Bewertung des Aktivitätswerts von Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) bei der Behandlung von COVID-19 (Isotretinoin bei der Behandlung von COVID-19) (randomisiert) (Isotretinoin)

Die Studie ist eine randomisierte, interventionelle, vergleichende Phase-III-Studie. 10.000 erwachsene männliche und weibliche Patienten mit positiver COVID-19-Diagnose und Erfüllung der unten aufgeführten Einschlusskriterien werden in die Studie aufgenommen.

Isotretinoin (13cis RA) kann in der Lage sein, den Eintritt von COVID 2019 durch Herunterregulierung von ACE2, AT1-Protein und Ang II-vermittelter intrazellulärer Calciumfreisetzung zu hemmen, anstatt Interleukin-6 (IL-6) zu hemmen, und dies wird wie folgt diskutiert:

Die durch SARS-COV-2 verursachte COVID-19-Pandemie hat über 2.000.000 Menschen infiziert und über 150.000 Todesfälle verursacht. Ein Schlüsselprotein der Wirtszelle, das für den Viruseintritt erforderlich ist, ist das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2), dessen Expression in vielen Geweben nachgewiesen wurde, darunter alveoläre Epithelzellen vom Typ II in Lunge, Mundschleimhaut, Darm, Herz, Niere, Endothel und Haut. ACE2-exprimierende Zellen können als Heimatzellen fungieren und sind anfällig für SARS-CoV-2-Infektionen, da der ACE2-Rezeptor den zellulären Viruseintritt und die Replikation erleichtert. Eine Studie hat gezeigt, dass Patienten mit Bluthochdruck und Diabetes mellitus möglicherweise einem höheren Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion ausgesetzt sind, da diese Patienten häufig mit ACE-Hemmern (ACEIs) oder Angiotensin-II-Typ-I-Rezeptorblockern (ARBs) behandelt werden zuvor vorgeschlagen, die ACE2-Expression zu erhöhen. In einer anderen Studie von Sinha et al., die einen öffentlich zugänglichen Connectivity Map (CMAP)-Datensatz von Prä-/Post-Transkriptomprofilen für die Arzneimittelbehandlung in Zelllinien für über 20.000 kleine Moleküle analysierten, war Isotretinoin der stärkste Herunterregulator von ACE-2-Rezeptoren. Andererseits fanden sie 6 Medikamente in CMAP, die derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von COVID-19 untersucht werden (Chloroquin, Thalidomid, Methylprednisolon, Losartan, Lopinavir und Ritonavir, von clinicaltrials.gov). bei keinem davon wurde festgestellt, dass es die ACE2-Expression signifikant verändert (P > 0,1) Darüber hinaus zeigte eine andere Studie, dass Isotretinoin ein potenzieller Inhibitor der Papain-ähnlichen Protease (PLpro) ist, ein Protein, das von SARS-CoV-2-Genen kodiert wird und als eines der Proteine ​​angesehen wird, auf die bei der COVID-19-Behandlung abzielt werden sollte, indem zielbasierte virtuelle Liganden-Screening.

Frühere Studien zum verwandten schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus (SARS-CoV) und SARS-CoV FP FP haben gezeigt, dass Calcium (Ca2+) über eine Ca2+-Bindungstasche mit konservierter Glutaminsäure (E) und Asparaginsäure eine wichtige Rolle für die fusogene Aktivität spielt (D) Reste zeigten, dass intrazelluläres Ca2+ die MERS-CoV-WT-PPs-Infektion um etwa das Zweifache verstärkt und dass E891 ein entscheidender Rest für die Ca2+-Wechselwirkung ist. Die Elektronenspinresonanz zeigte, dass diese Verstärkung auf Ca2+ zurückzuführen ist, das die MERS-CoV-FP-Fusions-relevante Membranordnung erhöht. Interessanterweise zeigte die isotherme Kalorimetrie-Titration, dass MERS-CoV-FP ein Ca2+ bindet, im Gegensatz zu SARS-CoV-FP, das an zwei Ca2+-Ionen bindet.

Angiotensin II erhöht die intrazelluläre Calciumaktivität in Podozyten des intakten Glomerulus. Der L-Typ-Ca2+-Kanalblocker Nicardipin beeinflusste den Ang II-vermittelten [Ca2+]-Anstieg nicht, und es wurde postuliert, dass die Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 die verbleibende ACE2-Aktivität abschwächen und das ACE/ACE2-Gleichgewicht in einen Zustand von verzerren könnte erhöhte Angiotensin-II-Aktivität, die zu pulmonaler Vasokonstriktion und entzündlichen und oxidativen Organschäden führt, was das Risiko einer akuten Lungenschädigung (ALI) erhöht. AngII über AT1-Rezeptoren reguliert viele proinflammatorische Gene hoch, wie z. B. das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) und Interleukin-6 (IL-6).30 aber 13cis-RA regulierte das AT1-Protein in dosis- und zeitabhängiger Weise spezifisch herunter. Die Herunterregulierung der AT1-Expression führt zu einer verringerten AngII-vermittelten intrazellulären Calciumfreisetzung Ähnlich wie bei der Rezeptor-Herunterregulierung führte die Behandlung mit 13cRA zu einer signifikanten Verringerung der AT1-mRNA UM 1,

Isotretinoin (13cis RA) und ATRA sind möglicherweise in der Lage, die COVID-2019-Infektion zu hemmen, indem sie die antivirale Immunität induzieren, und dies wird wie folgt diskutiert:

Da eine wirksame Immunantwort gegen Virusinfektionen von der Aktivierung zytotoxischer T-Zellen abhängt, die die Infektion beseitigen können, indem sie virusinfizierte Zellen abtöten, ist die Steigerung der Anzahl und Funktion von T-Zellen bei COVID-19-Patienten entscheidend für eine erfolgreiche Genesung. Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtete, dass 82,1 % der COVID-19-Fälle eine niedrige Anzahl zirkulierender Lymphozyten aufwiesen. Ein CoV infiziert Makrophagen, und dann präsentieren Makrophagen den T-Zellen CoV-Antigene. Dieser Prozess führt zur Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen, einschließlich der Produktion von Zytokinen, die mit den verschiedenen T-Zell-Untergruppen (Th17) assoziiert sind, gefolgt von einer massiven Freisetzung von Zytokinen zur Verstärkung der Immunantwort. Die fortgesetzte Produktion dieser Mediatoren aufgrund viraler Persistenz hat eine negative Wirkung auf die NK- und CD8-T-Zell-Aktivierung. CD8-T-Zellen produzieren jedoch sehr wirksame Mediatoren, um CoV zu beseitigen. Die Faktoren, die die Verringerung der Anzahl und den Aktivierungsstatus von T-Zellen bei COVID-19-Patienten verursachen könnten, bleiben jedoch unerforscht.

Eine kürzlich durchgeführte Studie mit 522 COVID-Patienten und 40 gesunden Kontrollpersonen aus zwei Krankenhäusern in Wuhan, China, hat gezeigt, dass die Anzahl der T-Zellen negativ mit der IL-6-, IL-10- und TNF-α-Konzentration im Serum korreliert ist, wobei Patienten in der Abnahmephase ein reduziertes IL-6 aufweisen , IL-10- und TNF-α-Konzentrationen und wiederhergestellte T-Zellzahlen. T-Zellen von COVID-19-Patienten weisen im Vergleich zu Gesundheitskontrollen signifikant höhere Spiegel des erschöpften Markers des programmierten Zelltodproteins (PD-1) auf. Darüber hinaus konnte eine zunehmende PD-1- und Tim-3-Expression auf T-Zellen beobachtet werden, wenn Patienten von prodromalen zu offen symptomatischen Stadien fortschritten, was ein weiterer Hinweis auf eine Erschöpfung der T-Zellen ist. Die T-Zell-Erschöpfung ist ein fortschreitender Verlust der Effektorfunktion aufgrund einer verlängerten Antigenstimulation, die für chronische Infektionen charakteristisch ist. Die Hemmung dendritischer Zellen ist mit der Erschöpfung der CD8+-T-Zell-Polyfunktionalität während einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion verbunden. CD8-T-Zellen produzieren sehr wirksame Mediatoren, um nCoV2019 zu beseitigen.

Dendritische Zellen (DCs) spielen eine Schlüsselrolle bei der angeborenen und adaptiven Immunantwort. Als stärkste antigenpräsentierende Zellen im Organismus stimulieren sie effektiv die Aktivierung von T-Lymphozyten und B-Lymphozyten und vereinen so angeborene und erworbene Immunität. Unreife DCs haben eine starke Migrationsfähigkeit, und reife DCs können T-Zellen in der zentralen Verbindung von Start, Regulation und Aufrechterhaltung von Immunantworten effektiv aktivieren. Sobald also der Reifungsprozess von DCs blockiert ist, wirkt sich dies direkt auf die Initiierung der nachfolgenden adaptiven Immunantwort aus. MERS-CoV-2 ist in der Lage, menschliche dendritische Zellen und Makrophagen in vitro zu beeinflussen. Die produktive Replikation des Coronavirus des Atemwegssyndroms im Nahen Osten in aus Monozyten stammenden dendritischen Zellen moduliert die angeborene Immunantwort.

Eine andere Studie schlug vor, dass der C-C-Chemokinrezeptor Typ 4 (CCR4) zum Homing-Imprinting von T-Zellen in der Lunge beiträgt. Es wurde festgestellt, dass Lungen-DCs die Expression von CCR4 auf T-Zellen induzieren. Lungen-DCs-aktivierte T-Zellen wandern effizienter in die Lunge und schützen wirksamer vor Influenza als T-Zellen, die durch DCs aus anderen Geweben aktiviert werden. Lim und Kollegen schlugen vor, dass CXCR4 eine Rolle bei der Migration von CD8+ T-Zellen in Atemwegsgewebe spielt

Die Hemmung dendritischer Zellen ist mit der Erschöpfung der CD8+-T-Zell-Polyfunktionalität während einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion verbunden. CD8-T-Zellen produzieren sehr wirksame Mediatoren, um nCoV2019 zu beseitigen

Das Vorhandensein von RA in verschiedenen Geweben ist sehr wichtig für die Immuninduktion und die Bekämpfung von Virusinfektionen, zum Beispiel ist RA aufgrund der Metabolisierung von Vitamin A aus der Nahrung durch Darmepithelzellen in hohen Konzentrationen im Dünndarm vorhanden. In dieser lokalen Umgebung aktiviert und bereitet RA dendritische Zellen (DCs) vor, um CD103+ DCs zu werden, die RA produzieren Immunität.und auch RA ist ein wichtiges Signal, das IgA-produzierende B-Zellen induziert. Die sich im Darm einfindenden T- und B-Zellen spielen eine wesentliche Rolle beim Schutz des Verdauungstrakts vor Krankheitserregern.

Retinsäure (atRA) kann die spontane Apoptose von aktivierten humanen T-Lymphozyten in vitro hemmen. 13-cis-RA aktiviert die Th2-Zytokinproduktion Erhöhte Anzahl zirkulierender dendritischer Zellen.

Gemäß diesen früheren Studien schlägt der Hauptforscher vor, dass T-Zellen-Lymphopenie und Erschöpfung durch eine Infektion mit dendritischen Zellen (DCs) und eine Hemmung durch MERS-CoV-2 verursacht werden können.

Retinsäure hat tiefgreifende Wirkungen auf die Zellproliferation und -differenzierung. Darüber hinaus wurde berichtet, dass ATRA sowohl entzündungshemmende als auch immunregulatorische Wirkungen zeigt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die FOXP3-Expression und die Immunfunktion regulatorischer T-Zellen (Tregs) durch ATRA sowohl in Patienten- als auch in Mausmodellen verbessert werden können. .13 Retinsäure Säure (RA) wird von einer Reihe von Zelltypen produziert, darunter Makrophagen und dendritische Zellen, die retinale Dehydrogenasen exprimieren, die Vitamin A in seinen wichtigsten biologisch aktiven Metaboliten, all-trans RA, umwandeln. All-trans-RA bindet an seine nukleären Retinsäurerezeptoren, die in lymphoiden Zellen exprimiert werden und als Transkriptionsfaktoren wirken, um die Zellorientierung und -differenzierung zu regulieren. Die RA-Produktion durch CD103+ dendritische Zellen und alveoläre Makrophagen wirkt zusammen mit TGF-b, um die Umwandlung von naiven T-Zellen in Foxp3+ regulatorische T-Zellen zu fördern und dadurch die Schleimhauttoleranz aufrechtzuerhalten

Daher erwartet der Hauptforscher eine starke Induktion dendritischer Zellen (DCs) durch die Behandlung mit Retinsäure, was zu einer Aktivierung und Migration von T-Zellen mit einem geringeren Erschöpfungsphänomen führen wird.

Gemäß diesem Protokoll wird die Behandlung mit Retinsäure FOXP3 und CD8+, CD4+, CD25+, FOXP3+ Tregs induzieren, deren Fehlen während einer akuten Infektion die Fähigkeit des Wirts verändert, Gewebeschäden zu begrenzen, und T-Zellen induziert, die bei COVID-19-Patienten dramatisch reduziert waren seine antivirale und entzündungshemmende Wirkung schützt Lungenzellen und Nervenzellen vor der entzündlichen und zerstörerischen Wirkung von IL-6, IL-1 und TNF-α, die bei COVID-2019-Patienten induziert und stark exprimiert werden.

Forscher aus Wenzhou, China, untersuchten klinische Labormerkmale, einschließlich Lipidspiegel von Patienten mit COVID 19. Sie fanden dramatische Senkungen des Cholesterinspiegels von mit COVID 19 infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Dies deutet darauf hin, dass Cholesterin möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Verteidigung des Körpers gegen solche Infektionen spielt. Gemäß unserem Protokoll hat der Hauptforscher in Abhängigkeit von früheren Studien gezeigt, dass es eine starke Beziehung zwischen dem Immunsystem und dem Cholesterinspiegel gibt, wenn der Cholesterinspiegel niedrig ist Insbesondere im Falle einer Virusinfektion wie einer COVID-2019-Infektion ist das Immunsystem beeinträchtigt und die antiviralen Immunzellen werden abgebaut und gehemmt: -

Zelluläres Cholesterin ist ein Bestandteil der Plasmamembran und ist auch für die Zellproliferation essentiell. Die Regulierung der intrazellulären Cholesterinspiegel wurde als Mechanismus zur Regulierung der Proliferation von T-Zellen und Makrophagen vorgeschlagen. Der intrazelluläre Cholesterinspiegel wird durch zwei konkurrierende Wege reguliert, die Cholesterinaufnahme und den Cholesterinausfluss, und ABCA1 spielt eine wichtige Rolle im Cholesterinausflussweg. Das ATRA induziert die ABCA1-Expression und den ABCA1-abhängigen Cholesterinausfluss in aktivierten primären menschlichen CD4+-T-Zellen, was darauf hindeutet, dass RA die T-Zellfunktionen beeinflussen könnte, indem es den zellulären Cholesterinspiegel reguliert.

ATRA reguliert die ABCA1-Expression nur in aktivierten CD4+-T-Zellen hoch, was darauf hindeutet, dass die Induktion von ABCA1 durch ATRA und 13 cis-Retinsäure eine wichtige Rolle bei der Immunantwort spielen könnte.

Retinsäure und Leber-X-Rezeptoragonist hemmen synergistisch die HIV-Infektion in CD4+-T-Zellen, indem sie den ABCA1-vermittelten Cholesterinausfluss hochregulieren.

Der Hauptforscher erwartet daher, dass die Behandlung mit Retinsäure T-Zellen und entzündungshemmende regulatorische T-Zellen, T-Helfer über den Cholesterinausfluss und den induzierenden ATP-bindenden Kassettentransporter (ABCA1) stark induziert und Lungen- und Nervenzellen schützt und eine COVID-2019-Infektion hemmt.

Das Genom des Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus wird vom Melanoma Differentiation-Associated Protein-5 (MDA5), Retinoic Acid Inducible Gene-1 (RIG-1) und Endosomal Toll-Like Receptor 3 (TLR3) als Pathogen-assoziierte molekulare Muster erkannt. Diese Erkennung führte zur Bildung von Typ-1-Interferon (IFN1). Als Ausweichmechanismus synthetisieren Viren Proteine, die die Produktion von IFN1 im Signalweg behindern.

RA wirkt auch direkt auf Makrophagen sowohl an Schleimhautstellen als auch an anderen immunologischen Stellen. AtRA moduliert die peritoneale Makrophagenaktivierung durch Endotoxin und IFN-γ durch Unterdrückung der TNF-Produktion und der Stickoxid (NO)-Synthese. Zusätzlich hemmt atRA die Expression von PGE2 und COX-2 und die Freisetzung von TNF, die durch bakterielles Lipopolysaccharid ( LPS) in peritonealen Makrophagen der Maus.

Eine Studie berichtete kürzlich, dass Substanzen (ATRA) vorbeugende Wirkungen auf Lungenfibrose haben, indem sie die IL-6-abhängige Proliferation und die TGF-β1-abhängige Transdifferenzierung von Lungenfibroblasten hemmen. Auch andere Studien zeigten, dass 13-cis-Retinsäure und andere Retinoid-Analoga die IL-1-induzierte IL-6-Produktion hemmen und dass diese Wirkung analog-spezifisch und zumindest teilweise transkriptionell vermittelt ist. Diese Wirkung war dosisabhängig mit einem IC50 von 10 (-7) M RA und einer signifikanten Hemmung, die bei so niedrigen RA-Dosen wie 10 (-8) M festgestellt wurde. Die IL-10-Produktion wurde durch ATRA-Verabreichung gehemmt.

Eine Studie hat gezeigt, dass TLR3(-/-), TLR4(-/-) und TRAM(-/-)-Mäuse anfälliger für SARS-CoV sind als Wildtyp-Mäuse, aber nur einen vorübergehenden Gewichtsverlust ohne Sterblichkeit als Reaktion darauf erfahren Infektion. Im Gegensatz dazu sind Mäuse, denen der TLR3/TLR4-Adapter TRIF fehlt, sehr anfällig für eine SARS-CoV-Infektion und zeigen erhöhten Gewichtsverlust, Mortalität, reduzierte Lungenfunktion, erhöhte Lungenpathologie und höhere Virustiter. Neue Studien zeigten, dass der hohe Spiegel von IFN-α/β, der vom TLR3-IRF3/IRF7-Signalweg produziert wird, und IFN-β der Grund für die Hemmung der DENV-Replikation ist. 13Cis-Retinsäure induzierte eine signifikante Hochregulierung des Toll-like-Rezeptors 3 (TLR3), was zu einer Immunantwort auf das dsRNA-Zwischenprodukt führt, das teilweise während der CoV-2-Replikation erzeugt werden kann. TLR3 wird durch dsRNA und Kaskaden von Signalwegen (IRFs bzw. NFκB-Aktivierung) sensibilisiert aktiviert, um IFNs vom Typ I zu produzieren. Die Produktion von Typ-I-IFNs ist wichtig, um die Freisetzung antiviraler Proteine ​​zum Schutz nicht infizierter Zellen zu verstärken. Manchmal können akzessorische Proteine ​​von CoV die TLR3-Signalübertragung stören und die dsRNA von CoV während der Replikation binden, um die TLR3-Aktivierung zu verhindern und der Immunantwort zu entgehen. 13Cis-Retinsäure induzierte eine zeitabhängige signifikante Hochregulierung des Toll-like-Rezeptors 3 (TLR3), des mitochondrialen antiviralen Signalproteins (MAVS) und des Retinoid-induzierten Gens I (RIG-I) und des IFN-Regulationsfaktors 1.

In weiteren Untersuchungen haben Tsai .and Chen zeigte die hohe Menge an IFN-α/β, die vom TLR3-IRF3/IRF7-Weg produziert wird, und IFN-β ist der Grund für die Hemmung der DENV-Replikation. In HUH-7-Zellen kann huTLR3 DENV-1 erkennen und die Expression von IFN-β induzieren, was im Gegenteil die Expression von huTLR3 verstärken kann. TLR3 induziert auch Typ-I-IFN während WNV.

Ärzte, die die kranksten Covid-19-Patienten behandeln, haben sich auf ein neues Phänomen konzentriert: Einige Menschen haben weit verbreitete Blutgerinnsel entwickelt, ihre Lungen sind mit winzigen Blockaden übersät, die verhindern, dass Sauerstoff in den Blutkreislauf und den Körper gepumpt wird. 19-Antwort, Gesundheitsexperten lernen im laufenden Betrieb etwas über das Symptom. Blutgerinnsel treten häufig bei Patienten auf, die immobilisiert sind, aber sie scheinen kleiner zu sein und verursachen bei einigen Covid-19-Patienten weitaus schwerwiegendere Schäden. Ärzte haben gesagt, dass sie Patienten sehen, bei denen sich Blutgerinnsel nicht nur in der Lunge, sondern auch in den Blutgefäßen bilden. Autopsien haben auch Blutgerinnsel in Nieren und anderen Organen ergeben, was nach Ansicht einiger Experten auf eine überwältigende Reaktion des Immunsystems auf das Virus hindeutet, das dem Körper Schaden zufügt

Es ist bekannt, dass Retinsäure in vivo entzündungshemmende, gerinnungshemmende und fibrinolytische Aktivitäten besitzt. Eine Studie untersuchte die hemmenden Aktivitäten von Retinsäure und Retinaldehyd auf Thrombin und Thrombozytenaggregation in vitro. Retinsäure, Retinaldehyd und Retinol zeigten eine starke Hemmung von Thrombin mit IC50-Werten von 67 μg/ml, 74 μg/ml bzw. 152 μg/ml für die Hemmung von Thrombin (Sigma); und 49 μg/ml, 74 μg/ml bzw. 178 μg/ml für die Hemmung von Thrombin (Plasma). Unter Vitamin A und seinen Derivaten zeigte Retinsäure die höchste Hemmung beider Formen von Thrombin.

Isotretinoin (13cis RA) kann möglicherweise eine COVID-2019-Infektion hemmen, indem es die androgene Induktions- und Aktivierungswirkung von (DHT) auf die TMPRSS2-Expression umkehrt, und hilft, die Spaltung und Aktivierung sowohl des Spike-Proteins (S) von COVID 2019 als auch des viralen Rezeptors zu verhindern. und dies wird wie folgt besprochen:

TMPRSS2 ist sowohl das am häufigsten veränderte Gen bei primärem Prostatakrebs als auch ein kritischer Faktor, der eine zelluläre Infektion durch Coronaviren, einschließlich SARS-CoV-2, ermöglicht. Die Modulation seiner Expression durch Steroide könnte zur männlichen Dominanz schwerer Infektionen beitragen, und da TMPRSS2 keine bekannten unverzichtbaren Funktionen hat und Inhibitoren verfügbar sind, ist es ein attraktives Ziel für die Prävention oder Behandlung von Virusinfektionen der Atemwege

TMPRSS2, ein Schlüsselregulator bei ProstatakrebsTMPRSS2 wurde erstmals bei Prostatakrebs identifiziert, kurz nachdem das Gen ursprünglich geklont worden war. Prostatakrebs-Zelllinien regulierten die TMPRSS2-Expression als Reaktion auf Androgene stark hoch. TMPRSS2 wird auf der luminalen Seite des Prostataepithels exprimiert, und seine Expression ist in Prostatakrebsgewebe im Vergleich zu nicht krebsartigem Prostatagewebe erhöht. Bemerkenswerterweise ist das TMPRSS2-Gen ein Partner bei einem der häufigsten Genfusionsereignisse in soliden Tumoren: somatische Genumlagerungen, an denen TMPRSS2 mit einem Mitglied der ETS-Familie von onkogenen Transkriptionsfaktoren, am häufigsten ERG, beteiligt ist. Diese Fusion tritt bei etwa 50 % der primären Prostatakrebse bei Männern europäischer Abstammung auf. Während ERG normalerweise nicht durch Androgene reguliert wird, stellt die Genfusion die regulatorischen Elemente des Androgenrezeptors von TMPRSS2 dem ERG-Gen gegenüber. Das ERG-Gen wird folglich durch die Androgenrezeptor-Signalgebung kontrolliert und in Prostatakrebs, der die TMPRSS2:ERG-Fusion beherbergt, stark exprimiert. Interessanterweise ist die Prävalenz der TMPRSS2: ERG-Fusion bei Prostatatumoren sowohl bei schwarzen als auch bei asiatischen Männern geringer. Die Relevanz davon für die aktuelle COVID-19-Pandemie ist unklar.TMPRSS2: ERG-Fusionskrebse haben auch eine Reihe von Risikofaktoren im Zusammenhang mit der hormonellen Signalübertragung. Zum Beispiel haben Männer mit einer höheren genetisch bedingten Transkriptionsaktivität des Androgenrezeptors ein höheres Risiko für TMPRSS2: ERG-Fusions-positiven Prostatakrebs, aber nicht für Fusions-negativen Prostatakrebs

TMPRSS2 ist ein Androgenrezeptor-Signalisierungszielgen und eine Androgen-regulierte Zelloberflächen-Serinprotease, die hauptsächlich in Prostata- und Lungenepithelzellen exprimiert wird ) Bleibt unbekannt. Wichtig ist, dass die TMPRSS2-Transkription im Gegensatz zu anderen TTSPs durch androgene Liganden und den Androgenrezeptor (AR) reguliert wird. Es besteht eine positive Korrelation zwischen AR und TMPRSS2 in mikrodisseziertem Primärtumorepithel (r2 = 0,39 ; p

Dihydrotestosteron (DHT) induzierte signifikant und dramatisch die Expression des TMPRSS2-Proteins mit zwei Molekülmassen von 60 (volle Länge) und 38 kDa (N-Terminus) in dosisabhängiger Weise

Daten des Ausbruchs in China zeigen, dass die Sterblichkeitsraten bei Männern fast 50 Prozent höher sind als bei Frauen. Frühe Untersuchungen aus China deuten darauf hin, dass Frauen und Kinder weniger wahrscheinlich sterben als Männer, wenn sie sich mit dem Coronavirus infizieren. Die Sterberaten für Covid-19, die Krankheit, die Menschen entwickeln, die mit dem Coronavirus infiziert sind, sind für alle niedrig: Nur 2,4 Prozent der 44.672 Menschen in der chinesischen Studie starben. Aber obwohl ungefähr die gleiche Anzahl von Männern und Frauen an der Krankheit erkrankt, entwickeln Männer mit größerer Wahrscheinlichkeit einen so schweren Fall von Covid-19, dass sie sterben.

Mehr als 70 Prozent der Todesfälle durch Coronaviren in Italien waren Männer, aber Wissenschaftler dort geben zu, dass sie von der Kluft zwischen den Geschlechtern verwirrt sind. Mindestens 3.400 Menschen in Italien sind an der verheerenden Krankheit gestorben – gestern wurde bekannt gegeben, dass die Zahl der Todesopfer höher ist als in China –, aber weniger als 1.000 von ihnen waren Frauen. Laut der italienischen Forschungsbehörde für öffentliche Gesundheit ist es auch wahrscheinlicher, dass Männer die Infektion überhaupt aufgreifen und 60 Prozent der bestätigten Fälle ausmachen. Eine frühere Analyse ergab, dass 80 Prozent der Todesfälle Männer und nur 20 Prozent Frauen waren – aber die Lücke hat sich im Laufe der Zeit verringert

Gemäß diesen Daten ist der Hauptforscher der Ansicht, dass ein starker Zusammenhang zwischen der hohen Sterblichkeit bei Männern und der androgenen Wirkung besteht, insbesondere der Wirkung von DHT auf das TMPRSS2-Protein, das bis Covid 2019 bei der Zellinvasion und dem Zelleintritt verwendet wird und sich abhängig von diesen Daten auf sechs Hormone bezieht speziell (DHT) . Der Ermittler konnte feststellen, dass Frauen und Kinder mit Molke weniger wahrscheinlich an Krankheiten sterben als Männer. Daher teilte der Forscher infizierte Patienten nach ihren sechs Hormonen ein, weil TMPRSS2 eine Androgen-regulierte Zelloberflächen-Serinprotease ist, die vorwiegend in Prostata- und Lungenepithelzellen TMPRSS2 exprimiert wird.

Die potenzielle Wirkung von Androgen (DHT) auf die TMPRSS2-Expression bei Kindern ist geringer als seine Wirkung bei Frauen und Männern, gefolgt von der Schwere und Vitalität des Virus bei Männern im Vergleich zu Kindern und Frauen. .

Die potenzielle Wirkung von Androgen (DHT) auf die TMPRSS2-Expression bei Frauen ist geringer als bei Männern, gefolgt von der Schwere und Vitalität des Virus bei Männern im Vergleich zu Frauen.

Der leitende Forscher glaubt also, dass einige Forscher die Rolle von Sexualsteroiden bei der SARS-CoV-Pathogenese untersuchten, indem sie gonadektomierte und Kontrollgegenstücke nach der Infektion verglichen. Gonadektomie oder Behandlung mit Flutamid, einem nicht-steroidalen Antiandrogen, beeinflusste die Morbidität und Mortalität bei männlichen Mäusen nach einer tödlichen MA15-Infektion nicht. Sie könnten sich in ihren Schlussfolgerungen geirrt haben, als sie darauf hinwiesen, dass Androgene keine Rolle bei der SARS-CoV-Pathogenese spielen, weil Eine Gonadektomie oder Behandlung mit Flutamid wird die Konzentration von DHT und seinen Derivaten (5α-Androstan-3α,17β-Diol) in Geweben und Blut nicht vollständig beeinflussen oder hemmen, da nach der Hemmung von Testosteron mit Flutamid . Der Weg der DHT-Bildung wird aktiviert, um die gehemmten Testosteronspiegel zu kompensieren, so dass die TMPRSS2-Expression signifikant durch DHT induziert wird und die behandelten Tiere im Falle einer Flutamidbehandlung nicht beeinträchtigt werden, aber im Falle einer Gonadektomie die Expression von TMPRSS2 verringert wird DHT-Hemmung nur nach längerer Gonadektomie, um sicherzustellen, dass DHT und seine Derivate vollständig auf Niveaus zurückgegangen sind, die es nicht zulassen, dass es die Expression von TMPRSS2 beeinflusst, und bei weiblichen Mäusen starb es nach Blockierung der Östrogenrezeptoren, weil die Bildung von Androgenen zunahm Hormone.

Eine Studie zeigte, dass 13-cis-Retinsäure Dihydrotestosteron kompetitiv und reversibel hemmt. Daher erwartet der Hauptforscher eine signifikante Modulation der TMPRSS2-Expression nach der Behandlung mit 13-cis-Retinsäure durch vorübergehendes Verhindern der Wirkung von Dihydrotestosteron (DHT) auf die TMPRSS2-Förderung und Ausdruck. Und die Typ-II-Transmembran-Serinproteasen TMPRSS2, die das Spike-Protein (S) des Coronavirus (SARS-CoV) des schweren akuten respiratorischen Syndroms für die Membranfusion spalten und aktivieren können. Darüber hinaus spalten diese Proteasen den viralen Rezeptor, das Carboxypeptidase-Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2), und es wurde vorgeschlagen, dass die ACE2-Spaltung die virale Infektiosität erhöht.

Eine Studie hat gezeigt, dass COVID-19 den Testosteronspiegel bei Männern senkt, indem es die Funktion der Keimdrüsen verändert. So könnte der erhöhte Schweregrad der Erkrankung bei Männern auf einen erniedrigten Testosteronspiegel zurückzuführen sein. Aber laut der Erklärung des Hauptforschers senkt COVID-19 den Testosteronspiegel, weil der Cholesterinspiegel von Patienten, die mit COVID 19 infiziert sind, im Vergleich zu gesunden Kontrollen dramatisch gesenkt wird. Der Cholesterinspiegel sinkt in den frühen Stadien der Infektion ziemlich schnell und steigt an, wenn sich der Patient zu erholen beginnt. Daher wird Testosteron synthetisiert, was darauf hinweist, dass Cholesterin eine wichtige Rolle bei der Abwehr des Körpers gegen solche Infektionen spielen kann, und abhängig von der Erklärung des Hauptforschers ausgehend von Cholesterin über einen gut charakterisierten Steroid-Biosyntheseweg, der die aufeinanderfolgende Wirkung mehrerer Enzyme beinhaltet. Wenn also der Cholesterinspiegel gesenkt wird, folgt dieser Senkung eine Senkung des Testosteronspiegels, und gemäß dieser Erklärung wird eine Testosterontherapie bei COVID 2019 nicht empfohlen, sondern nur vorübergehend Inhibitor von DHT wird empfohlen, wie Isotretinoin, da diese Behandlung mit Testosteron die Cholesterinsynthese durch Rückkopplungshemmung hemmt und die Cholesterinaufnahme durch die Leydig-Zellen in den Hoden verringert und dies auch zu einem übermäßigen Anstieg der DHT-Spiegel und seiner Derivate in verschiedenen Geweben führt, was induziert wird TMPR SS2. da DHT ein starker Aktivator von TMPRSS2 ist und darauf folgt die Verarbeitung und Aktivierung des COVID2019-Spike-Proteins, um seine ACE2-Rezeptoren in Lunge und Niere zu binden, was zu deren Schädigung speziell in den Hoden führt, da es einen hohen Anteil an Proteasen und ACE2 enthält. Serinproteasen entwickeln sich zu wichtigen Mitwirkenden an der Produktion, Reifung und funktionellen Kompetenz von Spermatozoen.

Abhängig von diesen Daten und gemäß diesem Protokoll erwartet und schlägt der Hauptforscher vor, dass Retinsäure ein spezifischer Modulator von Androgenen ist, insbesondere von DHT, nicht von Testosteron, und die androgene Induktions- und Aktivierungswirkung von (DHT) auf die TMPRSS2-Expression umkehren und die Spaltung und Aktivierung beider verhindern könnte das Spike-Protein (S) von COVID 2019 und der virale Rezeptor, das Carboxypeptidase-Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2). (Alle Ideen und Mechanismen, die speziell die Rolle von Androgen bei der TMPRSS2-Aktivierung bei COVID-19 betreffen: Serendipität oder Gelegenheit zur Intervention und die Hemmung des ACE2-, AT1-Protein- und Ang II-vermittelten intrazellulären Calciumfreisetzungswegs, der für die SARS-CoV-2-Zellfusion verantwortlich ist und der im Forschungsprotokoll enthaltene Eintrag wurden am 1. April 2020 bei der Akademie für wissenschaftliche Forschung und Technologie – Ägypten – eingereicht. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)

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Vielversprechende Merkmale der COVID 2019-Behandlung gemäß dem Principal Investigator Protocol:

1. Dieses Medikament hat die Eigenschaft der aerosolisierten Arzneimittelabgabe, um seine Wirksamkeit neben der oralen Verabreichung zu erhöhen, was es von anderen Medikamenten unterscheidet, bei denen die Dosis nur oral verabreicht werden sollte. Eine Studie zeigte, dass die Behandlung mit 13-cis-Retinsäure, die über einen Inhalationsweg vernebelt wurde, keine Schäden an den Lungenzellen verursachte. Wiederholte hohe Dosen von 13 cis-Retinsäure durch Inhalation führten zu einem mäßigen Verlust des Körpergewichts, aber die mikroskopische Untersuchung von zehn Geweben, einschließlich Lunge und Speiseröhre, ergab keine signifikanten aerosolinduzierten Schäden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Isotretinoin über die Pulveraerosol-Inhalation der oralen Verabreichung wahrscheinlich überlegen ist, um wirksame Arzneimittelkonzentrationen in der Lunge zu erreichen.
2. Inhaliertes Isotretinoin könnte den Zielzellen ausreichend Arzneimittel für eine Wirksamkeit zuführen, während eine systemische Toxizität vermieden wird.
3. Eine Studie hat gezeigt, dass 13-cis-Retinsäure zur Behandlung von Emphysemen verwendet wird (Emphysem ist eine Lungenerkrankung, die Kurzatmigkeit verursacht).
4. Es wurde berichtet, dass ATRA die Bildung neuer Alveolen induziert und den elastischen Rückstoß in der Lunge auf annähernd normale Werte in Emphysem-Tiermodellen zurückführt.
5. Starke Erwartung einer vollständigen Blockade von COVID 2019 vor Zelleintritt und Infektion, abhängig von starker Ethik, Forschung und Referenzen.
6. Verfügbarkeit unserer Compounds.
7. Einfache Anwendung.
8. Erwartung einer Behandlung von COVID 2019 durch mehr als einen unterschiedlichen Mechanismus.
9. Erwartung einer hohen Induktion von entzündungshemmenden T-Zellen und einer signifikanten Hemmung von IL-6 bei niedrigen Konzentrationen.
10. Kontrolle des begleitenden Zytokinsturms.
11. Es wurden keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln nach ägyptischem Protokoll gefunden.