Evaluación del valor de actividad de la isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) en el tratamiento de COVID-19 (isotretinoína en el tratamiento de COVID-19) (aleatorio) (Isotretinoin)

El estudio es un ensayo comparativo de intervención aleatorizado de fase III. Se inscribirán en el estudio 10000 pacientes adultos, hombres y mujeres, con diagnóstico positivo de COVID-19 y que cumplan con los criterios de inclusión descritos a continuación.

La isotretinoína (13cis RA) puede inhibir la entrada de COVID 2019 a través de la regulación negativa de la liberación de calcio intracelular mediada por ACE2, proteína AT1 y Ang II en lugar de la inhibición de la interleucina-6 (IL-6) y esto se analiza a continuación:

La pandemia de COVID-19 provocada por el SARS-COV-2 ha infectado a más de 2.000.000 de personas provocando más de 150.000 muertes. Una proteína celular huésped clave necesaria para la entrada del virus es la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), cuya expresión se ha demostrado en muchos tejidos, incluidas las células epiteliales alveolares de tipo II en los pulmones, la mucosa oral, el intestino, el corazón, los riñones, el endotelio y la piel. Las células que expresan ACE2 pueden actuar como células caseras y son propensas a la infección por SARS-CoV-2, ya que el receptor ACE2 facilita la entrada y la replicación viral celular. Un estudio demostró que los pacientes con hipertensión y diabetes mellitus pueden tener un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2, ya que estos pacientes a menudo son tratados con inhibidores de la ECA (ACEI) o bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo I (ARB), que han sido sugerido previamente para aumentar la expresión de ACE2. En otro estudio realizado por Sinha et al, que analizó un conjunto de datos del Mapa de Conectividad (CMAP) disponible públicamente de perfiles transcriptómicos pre/post para el tratamiento farmacológico en líneas celulares para más de 20 000 moléculas pequeñas, la isotretinoína fue el regulador descendente más fuerte de los receptores ACE 2. Por otro lado, encontraron 6 medicamentos en CMAP que actualmente se están investigando en ensayos clínicos para el tratamiento de COVID-19 (cloroquina, talidomida, metilprednisolona, ​​losartan, lopinavir y ritonavir, de clinictrials.gov), ninguno de los cuales alteró significativamente la expresión de ACE2 (P>0.1) Además, otro estudio demostró que la isotretinoína es un posible inhibidor de la proteasa similar a la papaína (PLpro), que es una proteína codificada por los genes del SARS-CoV-2 y se considera una de las proteínas a las que se debe apuntar en el tratamiento de la COVID-19 mediante la realización de estudios virtuales basados ​​en objetivos. cribado de ligandos.

Estudios previos sobre el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo relacionado (SARS-CoV) y el SARS-CoV FP FP han demostrado que el calcio (Ca2+) juega un papel importante para la actividad fusogénica a través de un bolsillo de unión de Ca2+ con ácido glutámico (E) y ácido aspártico conservados (D) los residuos demostraron que el Ca2+ intracelular aumenta la infección por MERS-CoV WT PP en aproximadamente el doble y que E891 es un residuo crucial para la interacción de Ca2+. La resonancia de espín de electrones reveló que esta mejora podría atribuirse a que el Ca2+ aumenta el orden de la membrana relevante para la fusión MERS-CoV FP. Curiosamente, la titulación por calorimetría isotérmica mostró que MERS-CoV FP se une a un Ca2+, a diferencia de SARS-CoV FP que se une a dos iones Ca2+.

La angiotensina II aumenta la actividad del calcio intracelular en los podocitos del glomérulo intacto. El bloqueador de canales de Ca2+ tipo L nicardipina no influyó en el aumento de [Ca2+] mediado por Ang II y se ha postulado que la unión del SARS-CoV-2 a ACE2 puede atenuar la actividad residual de ACE2, sesgando el equilibrio ACE/ACE2 a un estado de aumento de la actividad de la angiotensina II que conduce a la vasoconstricción pulmonar y al daño orgánico inflamatorio y oxidativo, lo que aumenta el riesgo de lesión pulmonar aguda (ALI). AngII a través de los receptores AT1 regula al alza muchos genes proinflamatorios, como la molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la interleucina-6 (IL-6).30 pero 13cis RA específicamente reguló a la baja la proteína AT1 de una manera dependiente de la dosis y el tiempo. La regulación a la baja de la expresión de AT1 conduce a una liberación de calcio intracelular mediada por AngII reducida De manera similar a la regulación a la baja del receptor, el tratamiento con 13cRA resultó en una reducción significativa en el ARNm de AT1. 13cRA tiene un mecanismo independiente de glucosa y RAR/RXR para la inhibición transcripcional de A LA 1,

La isotretinoína (13cis RA) y ATRA pueden inhibir la infección por COVID 2019 al inducir la inmunidad antiviral y esto se analiza a continuación:

Dado que la respuesta inmunitaria eficaz contra las infecciones virales depende de la activación de las células T citotóxicas que pueden eliminar la infección al matar las células infectadas por el virus, aumentar el número y la función de las células T en los pacientes con COVID-19 es fundamental para una recuperación exitosa. Un estudio reciente informó que el 82,1 % de los casos de COVID-19 presentaban recuentos bajos de linfocitos circulantes. Un CoV infecta a los macrófagos y luego los macrófagos presentan antígenos de CoV a las células T. Este proceso conduce a la activación y diferenciación de las células T, incluida la producción de citocinas asociadas con los diferentes subconjuntos de células T (Th17), seguida de una liberación masiva de citocinas para la amplificación de la respuesta inmunitaria. La producción continua de estos mediadores debido a la persistencia viral tiene un efecto negativo sobre la activación de las células T NK y CD8. Sin embargo, las células T CD8 producen mediadores muy efectivos para eliminar CoV. Sin embargo, los factores que podrían causar la reducción en el recuento y el estado de activación de las células T en pacientes con COVID-19 siguen sin investigarse.

Un estudio reciente de 522 pacientes con COVID y 40 controles sanos de dos hospitales en Wuhan, China, demostró que el número de células T se correlaciona negativamente con la concentración sérica de IL-6, IL-10 y TNF-α, y los pacientes en período de declive muestran una reducción de IL-6 , concentraciones de IL-10 y TNF-α y recuentos de células T restaurados. Las células T de pacientes con COVID-19 tienen niveles significativamente más altos del marcador agotado de proteína de muerte celular programada (PD-1) en comparación con los controles de salud. Además, se pudo observar un aumento de la expresión de PD-1 y Tim-3 en las células T a medida que los pacientes progresaban de etapas prodrómicas a etapas manifiestamente sintomáticas, lo que indica aún más el agotamiento de las células T. El agotamiento de las células T es una pérdida progresiva de la función efectora debido a la estimulación antigénica prolongada, característica de las infecciones crónicas. La inhibición de las células dendríticas está relacionada con el agotamiento de la polifuncionalidad de las células T CD8+ durante la infección crónica por el virus de la hepatitis C. Las células T CD8 producen mediadores muy efectivos para eliminar nCoV2019.

Las células dendríticas (DC) juegan un papel clave en las respuestas inmunitarias innatas e inmunitarias adaptativas. Como las células presentadoras de antígenos más potentes del organismo, estimulan eficazmente la activación de los linfocitos T y los linfocitos B, combinando así la inmunidad innata y la adaptativa. Las DC inmaduras tienen una fuerte capacidad de migración, y las DC maduras pueden activar eficazmente las células T en el enlace central de inicio, regulación y mantenimiento de las respuestas inmunitarias. Por lo tanto, una vez que se bloquea el proceso de maduración de las CD, afecta directamente el inicio de la respuesta inmune adaptativa posterior. El MERS-CoV-2 puede afectar a las células dendríticas y los macrófagos humanos in vitro. La replicación productiva del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio en células dendríticas derivadas de monocitos modula la respuesta inmunitaria innata.

Otro estudio propuso que el receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4) contribuye a la impronta de búsqueda de células T en los pulmones. Se encontró que las CD de pulmón inducen la expresión de CCR4 en las células T. Los linfocitos T activados por las CD pulmonares circulan de manera más eficiente hacia el pulmón y protegen contra la influenza de manera más efectiva en comparación con las células T activadas por las CD de otros tejidos. Lim y sus colegas sugirieron que CXCR4 juega un papel en la migración de células T CD8+ a los tejidos de las vías respiratorias.

La inhibición de las células dendríticas está relacionada con el agotamiento de la polifuncionalidad de las células T CD8+ durante la infección crónica por el virus de la hepatitis C. Las células T CD8 producen mediadores muy efectivos para eliminar nCoV2019

La presencia de AR en diferentes tejidos es muy importante para la inducción inmunológica y la lucha contra la infección viral, por ejemplo, la AR está presente en altas concentraciones en el intestino delgado debido al metabolismo de la vitamina A de la dieta por parte de las células epiteliales intestinales. En este entorno local, la AR activa y prepara las células dendríticas (DC) para convertirse en CD103+ DC que producen RA.3, 4CD103+ DC son células migratorias que activan las células T vírgenes en los ganglios linfáticos mesentéricos para convertirse en células T efectoras que contribuyen a la homeostasis intestinal y inmunidad.y además, la AR es una señal importante que induce a las células B productoras de IgA. Las células T y las células B alojadas en el intestino desempeñan un papel esencial en la protección del tracto digestivo de los patógenos.

El ácido retinoico (atRA) puede inhibir la apoptosis espontánea de los linfocitos T humanos activados in vitro. 13-cis RA activa la producción de citoquinas Th2 Mayor número de células dendríticas circulantes.

Entonces, de acuerdo con estos estudios previos, el investigador principal sugiere que la linfopenia y el agotamiento de las células T pueden ser el resultado de la infección e inhibición de las células dendríticas (DC) por MERS-CoV-2.

El ácido retinoico tiene profundos efectos sobre la proliferación y diferenciación celular. Además, se ha informado que ATRA exhibe efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores. Estudios recientes han demostrado que ATRA puede mejorar la expresión de FOXP3 y la función inmunitaria de las células T reguladoras (Tregs) tanto en pacientes como en modelos de ratones. .13Retinoico El ácido (AR) es producido por varios tipos de células, incluidos los macrófagos y las células dendríticas, que expresan deshidrogenasas retinianas que convierten la vitamina A en su principal metabolito biológicamente activo, el AR todo trans. All-trans RA se une a sus receptores de ácido retinoico nuclear que se expresan en las células linfoides y actúan como factores de transcripción para regular el alojamiento y la diferenciación celular. La producción de AR por las células dendríticas CD103+ y los macrófagos alveolares funciona con TGF-b para promover la conversión de células T vírgenes en células T reguladoras Foxp3+ y, por lo tanto, mantener la tolerancia de la mucosa

Por lo tanto, el investigador principal espera una alta inducción de células dendríticas (DC) mediante el tratamiento con ácido retinoico que conducirá a la activación y migración de células T con un fenómeno de agotamiento menor.

De acuerdo con este protocolo, el tratamiento con ácido retinoico inducirá FOXP3 y CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Tregs cuya ausencia durante la infección aguda altera la capacidad del huésped para limitar el daño tisular e induce a las células T que se redujeron drásticamente en pacientes con COVID-19 para ejercer su efecto antiviral y antiinflamatorio protege las células pulmonares y las células neurales del efecto inflamatorio y destructivo de IL-6, IL-1 y TNF-α que son inducidos y altamente expresados ​​en pacientes con COVID 2019.

Investigadores de Wenzhou, China, observaron características de laboratorio clínico, incluidos los niveles de lípidos de pacientes con COVID 19. Encontraron reducciones dramáticas en los niveles de colesterol de los pacientes infectados con COVID 19, en comparación con los controles sanos. El estudio proporciona datos que sugieren que los niveles de colesterol disminuyen con bastante rapidez durante las primeras etapas de la infección y aumentan a medida que el paciente comienza a recuperarse. Por lo tanto, lo que indica que el colesterol puede desempeñar un papel importante en la defensa del cuerpo contra tales infecciones. Según nuestro protocolo, en función de estudios previos, el investigador principal demostró que existe una fuerte relación entre el sistema inmunitario y los niveles de colesterol. Cuando el nivel de colesterol es bajo específicamente en el caso de una infección viral como la infección por COVID 2019, el sistema inmunitario se ve afectado y las células inmunitarias antivirales se reducirán e inhibirán:

El colesterol celular es un componente de la membrana plasmática y también es esencial en la proliferación celular. La regulación de los niveles de colesterol intracelular se ha propuesto como un mecanismo para regular la proliferación de células T y macrófagos. El nivel de colesterol intracelular está regulado por dos vías en competencia, la captación y el eflujo de colesterol, y ABCA1 juega un papel importante en la vía de eflujo de colesterol. El ATRA induce la expresión de ABCA1 y la salida de colesterol dependiente de ABCA1 en células T CD4+ humanas primarias activadas, lo que implica que la AR podría afectar las funciones de las células T al regular los niveles de colesterol celular.

ATRA aumenta la expresión de ABCA1 solo en células T CD4+ activadas, lo que indica que la inducción de ABCA1 por ATRA y el ácido retinoico 13 cis puede desempeñar un papel importante en la respuesta inmunitaria.

El ácido retinoico y el agonista del receptor X del hígado inhiben sinérgicamente la infección por VIH en las células T CD4+ mediante la regulación al alza de la salida de colesterol mediada por ABCA1.

Por lo tanto, el investigador principal espera que el tratamiento con ácido retinoico induzca en gran medida las células T y las células T reguladoras antiinflamatorias, el ayudante T a través del flujo de salida de colesterol y la inducción del transportador de cassette de unión a ATP (ABCA1) y proteja las células pulmonares y neurales e inhiba la infección por COVID 2019.

El genoma del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio es reconocido por la proteína 5 asociada a la diferenciación de melanoma (MDA5), el gen 1 inducible por ácido retinoico (RIG-1) y el receptor tipo toll endosomal 3 (TLR3) como patrones moleculares asociados a patógenos. Este reconocimiento resultó en la formación de interferón tipo 1 (IFN1). Como mecanismo de evasión, los virus sintetizan proteínas que dificultan la producción de IFN1 en la vía.

La AR también actúa directamente sobre los macrófagos tanto en sitios mucosos como en otros sitios inmunológicos. AtRA modula la activación de macrófagos peritoneales por endotoxina e IFN-γ al suprimir la producción de TNF y la síntesis de óxido nítrico (NO). Además, at RA inhibe la expresión de PGE2 y COX-2 y la liberación de TNF, que son inducidas por lipopolisacárido bacteriano ( LPS) en macrófagos peritoneales murinos.

Un estudio informó recientemente que la sustancia (ATRA) tiene efectos preventivos sobre la fibrosis pulmonar al inhibir la proliferación dependiente de IL-6 y la diferenciación trans dependiente de TGF-β1 de fibroblastos pulmonares. Además, otros estudios demostraron que el ácido 13-cis-retinoico y otros análogos de retinoides inhiben la producción de IL-6 inducida por IL-1 y que este efecto es específico del análogo y, al menos parcialmente, está mediado transcripcionalmente. Este efecto fue dependiente de la dosis con una IC50 de 10(-7) M RA y se observó una inhibición significativa con dosis de RA tan bajas como 10(-8) M. La producción de IL-10 fue inhibida por la administración de ATRA.

Un estudio demostró que los ratones TLR3(-/-), TLR4(-/-) y TRAM(-/-) son más susceptibles al SARS-CoV que los ratones de tipo salvaje, pero solo experimentan una pérdida de peso transitoria sin mortalidad en respuesta a infección. Por el contrario, los ratones deficientes en el TRIF del adaptador TLR3/TLR4 son muy susceptibles a la infección por SARS-CoV y muestran una mayor pérdida de peso, mortalidad, función pulmonar reducida, mayor patología pulmonar y títulos virales más altos. Nuevos estudios demostraron que el alto nivel de IFN-α/β producido a partir de la vía TLR3-IRF3/IRF7 e IFN-β es la razón por la que se inhibe la replicación del DENV. El ácido retinoico 13Cis indujo una regulación positiva significativa del receptor tipo toll 3 (TLR3) que da como resultado una respuesta inmune al intermediario de dsRNA que puede generarse parcialmente durante la replicación de CoV-2 TLR3 sensibilizado por dsRNA y cascadas de vías de señalización (activación de IRF y NFκB, respectivamente) son activado para producir IFN tipo I. La producción de IFN de tipo I es importante para potenciar la liberación de proteínas antivirales para la protección de las células no infectadas. A veces, las proteínas accesorias de CoV pueden interferir con la señalización de TLR3 y unirse al dsRNA de CoV durante la replicación para evitar la activación de TLR3 y evadir la respuesta inmunitaria. El ácido retinoico 13Cis indujo una regulación positiva significativa del receptor tipo toll 3 (TLR3), la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS) y el gen I inducido por retinoides (RIG-I) y la expresión del factor regulador 1 de IFN en un tiempo dependiente.

En investigaciones posteriores, Tsai y Chen mostró el alto nivel de IFN-α/β producido a partir de la vía TLR3-IRF3/IRF7 y el IFN-β es el motivo de la inhibición de la replicación del DENV. En las células HUH-7, huTLR3 puede reconocer DENV-1 e inducir la expresión de IFN-β, lo que puede mejorar la expresión de huTLR3 por el contrario. TLR3 también induce IFN tipo I durante WNV.

Los médicos que tratan a los pacientes más enfermos de covid-19 se han concentrado en un nuevo fenómeno: algunas personas han desarrollado coágulos sanguíneos generalizados, sus pulmones están salpicados de pequeños bloqueos que impiden que el oxígeno bombee al torrente sanguíneo y al cuerpo. 19 respuesta, los expertos en salud están aprendiendo sobre el síntoma sobre la marcha. Los coágulos de sangre son comunes en pacientes inmovilizados, pero parecen ser más pequeños y causan daños mucho más graves en algunos pacientes con covid-19. Los médicos han dicho que ven pacientes con coágulos de sangre que se forman no solo en los pulmones, sino también en los vasos sanguíneos. Las autopsias también han revelado coágulos de sangre en los riñones y otros órganos, lo que, según algunos expertos, sugiere una respuesta abrumadora del sistema inmunitario al virus que inflige daño al cuerpo.

Se sabe que el ácido retinoico posee actividades antiinflamatorias, antiplaquetarias y fibrinolíticas in vivo. Un estudio investigó las actividades inhibidoras de la agregación de plaquetas y trombina in vitro del ácido retinoico y el retinaldehído. de trombina (Sigma); y 49 μg/ml, 74 μg/ml y 178 μg/ml, respectivamente para la inhibición de la trombina (plasma). Entre la vitamina A y sus derivados, el ácido retinoico mostró la mayor inhibición de ambas formas de trombina.

La isotretinoína (13cis RA) puede inhibir la infección por COVID 2019 al revertir la inducción androgénica y el efecto de activación de (DHT) en la expresión de TMPRSS2 y ayuda a prevenir la escisión y activación tanto de la proteína espiga (S) de COVID 2019 como del receptor viral. y esto se discute de la siguiente manera:

TMPRSS2 es el gen alterado con mayor frecuencia en el cáncer de próstata primario y un factor crítico que permite la infección celular por coronavirus, incluido el SARS-CoV-2. La modulación de su expresión por los esteroides podría contribuir al predominio masculino de infecciones graves y dado que TMPRSS2 no tiene funciones indispensables conocidas y hay inhibidores disponibles, es un objetivo atractivo para la prevención o el tratamiento de infecciones virales respiratorias.

TMPRSS2, un regulador clave en el cáncer de próstata TMPRSS2 se identificó por primera vez en el cáncer de próstata poco después de la clonación original del gen. Las líneas celulares de cáncer de próstata aumentaron fuertemente la expresión de TMPRSS2 en respuesta a los andrógenos. TMPRSS2 se expresa en el lado luminal del epitelio de próstata, y su expresión aumenta en tejido de cáncer de próstata en comparación con tejido de próstata no canceroso. En particular, el gen TMPRSS2 es un socio en uno de los eventos de fusión de genes más comunes en tumores sólidos: reordenamientos de genes somáticos que involucran a TMPRSS2 con un miembro de la familia ETS de factores de transcripción oncogénicos, más comúnmente ERG. Esta fusión ocurre en aproximadamente el 50 % de los cánceres primarios de próstata entre hombres de ascendencia europea. Si bien el ERG normalmente no está regulado por andrógenos, la fusión de genes yuxtapone los elementos reguladores del receptor de andrógenos de TMPRSS2 con el gen ERG. En consecuencia, el gen ERG está controlado por la señalización del receptor de andrógenos y se expresa mucho en los cánceres de próstata que albergan la fusión TMPRSS2:ERG. Curiosamente, la prevalencia de la fusión TMPRSS2:ERG es menor en los tumores de próstata de hombres negros y asiáticos. La relevancia de esto para la pandemia actual de COVID-19 no está clara. TMPRSS2: los cánceres de fusión ERG también tienen un conjunto distinto de factores de riesgo relacionados con la señalización hormonal. Por ejemplo, los hombres con mayor actividad transcripcional determinada genéticamente del receptor de andrógenos tienen un mayor riesgo de TMPRSS2: cáncer de próstata con fusión positiva de ERG pero no de cáncer de próstata con fusión negativa.

TMPRSS2 es un gen diana de señalización del receptor de andrógenos y una serina proteasa de superficie celular regulada por andrógenos que se expresa predominantemente en células epiteliales de próstata y pulmón. TMPRSS2 normalmente se expresa varias veces más en la próstata en relación con cualquier otro tejido humano, aunque las funciones fisiológicas normales ) permanece desconocido. Es importante destacar que, a diferencia de otros TTSP, la transcripción de TMPRSS2 está regulada por ligandos androgénicos y el receptor de andrógenos (AR). Existe una correlación positiva entre AR y TMPRSS2 en epitelio tumoral primario microdiseccionado (r2 = 0,39; p

La dihidrotestosterona (DHT) indujo significativa y dramáticamente la expresión de la proteína TMPRSS2 con dos masas moleculares de 60 (longitud completa) y 38 kDa (N-terminal) de manera sensible a la dosis

Los datos del brote chino muestran que las tasas de mortalidad de los hombres son casi un 50 por ciento más altas que las de las mujeres, lo que demuestra que las primeras investigaciones de China sugieren que las mujeres y los niños tienen menos probabilidades de morir que los hombres si contraen el coronavirus. Las tasas de mortalidad por covid-19, la enfermedad que desarrollan las personas infectadas con el coronavirus, son bajas para todos: solo murió el 2,4 por ciento de las 44.672 personas del estudio chino. Pero aunque aproximadamente el mismo número de hombres y mujeres contraen la enfermedad, es más probable que los hombres desarrollen un caso tan grave de covid-19 que mueran.

Más del 70 por ciento de las muertes por coronavirus en Italia han sido entre hombres, pero los científicos admiten que están desconcertados por la brecha de género. Al menos 3.400 personas en Italia han muerto a causa de la devastadora enfermedad (ayer anunció que tenía un número de muertes más alto que China), pero menos de 1.000 de ellas han sido mujeres. Los hombres también son más propensos a contraer la infección en primer lugar y representan el 60 por ciento de los casos confirmados, según la agencia de investigación de salud pública de Italia. Un análisis anterior encontró que el 80 por ciento de las muertes fueron en hombres y solo el 20 por ciento en mujeres, pero la brecha se ha reducido con el tiempo.

Según estos datos, el investigador principal cree que existe una fuerte relación entre la alta mortalidad en los machos y el efecto androgénico, específicamente el efecto de la DHT en la proteína TMPRSS2 que covid 2019 utiliza en la invasión y entrada celular y, según estos datos, se relaciona con seis hormonas. Específicamente (DHT), el investigador pudo descubrir que las mujeres y los niños tenían menos probabilidades de morir de una enfermedad que los hombres. Por lo tanto, el investigador dividió a los pacientes infectados según sus seis hormonas porque TMPRSS2 es una serina proteasa de superficie celular regulada por andrógenos que se expresa predominantemente en TMPRSS2 de células epiteliales de próstata y pulmón.

El efecto potencial de los andrógenos (DHT) sobre la expresión de TMPRSS2 en los niños es menor que su efecto en las mujeres y los hombres, seguido de la gravedad y vigor viral en los hombres en comparación con los niños y las mujeres. .

El efecto potencial de los andrógenos (DHT) sobre la expresión de TMPRSS2 en las mujeres es menor que en los hombres, seguido de la gravedad y vigor viral en los hombres en comparación con las mujeres.

Entonces, el investigador principal piensa que cuando algunos investigadores investigaron el papel de los esteroides sexuales en la patogénesis del SARS-CoV al comparar contrapartes gonadectomizadas y de control después de la infección. La gonadectomía o el tratamiento con flutamida, un antiandrógeno no esteroideo, no afectó la morbilidad y la mortalidad en ratones macho después de la infección letal por MA15. Es posible que se equivocaran en sus conclusiones al sugerir que los andrógenos no juegan un papel en la patogénesis del SARS-CoV porque La gonadectomía o el tratamiento con flutamida no afectará ni inhibirá completamente la concentración de DHT y sus derivados (5α-Androstan-3α,17β-Diol) en los tejidos y la sangre debido a que después de inhibir la testosterona con flutamida. la vía de formación de DHT se activará para compensar los niveles de testosterona inhibidos, por lo que la expresión de TMPRSS2 se verá significativamente inducida por DHT y los animales tratados no se verán afectados en el caso del tratamiento con flutamida, pero en el caso de la gonadectomía, la expresión de TMPRSS2 se verá disminuida por Inhibición de DHT solo si ha pasado mucho tiempo en Gonadectomía para asegurarse de que DHT y sus derivados disminuyeron por completo en niveles que no le permitirán afectar la expresión de TMPRSS2 y en ratones hembras después de bloquear los receptores de estrógeno murió porque aumentó la formación de androgénicos hormonas

Un estudio demostró que el ácido 13-cis-retinoico inhibe de manera competitiva y reversible la dihidrotestosterona. Por lo tanto, el investigador principal espera una modulación significativa de la expresión de TMPRSS2 después del tratamiento con ácido 13-cis-retinoico a través de la prevención temporal del efecto de la dihidrotestosterona (DHT) en la promoción y la promoción de TMPRSS2. expresión. Y las serina proteasas transmembrana de tipo II TMPRSS2 que pueden escindir y activar la proteína espiga (S) del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) para la fusión de membranas. Además, estas proteasas escinden el receptor viral, la enzima convertidora de angiotensina 2 de carboxipeptidasa (ACE2), y se propuso que la escisión de ACE2 aumenta la infectividad viral.

Un estudio demostró que el COVID-19 reduce los niveles de testosterona en los hombres al alterar el funcionamiento de las gónadas. Entonces, la mayor gravedad de la enfermedad en los hombres podría deberse a la disminución de la testosterona. Pero según la explicación del investigador principal, la COVID-19 reduce los niveles de testosterona porque hay una reducción drástica en los niveles de colesterol de los pacientes infectados con la COVID-19, en comparación con los controles sanos. Los niveles de colesterol disminuyen con bastante rapidez durante las primeras etapas de la infección y aumentan a medida que el paciente comienza a recuperarse. Por lo tanto, lo que indica que el colesterol puede desempeñar un papel importante en la defensa del cuerpo contra tales infecciones y, según la explicación del investigador principal, la testosterona se sintetiza a partir del colesterol a través de una vía biosintética de esteroides bien caracterizada que involucra la acción secuencial de múltiples enzimas. Por lo tanto, cuando los niveles de colesterol disminuyen, esta disminución será seguida por una disminución en el nivel de testosterona y, según esta explicación, la terapia con testosterona en COVID 2019 no se recomienda, sino que es temporal. Se recomienda un inhibidor de DHT como la isotretinoína porque este tratamiento con testosterona inhibirá la síntesis de colesterol por inhibición de retroalimentación y disminuirá la absorción de colesterol por las células de Leydig en los testículos y esto también conducirá a un aumento excesivo de los niveles de DHT y sus derivados en diferentes tejidos, lo que inducirá TMPR SS2. porque DHT es un potente activador de TMPRSS2 y esto será seguido por el procesamiento y la activación de la proteína espiga COVID2019 para unir sus receptores ACE2 en los pulmones y los riñones, lo que provoca su daño específicamente en los testículos porque contiene altos niveles de proteasas y ACE2. Las serina proteasas están emergiendo como importantes contribuyentes a la producción, maduración y competencia funcional de los espermatozoides.

Dependiendo de estos datos y de acuerdo con este protocolo, el investigador principal espera y sugiere que el ácido retinoico es un modulador específico de los andrógenos, específicamente DHT, no de testosterona, y podría revertir el efecto de inducción y activación androgénica de (DHT) en la expresión de TMPRSS2 y evitar la escisión y activación de ambos. la proteína espiga (S) de COVID 2019 y el receptor viral, la enzima convertidora de angiotensina carboxipeptidasa 2 (ACE2). (Todas las ideas y mecanismos específicamente el papel de los andrógenos en la activación de TMPRSS2 en COVID-19: Serendipia u oportunidad de intervención y la inhibición de la vía de liberación de calcio intracelular mediada por ACE2, proteína AT1 y Ang II que es responsable de la fusión celular SARS-CoV-2 y la entrada incluida en el protocolo de investigación se enviaron a la Academia de investigación científica y tecnología - Egipto - el 1 de abril de 2020. en la Convocatoria no. 2/2019/ASRT- Fondo de Ideación)

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Características prometedoras del tratamiento de COVID 2019 según el Protocolo del investigador principal:

1. Este medicamento tiene la función de administración de medicamentos en aerosol para aumentar su eficacia además de la administración oral, lo que lo distingue de otros medicamentos en los que la dosis debe administrarse solo por vía oral. Un estudio demostró que el tratamiento con ácido retinoico 13 cis en aerosol por vía de inhalación no causó ningún daño en las células pulmonares. Altas dosis repetidas de 13 cis retinoic por inhalación dieron como resultado una pérdida moderada de peso corporal, pero la investigación microscópica de diez tejidos, incluidos los pulmones y el esófago, no detectó ningún daño significativo inducido por aerosoles. Los resultados sugieren que la administración de isotretinoína a través de la inhalación de aerosoles en polvo es probablemente superior a su aplicación por vía oral en términos de lograr concentraciones eficaces del fármaco en los pulmones.
2. La isotretinoína inhalada podría proporcionar suficiente fármaco a las células diana para lograr eficacia y evitar la toxicidad sistémica.
3. Un estudio demostró que el retinoico 13 cis se usa para tratar el enfisema (el enfisema es una afección pulmonar que causa dificultad para respirar)
4. Se ha informado que ATRA induce la formación de nuevos alvéolos y devuelve el retroceso elástico en el pulmón a valores aproximadamente normales en modelos animales de enfisema.
5. Fuerte expectativa de bloqueo completo de COVID 2019 de la entrada de células y la infección dependiendo de una ética sólida, investigaciones y referencias.
6. Disponibilidad de nuestros compuestos.
7. Facilidad de aplicación.
8. Expectativa de que COVID 2019 se trate por más de un mecanismo distinto.
9. Expectativa de alta inducción de células T antiinflamatorias e inhibición significativa de IL-6 a bajas concentraciones.
10. Controlando la tormenta de citocinas que lo acompaña.
11. No se encontraron interacciones con los medicamentos del protocolo egipcio.