolveram coágulos sanguíneos generalizados, seus pulmões salpicados de pequenos bloqueios que impedem o bombeamento de oxigênio na corrente sanguínea e no corpo. 19 resposta, os especialistas em saúde estão aprendendo sobre o sintoma na hora. Os coágulos sanguíneos são comuns em pacientes imobilizados, mas parecem ser menores e causar danos muito mais graves em alguns pacientes com Covid-19. Os médicos disseram que veem pacientes com coágulos sanguíneos se formando não apenas nos pulmões, mas também nos vasos sanguíneos. As autópsias também revelaram coágulos sanguíneos nos rins e outros órgãos, o que alguns especialistas dizem sugerir uma resposta avassaladora do sistema imunológico ao vírus que inflige danos ao corpo.

O ácido retinóico é conhecido por possuir atividades antiinflamatórias, antiplaquetárias e fibrinolíticas in vivo. Um estudo investigou as atividades inibidoras da trombina e da agregação plaquetária in vitro do ácido retinóico e do retinaldeído. O ácido retinóico, o retinaldeído e o retinol exibiram potente inibição da trombina, com valores de IC50 de 67μg/ml, 74μg/ml e 152μg/ml, respectivamente para a inibição de trombina (Sigma); e 49μg/ml, 74μg/ml e 178μg/ml, respectivamente para a inibição da trombina (plasma). Entre a vitamina A e seus derivados, o ácido retinóico apresentou a maior inibição de ambas as formas de trombina.

A isotretinoína (13cis RA) pode ser capaz de inibir a infecção por COVID 2019 por meio da reversão da indução androgênica e do efeito de ativação de (DHT) na expressão de TMPRSS2 e ajuda a prevenir a clivagem e a ativação da proteína spike (S) de COVID 2019 e do receptor viral, e isso é discutido a seguir:

O TMPRSS2 é o gene alterado com mais frequência no câncer de próstata primário e um fator crítico que permite a infecção celular por coronavírus, incluindo SARS-CoV-2. A modulação de sua expressão por esteróides pode contribuir para a predominância masculina de infecções graves e, uma vez que o TMPRSS2 não tem funções indispensáveis ​​conhecidas e inibidores estão disponíveis, é um alvo atraente para prevenção ou tratamento de infecções virais respiratórias

TMPRSS2, um regulador chave no câncer de próstata TMPRSS2 foi identificado pela primeira vez no câncer de próstata logo após o gene ter sido originalmente clonado. Linhagens celulares de câncer de próstata aumentaram fortemente a expressão de TMPRSS2 em resposta a andrógenos. O TMPRSS2 é expresso no lado luminal do epitélio da próstata e sua expressão é aumentada no tecido canceroso da próstata em comparação com o tecido não canceroso da próstata. Notavelmente, o gene TMPRSS2 é um parceiro em um dos eventos de fusão gênica mais comuns em tumores sólidos: rearranjos de genes somáticos envolvendo TMPRSS2 com um membro da família ETS de fatores de transcrição oncogênicos, mais comumente ERG. Essa fusão ocorre em aproximadamente 50% dos cânceres primários de próstata entre homens de ascendência européia. Embora o ERG não seja normalmente regulado por andrógenos, a fusão gênica justapõe os elementos reguladores do receptor andrógeno de TMPRSS2 com o gene ERG. O gene ERG é, conseqüentemente, controlado pela sinalização do receptor de andrógeno e altamente expresso em cânceres de próstata que abrigam a fusão TMPRSS2:ERG. Curiosamente, a prevalência da fusão TMPRSS2:ERG é menor em tumores de próstata de homens negros e asiáticos. A relevância disso para a atual pandemia de COVID-19 não é clara. TMPRSS2: os cânceres de fusão ERG também têm um conjunto distinto de fatores de risco relacionados à sinalização hormonal. Por exemplo, homens com maior atividade transcricional determinada geneticamente do receptor de androgênio têm um risco maior de câncer de próstata positivo para fusão TMPRSS2:ERG, mas não para câncer de próstata negativo para fusão

TMPRSS2 é um gene alvo de sinalização do receptor de androgênio e uma serina protease de superfície celular regulada por androgênio, expressa predominantemente em células epiteliais da próstata e do pulmão. ) permanece desconhecido. É importante ressaltar que, ao contrário de outros TTSPs, a transcrição de TMPRSS2 é regulada por ligantes androgênicos e pelo receptor androgênico (AR). Existe uma correlação positiva entre AR e TMPRSS2 no epitélio tumoral primário microdissecado (r2 = 0,39 ; p

A di-hidrotestosterona (DHT) induziu de forma significativa e dramática a expressão da proteína TMPRSS2 com duas massas moleculares de 60 (comprimento total) e 38 kDa (N-terminal) de maneira responsiva à dose

Dados do surto chinês mostram taxas de mortalidade para homens quase 50% maiores do que para mulheres mostram que Pesquisas iniciais da China sugerem que mulheres e crianças têm menos probabilidade de morrer do que homens se pegarem o coronavírus. As taxas de mortalidade por Covid-19, a doença que os infectados com o coronavírus desenvolvem, são baixas para todos: apenas 2,4% das 44.672 pessoas no estudo chinês morreram. Mas, embora um número aproximadamente igual de homens e mulheres contraia a doença, os homens têm maior probabilidade de desenvolver um caso tão grave de Covid-19 que morrem.

Mais de 70% das mortes por coronavírus na Itália ocorreram entre homens, mas os cientistas admitem que estão perplexos com a diferença de gênero. Pelo menos 3.400 pessoas na Itália morreram da doença devastadora - anunciou ontem que teve um número de mortos maior do que a China - mas menos de 1.000 delas eram mulheres. Os homens também são mais propensos a pegar a infecção em primeiro lugar e representam 60% dos casos confirmados, de acordo com a agência de pesquisa de saúde pública da Itália. Uma análise anterior descobriu que 80% das mortes ocorreram em homens e apenas 20% em mulheres - mas a diferença diminuiu com o tempo

De acordo com esses dados, o investigador principal acredita que existe uma forte relação entre a alta mortalidade em homens e o efeito androgênico, especificamente o efeito do DHT na proteína TMPRSS2 que é usada pelo covid 2019 na invasão e entrada celular e dependendo desses dados relacionados a seis hormônios especificamente (DHT), o investigador foi capaz de descobrir mulheres e crianças com menor probabilidade de morrer de doenças do que os homens. Assim, o investigador dividiu os pacientes infectados de acordo com seus seis hormônios porque o TMPRSS2 é uma serina protease de superfície celular regulada por andrógenos, expressa predominantemente nas células epiteliais da próstata e do pulmão TMPRSS2.

O efeito potencial do androgênio (DHT) na expressão de TMPRSS2 em crianças é menor do que seu efeito em mulheres e homens, seguido por gravidade viral e vigor em homens em comparação com crianças e mulheres. .

O efeito potencial do androgênio (DHT) na expressão de TMPRSS2 em mulheres é menor do que em homens, seguido por gravidade viral e vigor em homens em comparação com mulheres.

Portanto, o investigador principal pensa que, quando alguns pesquisadores investigaram o papel dos esteróides sexuais na patogênese do SARS-CoV, comparando as contrapartes gonadactomizadas e de controle após a infecção. Gonadectomia ou tratamento com flutamida, um antiandrógeno não esteróide, não afetou a morbidade e a mortalidade em camundongos machos após infecção letal por MA15. Eles podem estar errados em suas conclusões ao sugerir que os andrógenos não desempenham um papel na patogênese da SARS-CoV porque A gonadectomia ou tratamento com flutamida não afetará ou inibirá completamente a concentração de DHT e seus derivados (5α-Androstan-3α,17β-Diol) nos tecidos e no sangue porque após a inibição da testosterona com flutamida. a via de formação de DHT será ativada para compensar os níveis de testosterona inibidos, de modo que a expressão de TMPRSS2 será significativamente induzida por DHT e os animais tratados não serão afetados em caso de tratamento com flutamida, mas em caso de Gonadectomia a expressão de TMPRSS2 será diminuída por Inibição de DHT somente se ao longo do tempo passou Gonadectomia, a fim de garantir que DHT e seus derivados diminuíssem completamente em níveis que não permitiriam afetar a expressão de TMPRSS2 e em camundongos fêmeas após bloquear os receptores de estrogênio, eles morreram devido ao aumento da formação de androgênicos hormônios.

Um estudo demonstrou que o ácido 13-cis-retinóico inibe competitiva e reversivelmente a di-hidrotestosterona. Portanto, o principal investigador espera uma modulação significativa da expressão de TMPRSS2 após o tratamento com ácido 13-cis-retinóico por meio da prevenção temporária do efeito da di-hidrotestosterona (DHT) na promoção e expressão. E as proteases de serina transmembrana tipo II TMPRSS2 que podem clivar e ativar a proteína spike (S) do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) para fusão de membrana. Além disso, essas proteases clivam o receptor viral, a enzima conversora de angiotensina carboxipeptidase 2 (ACE2), e foi proposto que a clivagem de ACE2 aumenta a infectividade viral.

Um estudo demonstrou que o COVID-19 reduz os níveis de testosterona nos homens, alterando o funcionamento das gônadas. Assim, o aumento da gravidade da doença nos homens pode ser devido à diminuição da testosterona. Mas, de acordo com a explicação do investigador principal, o COVID-19 reduz os níveis de testosterona porque há reduções dramáticas nos níveis de colesterol de pacientes infectados com COVID 19, em comparação com controles saudáveis. Os níveis de colesterol diminuem rapidamente durante os estágios iniciais da infecção e aumentam à medida que o paciente começa a se recuperar. começando do colesterol por meio de uma via biossintética de esteroides bem caracterizada envolvendo a ação sequencial de várias enzimas Portanto, quando os níveis de colesterol diminuem, essa diminuição será seguida pela diminuição do nível de testosterona e, de acordo com esta explicação, a terapia com testosterona no COVID 2019 não é recomendada, mas temporária inibidor de DHT é recomendado, como a isotretinoína, porque este tratamento pela testosterona irá inibir a síntese de colesterol por inibição de retroalimentação e diminuir a captação de colesterol pelas células de Leydig nos testículos e isso também levará a um aumento excessivo nos níveis de DHT e seus derivados em diferentes tecidos, o que induzirá TMPR SS2. porque o DHT é um potente ativador de TMPRSS2 e isso será seguido pelo processamento e ativação da proteína spike COVID2019 para combinar seus receptores ACE2 no pulmão e no rim, levando a danos especificamente nos testículos porque contém altos níveis de proteases e ACE2. As serina proteases estão emergindo como importantes contribuintes para a produção, maturação e competência funcional dos espermatozóides.

Dependendo desses dados e de acordo com este protocolo, o investigador principal espera e sugere que o ácido retinóico é modulador específico de andrógenos especificamente DHT e não testosterona e pode reverter a indução androgênica e o efeito de ativação de (DHT) na expressão de TMPRSS2 e prevenir a clivagem e ativação de ambos a proteína spike (S) do COVID 2019 e o receptor viral, a enzima conversora de angiotensina carboxipeptidase 2 (ACE2). (Todas as ideias e mecanismos especificamente o papel do andrógeno na ativação de TMPRSS2 no COVID-19: serendipidade ou oportunidade de intervenção e inibição da proteína ACE2, AT1 e via de liberação de cálcio intracelular mediada por Ang II, responsável pela fusão celular SARS-CoV-2 e entradas incluídas no protocolo de pesquisa foram submetidas à Academia de Pesquisa Científica e Tecnologia - Egito - em 1º de abril de 2020. In Call no. 2/2019/ASRT- Fundo de Ideação)

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Características promissoras do tratamento de COVID 2019 de acordo com o Protocolo do Investigador Principal:

1. Este medicamento tem a característica de Aerosolized Drug Delivery para aumentar sua eficácia ao lado da administração oral, o que o diferencia de outros medicamentos em que a dose deve ser administrada apenas por via oral. Um estudo demonstrou que o tratamento com ácido 13 cis-retinóico aerossolizado por via inalatória não causou danos às células pulmonares. Doses altas repetidas de 13 cis retinóico por inalação resultaram em perda moderada de peso corporal, mas a investigação microscópica de dez tecidos, incluindo pulmão e esôfago, não detectou nenhum dano induzido por aerossol significativo. Os resultados sugerem que a administração de isotretinoína via inalação de aerossol em pó é provavelmente superior à sua aplicação por via oral em termos de obtenção de concentrações eficazes da droga no pulmão.
2. A isotretinoína inalada pode fornecer droga suficiente para as células-alvo para eficácia, evitando a toxicidade sistêmica.
3. Um estudo demonstrou que o 13 cis retinóico é usado no tratamento de enfisema (enfisema é uma condição pulmonar que causa falta de ar)
4. Foi relatado que o ATRA induz a formação de novos alvéolos e retorna a retração elástica no pulmão a valores aproximadamente normais em modelos animais de enfisema.
5. Forte expectativa de bloqueio completo do COVID 2019 contra entrada e infecção nas células, dependendo de fortes éticas, pesquisas e referências.
6. Disponibilidade dos nossos compostos.
7. Facilidade de aplicação.
8. Expectativa de tratamento do COVID 2019 por mais de um mecanismo distinto.
9. Expectativa de alta indução de células T antiinflamatórias e inibição significativa de IL-6 em baixas concentrações.
10. Controlando a tempestade de citocinas acompanhantes.
11. Não foram encontradas interações com medicamentos do protocolo egípcio.