Vurder aktivitetsverdien av isotretinoin (13-cis-retinsyre) i behandlingen av covid-19 (isotretinoin ved behandling av covid-19) (randomisert) (Isotretinoin)

Studien er en randomisert intervensjonell komparativ fase III-studie. 10 000 voksne mannlige og kvinnelige pasienter med positiv COVID-19-diagnose og som oppfyller inklusjonskriteriene nedenfor, vil bli registrert i studien.

Isotretinoin (13cis RA) kan være i stand til å hemme COVID 2019-inntreden via nedregulering av ACE2, AT1-protein og Ang II-mediert intracellulær kalsiumfrigjøring i stedet for hemming av interleukin-6 (IL-6), og dette diskuteres som følger:

COVID-19-pandemien forårsaket av SARS-COV-2 har infisert over 2 000 000 mennesker og forårsaket over 150 000 dødsfall. Et sentralt vertscellulært protein som kreves for virusinntreden er angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) hvis ekspresjon har blitt demonstrert i mange vev inkludert alveolære epiteltype II-celler i lunger, munnslimhinne, tarm, hjerte, nyre, endotel og hud. ACE2-uttrykkende celler kan fungere som hjemmeceller og er utsatt for SARS-CoV-2-infeksjon ettersom ACE2-reseptor letter cellulær virusinngang og replikasjon. En studie viste at pasienter med hypertensjon og diabetes mellitus kan ha høyere risiko for SARS-CoV-2-infeksjon, da disse pasientene ofte behandles med ACE-hemmere (ACEI) eller angiotensin II type-I reseptorblokkere (ARB), som har vært tidligere foreslått å øke ACE2-ekspresjonen. I en annen studie av Sinha et al som analyserte et offentlig tilgjengelig Connectivity Map (CMAP) datasett av pre/post transkriptomiske profiler for medikamentell behandling i cellelinjer for over 20 000 små molekyler, var isotretinoin den sterkeste nedregulatoren av ACE 2-reseptorer. På den annen side fant de 6 legemidler i CMAP som for tiden undersøkes i kliniske studier for behandling av COVID-19 (klorokin, thalidomid, metylprednisolon, losartan, lopinavir og ritonavir, fra clinicaltrials.gov), ingen av dem ble funnet å signifikant endre ACE2-ekspresjon (P>0,1) Dessuten viste en annen studie at isotretinoin er en potensiell papain-lignende protease (PLpro)-hemmer som er et protein kodet av SARS-CoV-2-gener og anses som et av proteinene som bør målrettes i COVID-19-behandling ved å utføre målbasert virtuell ligandscreening.

Tidligere studier på det relaterte alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus (SARS-CoV) og SARS-CoV FP FP har vist at kalsium (Ca2+) spiller en viktig rolle for fusogen aktivitet via en Ca2+-bindingslomme med konservert glutaminsyre (E) og asparaginsyre (D) rester demonstrerte at intracellulær Ca2+ øker MERS-CoV WT PPs-infeksjon med omtrent det dobbelte og at E891 er en avgjørende rest for Ca2+-interaksjon. Elektronspinnresonans avslørte at denne forbedringen kan tilskrives Ca2+ økende MERS-CoV FP fusjonsrelevant membranbestilling. Interessant nok viste isotermisk kalorimetrititrering at MERS-CoV FP binder ett Ca2+, i motsetning til SARS-CoV FP som binder seg til to Ca2+ ioner.

Angiotensin II øker den intracellulære kalsiumaktiviteten i podocytter i den intakte glomerulus. L-type Ca2+ kanalblokker nicardipin påvirket ikke den Ang II-mediert [Ca2+] økningen, og det har blitt postulert at SARS-CoV-2 binding til ACE2 kan svekke gjenværende ACE2 aktivitet, og forvrenge ACE/ACE2 balansen til en tilstand på økt angiotensin II-aktivitet som fører til pulmonal vasokonstriksjon og inflammatorisk og oksidativ organskade, noe som øker risikoen for akutt lungeskade (ALI). AngII via AT1-reseptorer oppregulerer mange proinflammatoriske gener, slik som vaskulært celleadhesjonsmolekyl-1 (VCAM-1), intercellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1), interleukin-6 (IL-6).30 men 13cis RA nedregulerte spesifikt AT1-proteinet på en dose- og tidsavhengig måte. Nedregulering av AT1-ekspresjonen fører til redusert AngII-mediert intracellulær kalsiumfrigjøring Tilsvarende med reseptornedregulering resulterte Behandling med 13cRA i en signifikant reduksjon i AT1-mRNA .13cRA har en glukose- og RAR/RXR-uavhengig mekanisme for transkripsjonshemming av AT1,

Isotretinoin (13cis RA) og ATRA kan være i stand til å hemme COVID 2019-infeksjon ved å indusere den antivirale immuniteten, og dette diskuteres som følger:

Siden effektiv immunrespons mot virusinfeksjoner avhenger av aktivering av cytotoksiske T-celler som kan fjerne infeksjon ved å drepe virusinfiserte celler, er det avgjørende for vellykket gjenoppretting å øke antallet og funksjonen til T-celler hos COVID-19-pasienter. En fersk studie rapporterte at 82,1 % av COVID-19-tilfellene viste lavt antall sirkulerende lymfocytter. En CoV infiserer makrofager, og deretter presenterer makrofager CoV-antigener til T-celler. Denne prosessen fører til T-celleaktivering og differensiering, inkludert produksjon av cytokiner assosiert med de forskjellige T-celleundergruppene (Th17), etterfulgt av en massiv frigjøring av cytokiner for immunresponsamplifisering. Fortsatt produksjon av disse mediatorene på grunn av viral persistens har en negativ effekt på NK og CD8 T-celleaktivering. Imidlertid produserer CD8 T-celler svært effektive mediatorer for å fjerne CoV. Faktorene som kan forårsake reduksjonen i antall, og aktiveringsstatusen til T-celler hos COVID-19-pasienter, forblir imidlertid ikke undersøkt.

Nylig studie av 522 COVID-pasienter og 40 friske kontroller fra to sykehus i Wuhan, Kina viste at T-celletall er negativt korrelert til serum IL-6-, IL-10- og TNF-α-konsentrasjon, med pasienter i nedgangsperiode som viser redusert IL-6 , IL-10 og TNF-a konsentrasjoner og gjenopprettede T-celletall. T-celler fra COVID-19-pasienter har betydelig høyere nivåer av det utmattede markørprogrammerte celledødsproteinet (PD-1) sammenlignet med helsekontroller. Dessuten kunne økende PD-1- og Tim-3-ekspresjon på T-celler sees etter hvert som pasienter gikk fra prodromale til åpenlyst symptomatiske stadier, noe som ytterligere indikerer utmattelse av T-celler. T-celleutmattelse er et progressivt tap av effektorfunksjon på grunn av langvarig antigenstimulering, karakteristisk for kroniske infeksjoner. Dendritisk cellehemming er forbundet med utmattelse av CD8+ T-cellepolyfunksjonalitet under kronisk hepatitt C-virusinfeksjon. CD8 T-celler produserer svært effektive mediatorer for å fjerne nCoV2019.

Dendritiske celler (DCs) spiller en nøkkelrolle i medfødte immun- og adaptive immunresponser. Som de sterkeste antigenpresenterende cellene i organismen, stimulerer de effektivt aktiveringen av T-lymfocytter og B-lymfocytter, og kombinerer dermed medfødt og adaptiv immunitet. Umodne DC-er har sterk migrasjonsevne, og modne DC-er kan effektivt aktivere T-celler i den sentrale koblingen for oppstart, regulering og vedlikehold av immunresponser. Således, når modningsprosessen til DCs er blokkert, påvirker den direkte initieringen av påfølgende adaptiv immunrespons. MERS-CoV-2 er i stand til å påvirke humane dendrittiske celler og makrofager in vitro. Produktiv replikasjon av koronaviruset i Midtøsten respiratorisk syndrom i monocyttavledede dendrittiske celler modulerer medfødt immunrespons.

En annen studie foreslo at C-C kjemokinreseptor type 4 (CCR4) bidrar til T-celle lunge homing imprinting. Det ble funnet at lunge-DC induserer ekspresjonen av CCR4 på T-celler. Lunge-DC-aktiverte T-celler trafikkerer mer effektivt inn i lungen og beskytter mot influensa mer effektivt sammenlignet med T-celler aktivert av DC-er fra andre vev. Lim og kolleger antydet at CXCR4 spiller en rolle i CD8+ T-cellemigrasjon til luftveisvev

Dendritisk cellehemming er forbundet med utmattelse av CD8+ T-cellepolyfunksjonalitet under kronisk hepatitt C-virusinfeksjon. CD8 T-celler produserer svært effektive mediatorer for å fjerne nCoV2019

Tilstedeværelse av RA i forskjellige vev er svært viktig for immuninduksjon og bekjempelse av virusinfeksjon, for eksempel er RA tilstede i høye konsentrasjoner i tynntarmen på grunn av metabolisering av vitamin A i kosten av tarmepitelceller. I dette lokale miljøet aktiverer og primer RA dendritiske celler (DCs) til å bli CD103+ DCs som produserer RA.3, 4CD103+ DCs er migrerende celler som aktiverer naive T-celler i mesenteriske lymfeknuter til å bli effektor-T-celler som bidrar til både intestinal homeostase og immunitet.og også RA er et viktig signal som induserer IgA-produserende B-celler. Tarmsøkende T- og B-celler spiller viktige roller for å beskytte fordøyelseskanalen mot patogener.

Retinsyre (atRA) kan hemme den spontane apoptose av aktiverte humane T-lymfocytter in vitro. 13-cis RA aktiverer Th2-cytokinproduksjon Forbedret sirkulerende dendrittiske celletall.

Så ifølge disse tidligere studiene antyder hovedetterforskeren at lymfopeni og utmattelse i T-celler kan være et resultat av dendritiske celler (DCs) infeksjon og hemming av MERS-CoV-2.

Retinsyre har dype effekter på cellulær spredning og differensiering. Dessuten har det blitt rapportert at ATRA viser både antiinflammatoriske og immunregulerende effekter. Nyere studier har vist at FOXP3-ekspresjon og immunfunksjonen til Regulatory T-celler (Tregs) kan forsterkes av ATRA i både pasienter og musemodeller. .13Retinoisk syre (RA) produseres av en rekke celletyper, inkludert makrofager og dendrittiske celler, som uttrykker retinale dehydrogenaser som omdanner vitamin A til dens viktigste biologisk aktive metabolitt, all-trans RA. All-trans RA binder seg til sine nukleære retinsyrereseptorer som uttrykkes i lymfoide celler og fungerer som transkripsjonsfaktorer for å regulere cellesøking og differensiering. RA-produksjon av CD103+ dendrittiske celler og alveolære makrofager fungerer med TGF-b for å fremme konvertering av naive T-celler til Foxp3+ regulatoriske T-celler og dermed opprettholde slimhinnetoleranse

Så hovedetterforsker forventer høy indusering av dendrittiske celler (DCs) ved retinsyrebehandling som vil føre til T-celleaktivering og migrasjon med mindre utmattelsesfenomen.

I henhold til denne protokollen vil behandling med retinsyre indusere FOXP3 og CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Tregs som deres fravær under akutt infeksjon endrer vertens evne til å begrense vevsskade og induserer T-celler som ble dramatisk redusert hos COVID-19-pasienter til å utøve dens antivirale og antiinflammatoriske effekt beskytter lungeceller og nevrale celler fra den inflammatoriske og destruktive effekten av IL-6, IL-1 og TNF-α som er indusert og sterkt uttrykt hos COVID 2019-pasienter.

Forskere fra Wenzhou, Kina så på kliniske laboratorieegenskaper, inkludert lipidnivåer hos pasienter med COVID 19. De fant dramatiske reduksjoner i kolesterolnivåene til pasienter infisert med COVID 19, sammenlignet med friske kontroller. Studien gir data som tyder på at kolesterolnivået synker ganske raskt i de tidlige stadiene av infeksjonen og øker etter hvert som pasienten begynner å bli frisk. Derfor, indikerer at kolesterol kan ha en viktig rolle å spille for å forsvare kroppen mot slike infeksjoner. I henhold til vår protokoll, avhengig av tidligere studier, viste hovedetterforskeren at det er en sterk sammenheng mellom immunsystem og kolesterolnivåer. Når kolesterolnivået er lavt. spesielt i tilfelle av virusinfeksjon som COVID 2019-infeksjon er immunsystemet svekket og de antivirale immuncellene vil bli avvist og hemmet:-

Cellulært kolesterol er en komponent i plasmamembranen og er også essensielt i celleproliferasjon. Regulering av intracellulære kolesterolnivåer har blitt foreslått som en mekanisme for å regulere spredning av T-celler og makrofager. Intracellulært kolesterolnivå reguleres av to konkurrerende veier, kolesterolopptak og efflux, og ABCA1 spiller en stor rolle i kolesterolutstrømningsveien. ATRA induserer ABCA1-ekspresjon og ABCA1-avhengig kolesterolutstrømning i aktiverte primære humane CD4+ T-celler, noe som antyder at RA kan påvirke T-cellefunksjoner ved å regulere de cellulære kolesterolnivåene.

ATRA oppregulerer ABCA1-ekspresjon bare i aktiverte CD4+ T-celler, noe som indikerer at induksjon av ABCA1 av ATRA og 13 cis retinsyre kan spille en viktig rolle i immunrespons.

Retinsyre og lever X-reseptoragonist hemmer synergistisk HIV-infeksjon i CD4+ T-celler ved å oppregulere ABCA1-mediert kolesterolutstrømning.

Så hovedetterforskeren forventer at behandling med retinsyre i høy grad vil indusere T-celler og antiinflammatoriske regulatoriske T-celler, T-hjelper via kolesterolutstrømning og induserende ATP-bindende kassetttransportør (ABCA1) og beskytte lunge- og nevrale celler og hemme COVID 2019-infeksjon.

Genomet til Midtøsten Respiratory Syndrome Coronavirus gjenkjennes av melanomdifferensieringsassosiert protein-5 (MDA5), retinsyreinduserbart gen-1 (RIG-1) og endosomal tolllignende reseptor 3 (TLR3) som patogenassosierte molekylære mønstre. Denne gjenkjennelsen resulterte i dannelsen av type-1 interferon (IFN1). Som en unnvikelsesmekanisme syntetiserer virus proteiner som hindrer produksjonen av IFN1 i veien.

RA virker også direkte på makrofager både på slimhinner og andre immunologiske steder. AtRA modulerer peritoneal makrofagaktivering av endotoksin og IFN-γ ved å undertrykke TNF-produksjon og nitrogenoksid (NO) syntese. I tillegg hemmer RA ekspresjonen av PGE2 og COX-2 og frigjøringen av TNF, som induseres av bakterielt lipopolysakkarid ( LPS) i murine peritoneale makrofager.

En studie rapporterte nylig at substans (ATRA) har forebyggende effekter på lungefibrose ved å hemme IL-6-avhengig spredning og TGF-β1-avhengig transdifferensiering av lungefibroblaster. Også andre studier viste at 13-cis-retinsyre og andre retinoidanaloger hemmer IL-1-indusert IL-6-produksjon og at denne effekten er analogspesifikk og, i det minste delvis, transkripsjonelt mediert. Denne effekten var doseavhengig med en IC50 på 10(-7) M RA og signifikant hemming ble notert med doser av RA så lave som 10(-8) M. IL-10-produksjonen ble hemmet av ATRA-administrasjon.

En studie viste at TLR3(-/-), TLR4(-/-) og TRAM(-/-) mus er mer mottakelige for SARS-CoV enn villtype mus, men opplever bare forbigående vekttap uten dødelighet som svar på infeksjon. Derimot er mus som mangler TLR3/TLR4-adapteren TRIF svært utsatt for SARS-CoV-infeksjon, og viser økt vekttap, dødelighet, redusert lungefunksjon, økt lungepatologi og høyere virustitere. Nye studier viste at det høye nivået av IFN-α/β produsert fra TLR3-IRF3/IRF7-banen og IFN-β er årsaken til å hemme DENV-replikasjon. 13Cis retinsyre induserte betydelig oppregulering av toll-lignende reseptor 3 (TLR3), noe som resulterer i en immunrespons mot dsRNA-mellomprodukt som delvis kan genereres under CoV-2-replikasjon. aktivert for å produsere type I IFN-er. Produksjonen av type I IFN er viktig for å øke frigjøringen av antivirale proteiner for beskyttelse av uinfiserte celler. Noen ganger kan tilbehørsproteiner av CoV forstyrre TLR3-signalering og binde dsRNA til CoV under replikasjon for å forhindre TLR3-aktivering og unngå immunresponsen. 13Cis retinsyre induserte betydelig oppregulering av toll-lignende reseptor 3 (TLR3), mitokondrielt antiviralt signalprotein (MAVS) og retinoid-indusert gen I (RIG-I) og IFN regulatorisk faktor 1 uttrykk i en tidsavhengig.

I videre forskning har Tsai .and Chen viste det høye nivået av IFN-α/β produsert fra TLR3-IRF3/IRF7-banen, og IFN-β er årsaken til å hemme DENV-replikasjon. I HUH-7-celler kan huTLR3 gjenkjenne DENV-1 og indusere ekspresjonen av IFN-β, noe som kan forbedre uttrykket av huTLR3 tvert imot. TLR3 induserer også type I IFN under WNV.

Leger som behandler de sykeste Covid-19-pasientene har nullstilt seg på et nytt fenomen: Noen mennesker har utviklet utbredte blodpropper, lungene deres krydret med små blokkeringer som hindrer oksygen i å pumpe inn i blodet og kroppen. Som med så mye annet om Covid- 19 svar, lærer helseeksperter om symptomet i farten. Blodpropp er vanlig hos pasienter som er immobiliserte, men de ser ut til å være mindre og forårsake langt mer alvorlig skade hos noen Covid-19-pasienter. Leger har sagt at de ser pasienter med blodpropp som ikke bare dannes i lungene, men også i blodårene. Obduksjoner har også avslørt blodpropp i nyrer og andre organer, noe noen eksperter sier antyder en overveldende immunsystemrespons på viruset som påfører kroppen skade.

Retinsyre, er kjent for å ha in vivo anti-inflammatorisk, anti-blodplate og fibrinolytisk aktivitet. En studie undersøkte in vitro trombin- og blodplateaggregeringshemmende aktivitet av retinsyre og retinaldehyd. Retinsyre, retinaldehyd og retinol viste kraftig hemming av trombin, med IC50-verdier på henholdsvis 67μg/ml, 74μg/ml og 152μg/ml av trombin (Sigma); og henholdsvis 49μg/ml, 74μg/ml og 178μg/ml for hemming av trombin (plasma). Blant vitamin A og dets derivater, viste retinsyre den høyeste hemmingen av begge trombinformene.

Isotretinoin (13cis RA) kan være i stand til å hemme COVID 2019-infeksjon ved å reversere den androgene induksjons- og aktiveringseffekten av (DHT) på TMPRSS2-ekspresjon og bidrar til å forhindre spaltning og aktivering av både spikeproteinet (S) til COVID 2019 og den virale reseptoren, og dette diskuteres som følger:

TMPRSS2 er både det hyppigst endrede genet i primær prostatakreft og en kritisk faktor som muliggjør cellulær infeksjon av koronavirus, inkludert SARS-CoV-2. Modulering av uttrykket med steroider kan bidra til mannlig overvekt av alvorlige infeksjoner, og gitt at TMPRSS2 ikke har noen kjente uunnværlige funksjoner, og inhibitorer er tilgjengelige, er det et attraktivt mål for forebygging eller behandling av luftveisvirusinfeksjoner

TMPRSS2, en nøkkelregulator i prostatakreft TMPRSS2 ble først identifisert i prostatakreft kort tid etter at genet opprinnelig ble klonet. Prostatakreftcellelinjer oppregulerte sterkt TMPRSS2-ekspresjon som respons på androgener. TMPRSS2 uttrykkes på den luminale siden av prostataepitelet, og dets uttrykk er økt i prostatakreftvev sammenlignet med ikke-kreftøst prostatavev. Spesielt er TMPRSS2-genet en partner i en av de vanligste genfusjonshendelsene i solide svulster: somatiske genomorganiseringer som involverer TMPRSS2 med et medlem av ETS-familien av onkogene transkripsjonsfaktorer, oftest ERG. Denne fusjonen forekommer i omtrent 50 % av primære prostatakreft blant menn av europeiske aner. Mens ERG normalt ikke reguleres av androgen, setter genfusjonen de androgenreseptorregulatoriske elementene i TMPRSS2 sammen med ERG-genet. ERG-genet kontrolleres følgelig av androgenreseptorsignalering og uttrykkes høyt i prostatakreft som huser TMPRSS2: ERG-fusjonen. Interessant nok er prevalensen av TMPRSS2: ERG-fusjon lavere i prostatasvulster hos både svarte og asiatiske menn. Relevansen av dette for den nåværende COVID-19-pandemien er uklar.TMPRSS2: ERG-fusjonskreft har også et distinkt sett med risikofaktorer knyttet til hormonell signalering. For eksempel har menn med høyere genetisk bestemt transkripsjonsaktivitet av androgenreseptoren en høyere risiko for TMPRSS2: ERG fusjonspositiv prostatakreft, men ikke fusjonsnegativ prostatakreft

TMPRSS2 er et androgenreseptorsignalerende målgen og en androgenregulert celleoverflate-serinprotease uttrykt hovedsakelig i prostata- og lungeepitelceller. ) forblir ukjent. Viktigere, i motsetning til andre TTSP-er, reguleres TMPRSS2-transkripsjon av androgene ligander og androgenreseptoren (AR). Det er en positiv korrelasjon mellom AR og TMPRSS2 i mikrodissekert primærtumorepitel (r2 = 0,39; p

Dihydrotestosteron (DHT) induserte signifikant og dramatisk ekspresjonen av TMPRSS2-protein med to molekylmasser på 60 (full lengde) og 38 kDa (N-terminal) på en doseresponsiv måte

Data fra kinesisk utbrudd viser dødsrater for menn som er nesten 50 prosent høyere enn for kvinner, viser at tidlig forskning fra Kina tyder på at kvinner og barn har mindre sannsynlighet for å dø enn menn hvis de får koronaviruset. Dødsraten for Covid-19, sykdommen de som er infisert med koronaviruset utvikler, er lave for alle: bare 2,4 prosent av de 44 672 personene i den kinesiske studien døde. Men selv om et jevnt antall menn og kvinner får sykdommen, er det mer sannsynlig at menn utvikler et så alvorlig tilfelle av Covid-19 at de dør.

Mer enn 70 prosent av Italias koronavirusdødsfall har vært blant menn, men forskere der innrømmer at de er mystifisert av kjønnsforskjellen. Minst 3400 mennesker i Italia har dødd av den ødeleggende sykdommen - den kunngjorde i går at den hadde et høyere dødstall enn Kina - men mindre enn 1000 av dem har vært kvinner. Menn er også mer sannsynlig å ta opp infeksjonen i utgangspunktet og står for 60 prosent av bekreftede tilfeller, ifølge Italias folkehelseforskningsbyrå. En tidligere analyse fant at 80 prosent av dødsfallene var blant menn og bare 20 prosent var blant kvinner - men gapet har blitt mindre over tid

I følge disse dataene mener hovedetterforskeren at det er en sterk sammenheng mellom høy dødelighet hos menn og androgen effekt, spesifikt effekten av DHT på TMPRSS2-protein som brukes av covid 2019 ved celleinvasjon og -inntreden, og avhengig av disse dataene relatert til seks hormoner spesifikt (DHT) , Etterforskeren var i stand til å oppdage myse kvinner og barn mindre sannsynlighet for å dø av sykdom enn menn. Så, etterforskeren delte infiserte pasienter i henhold til deres seks hormon fordi TMPRSS2 er en androgenregulert celleoverflate-serinprotease uttrykt hovedsakelig i prostata- og lungeepitelcellen TMPRSS2.

Androgen (DHT) potensielle effekt på TMPRSS2-ekspresjon hos barn er mindre enn effekten hos kvinner og menn, etterfulgt av viral alvorlighetsgrad og kraftighet hos menn sammenlignet med barn og kvinner. .

Androgen (DHT) potensiell effekt på TMPRSS2-ekspresjon hos kvinner er mindre enn hos menn etterfulgt av viral alvorlighetsgrad og kraftighet hos menn sammenlignet med kvinner.

Så hovedetterforskeren mener at når noen forskere undersøkte rollen til kjønnssteroider i SARS-CoV-patogenesen ved å sammenligne gonadektomiserte og kontrollmotparter etter infeksjon. Gonadektomi eller behandling med flutamid, et ikke-steroidt antiandrogen, påvirket ikke sykelighet og dødelighet hos hannmus etter dødelig MA15-infeksjon. De kan ha feil i konklusjonene sine når de antydet at androgener ikke spiller en rolle i SARS-CoV-patogenesen fordi Gonadektomi eller behandling med flutamid vil ikke fullstendig påvirke eller hemme DHT og dets derivater (5α-Androstan-3α,17β-Diol) konsentrasjon i vev og blod fordi etter inhibering av testosteron med flutamid . banen for DHT-dannelse vil bli aktivert for å kompensere de hemme testosteronnivåene slik at TMPRSS2-ekspresjonen vil bli betydelig indusert av DHT og de behandlede dyrene vil ikke bli påvirket i tilfelle av flutamidbehandling, men i tilfelle Gonadektomi vil uttrykket av TMPRSS2 reduseres med DHT-hemming bare hvis det over tid har gått gonadektomi for å sikre at DHT og dets derivater sank fullstendig i nivåer som ikke vil tillate det å påvirke uttrykket av TMPRSS2 og hos hunnmus etter blokkering av østrogenreseptorer døde det på grunn av økende dannelse av androgene hormoner.

En studie viste at 13-cis-retinsyre hemmer dihydrotestosteron kompetitivt og reversibelt. Så hovedetterforskeren forventer en betydelig modulering av TMPRSS2-ekspresjon etter behandling med 13-cis-retinsyre via midlertidig forebygging av effekten av dihydrotestosteron (DHT) på TMPRSS2-fremmende uttrykk. Og type II transmembran serinproteaser TMPRSS2 som kan spalte og aktivere piggproteinet (S) til det alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus (SARS-CoV) for membranfusjon. I tillegg spalter disse proteasene den virale reseptoren, karboksypeptidase-angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), og det ble foreslått at ACE2-spalting øker viral smitteevne.

En studie viste at COVID-19 reduserer testosteronnivået hos menn ved å endre funksjonen til gonadene. Så kan den økte alvorlighetsgraden av sykdommen hos menn skyldes redusert testosteron. Men ifølge hovedetterforskerens forklaring reduserer COVID-19 testosteronnivået fordi det er en dramatisk reduksjon i kolesterolnivået hos pasienter infisert med COVID 19, sammenlignet med friske kontroller. Kolesterolnivået synker ganske raskt i de tidlige stadiene av infeksjon og øker etter hvert som pasienten begynner å bli frisk. Derfor, noe som indikerer at kolesterol kan ha en viktig rolle å spille for å forsvare kroppen mot slike infeksjoner, og avhengig av hovedforskerens forklaring, syntetiseres testosteron starter fra kolesterol gjennom en velkarakterisert steroid biosyntesevei som involverer sekvensiell virkning av flere enzymer. Så når kolesterolnivået reduseres, vil denne reduksjonen følges av reduksjon i testosteronnivå, og i henhold til denne forklaringen anbefales ikke testosteronbehandling i COVID 2019, men midlertidig hemmer av DHT anbefales som isotretinoin fordi denne behandlingen med testosteron vil hemme kolesterolsyntesen ved feedback-hemming og redusere kolesterolopptaket av Leydig-celler i testiklene, og dette vil også føre til overøkning i DHT-nivåer og dets derivater i forskjellige vev, noe som vil indusere TMPR SS2. fordi DHT er en potent aktivator av TMPRSS2, og dette vil bli etterfulgt av prosessering og aktivering av COVID2019 spikeprotein for å binde ACE2-reseptorene i lunge og nyre, noe som fører til skade spesifikt i testis fordi det inneholder høye nivåer av proteaser og ACE2. Serinproteaser dukker opp som viktige bidragsytere til produksjon, modning og funksjonell kompetanse til sædceller.

Avhengig av disse dataene og i henhold til denne protokollen, forventer og foreslår hovedetterforskeren at retinsyre er spesifikk modulator av androgener, spesifikt DHT, ikke testosteron og kan reversere den androgene induksjons- og aktiveringseffekten av (DHT) på TMPRSS2-ekspresjon og forhindre spaltning og aktivering av begge piggproteinet (S) av COVID 2019 og den virale reseptoren, karboksypeptidase angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2). (Alle ideer og mekanismer spesifikt rollen til androgen i TMPRSS2-aktivering i COVID-19: Serendipitet eller mulighet for intervensjon og hemming av ACE2, AT1-protein og Ang II-mediert intracellulær kalsiumfrigjøringsvei som er ansvarlig for SARS-CoV-2-cellefusjon og påmelding inkludert i forskningsprotokollen ble sendt til Academy of scientific research and technology - Egypt- 1. april 2020. i utlysning nr. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Lovende trekk ved COVID 2019-behandling i henhold til Principal Investigator Protocol:

1. Denne medisinen har egenskapen til Aerosolized Drug Delivery for å øke dens effektivitet ved siden av oral administrering, noe som gjør den forskjellig fra andre medisiner som kun bør gis oralt. En studie viste at behandling med 13 cis-retinsyre aerosolisert via inhalasjonsvei ikke forårsaket noen skade i lungeceller. Gjentatte høye doser av 13 cis retinsyre ved inhalering resulterte i moderat tap av kroppsvekt, men mikroskopisk undersøkelse av ti vev inkludert lunge og spiserør påviste ingen signifikant aerosol-indusert skade. Resultatene tyder på at administrering av isotretinoin via pulveraerosolinhalasjon sannsynligvis er overlegen dens påføring via oral rute når det gjelder å oppnå effektive medikamentkonsentrasjoner i lungene.
2. Inhalert isotretinoin kan gi tilstrekkelig medikament til målcellene for effekt samtidig som systemisk toksisitet unngås.
3. En studie viste at 13 cis retinoic brukes til å behandle emfysem (emfysem er en lungetilstand som forårsaker kortpustethet)
4. ATRA har blitt rapportert å indusere dannelse av nye alveoler og returnerer elastisk rekyl i lungen til omtrent normale verdier i dyremodeller av emfysem.
5. Sterk forventning om fullstendig COVID 2019-blokade fra celleinntrengning og infeksjon avhengig av sterk etikk, forskning og referanser.
6. Tilgjengelighet av våre forbindelser.
7. Enkel påføring.
8. Forventning om behandling av COVID 2019 med mer enn én distinkt mekanisme.
9. Forventning om høy induksjon av anti-inflammatoriske T-celler og signifikant hemming av IL-6 ved lave konsentrasjoner.
10. Kontrollerende medfølgende cytokinstorm.
11. Ingen interaksjoner med legemidler i egyptisk protokoll ble funnet.