COVID-19 환자의 토실리주맙 치료

2019년 12월, 중국 후베이성 ​​우한에서 급성 호흡기 질환 환자 집단이 발견되었습니다. 한 달 후, 새로운 베타 코로나 바이러스가 2019 코로나 바이러스 감염의 원인으로 확인되었습니다. 이 질병을 억제하려는 중국의 노력에도 불구하고 이 질병은 대륙 밖으로 빠르게 퍼졌습니다. 현재 멕시코는 확인된 사례 수가 역동적이고 기하급수적으로 증가하는 이 세계 보건 문제에 직면한 국가 중 하나입니다.

SARS-CoV-2는 Coronaviridae 아속의 β-코로나바이러스 그룹에 속하는 코로나바이러스입니다. SARS-CoV-2는 중증급성호흡기증후군(SARS)과 중동호흡기증후군(MERS)에 이어 세 번째로 알려진 동물원성 코로나바이러스 질병입니다. WHO, CDC가 권장하는 SARS-CoV-2의 진단은 상기도(비강 및 구인두 삼출물) 또는 기관내 흡인 및 기관지폐포 세척액의 객담과 같은 하기도로부터 검체를 채취하고 이를 이용한 분석이다. 실시간 중합 효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 테스트.

환자의 임상 증상은 무증상, 경증 호흡기 질환, 중증 폐렴, 급성 호흡 부전 증후군(ARDS), 심지어 사망에 이르는 이질적인 양상을 보입니다. 베를린 정의에 따르면 ARDS는 촉발 사건 후 7일 이내에 발생하는 급성 폐 손상으로 양측 폐 침윤 및 심각한 진행성 저산소혈증, 비심인성 폐부종을 특징으로 합니다. ARDS와 관련된 사망률은 중증도에 따라 다릅니다: 경증 27%, 중등도 32%, 중증 45%. SARS 및 SARS-CoV-2 환자에서 기계적 환기의 평균 지속 시간은 10(7-12)일로 보고되었으며, 6/18(33%)에서 발관을 달성했으며 그 중 기계적 환기를 받는 동안 11(7- 12) 일. 이 환자들 중 토실리주맙으로 치료를 받은 환자는 없었고, 하이드록시클로로퀸을 투여받은 환자는 1명이었고, 또 다른 환자는 로피나비르-리토나비르로 치료를 받았습니다. 따라서 본 연구에서는 토실리자맙을 사용하면 호전되는 시간이 단축되므로 7일째에 ARDS 평가를 실시할 것을 제안한다.

초기 보고서에 따르면 SARS-CoV-2는 확인된 감염의 약 5%에서 집중 치료실이 필요한 심각한 질병과 관련이 있습니다. 중국의 CDC 보고서에서 질병의 임상 증상은 다음과 같이 구분되었습니다.

경증: 영상 연구에 의한 폐렴 데이터가 있거나 없는 경미한 호흡기 증상(기침, 권태감, 체온 > 37.5, 콧물)(최대 81% 사례) 중증: 호흡 곤란, 호흡수 증가 ≥ 30 호흡/분, 산소 포화도 ≤ 93%, PaO2 / FiO2 <300 mmHg 및 이미지 폐 침윤 > 50% 증상 시작 24~48시간 이내에(사례의 최대 14%) 치명적: 호흡 부전, 패혈성 쇼크 및/또는 다발성 장기 부전(최대 경우의 5%)

중국의 SARS-CoV-2 사망률은 2.84%였으며, 남성과 여성의 사망률은 3.25:1이었습니다. 평균 사망 연령은 75세였으며, 최초 증상 발생부터 사망까지의 평균 시간은 14일이었다. 70세 이상의 사람들의 경우 첫 증상에서 사망까지의 평균 시간이 70세 미만의 사람들보다 짧았습니다. 99건의 사례에 대한 또 다른 후향적 연구에서 환자의 17%가 급성 호흡 부전 증후군(ARDS)을 앓았고 11%는 며칠 안에 악화되어 사망했습니다. 치명적인 경우 사망률은 60.5%에 달하는 것으로 기록되었지만, 멕시코는 아직 팬데믹의 정점에 도달하지 않았기 때문에 역학 데이터가 존재하지 않습니다.

SARS-CoV-2 감염은 사이토카인과 케모카인에 의해 매개되는 면역 반응의 조절 장애를 일으킵니다. IL-2, IL-7, IL-10, 콜로니 자극 인자(G-CSF), 단백질 10 유도성 인터페론(IP10), 단백질을 포함한 염증 관련 사이토카인의 증가가 환자의 혈장 샘플에서 보고되었습니다. 단핵구 화학유인물질(MCP1), 대식세포 염증 단백질 1 알파(MIP1A) 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-a), 특히 중증 환자에서. 이것은 SARS-CoV-2 환자가 염증성 면역 세포의 침윤이 많고 심각한 폐 염증이 있음을 시사합니다. IL-6 및 IL-10 발현 수준은 심각한 상태로 진행될 위험을 증가시킵니다.

사이토카인 폭풍 증후군은 미생물이나 약물에 의한 자극에 반응하여 전염증성 사이토카인이 증가하여 면역 조절 장애가 나타나는 현상이다.

항상성 상태에서 신체의 전염증성 및 항염증성 사이토카인 농도는 상대적으로 균형을 유지합니다. 감염 전에 수지상 세포, 대식세포, 림프구 및 NK 세포의 비정상적이고 조절되지 않는 활성화가 있을 수 있습니다. 다수의 전염증성 사이토카인의 방출 및 작용은 양성 피드백 루프를 촉진합니다. 특정 임계값 이후에는 사이토카인 폭풍이 발생할 수 있습니다. 환자는 열, 미만성 혈관내 응고(DIC), 쇼크 및 장기 부전을 보일 것입니다. COVID-19 환자의 경증에서 중증으로의 전환은 사이토카인 폭풍으로 인해 발생할 수 있습니다.

COVID-19 환자에게서 조절 장애 염증 반응의 징후가 확인되었습니다. 이 증후군의 주요 특징은 지속적인 발열, 혈구감소증, 고페리틴혈증을 포함합니다. ARDS를 포함한 폐 침범은 환자의 약 50%에서 발생합니다. LHHS와 유사한 사이토카인 프로필은 COVID-19 질병 심각도와 관련이 있습니다.

감염 시 특이적 및 비특이적 면역 반응을 포함한 면역 메커니즘이 활성화됩니다. 감염된 세포 내에서 합성된 내인성 바이러스 단백질은 조직 적합성 복합체-I(MHC-I)의 주요 경로를 통해 바이러스 특이 CD8 + T 세포를 활성화할 수 있습니다. 그런 다음 CD8 + T 세포의 증식, 분화 및 이펙터 반응이 있습니다(24). IL-2, IL-7, 과립구 콜로니 자극 인자, 인터페론-γ 유도성 단백질 10, 단핵구 화학유인 단백질 1, 대식세포 염증 단백질 1-α 및 괴사 인자의 증가가 심한 경우 종양-α에서 관찰되었습니다. 지속적이고 조절되지 않는 증폭은 감염과 관련된 증상을 악화시키는 반면, 저산소증과 괴사는 결국 제어되지 않는 염증 반응을 일으키고 사이토카인 폭풍을 유발할 것입니다. 면역억제가 과염증 상태에서 유익할 가능성이 있습니다.

치료 옵션에는 스테로이드, 정맥 면역글로불린, 선택적 사이토카인 차단제(예: Anakinra 또는 Tocilizumab), JAK 억제, 백신, 회복된 환자의 혈청 재주입, 전구 요법, 면역 세포 제거(예: , Alendizumab, Rituximab) 등이 있습니다.

COVID-19 중증 환자는 모두 페리틴 수치, 혈소판 수, 글로불린 침강 속도 및 H 점수 측정과 같은 실험실 테스트를 사용하여 과염증 검사를 받아야 합니다. .

SARS-CoV-2에 감염된 사람들의 면역 특성을 확인하기 위해 수행된 연구에 따르면 중환자실에 있는 환자들은 c-반응성 단백질(PCR)의 농도가 증가함에 따라 헤모글로빈과 알부민이 크게 감소했습니다. 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 젖산 탈수소효소(DHL). 총 백혈구 수는 유의한 차이를 보이지 않았지만 림프구 수는 유의하게 감소했습니다. 또한, 그들은 G-CSF와 IL-6의 수가 증가하는 것을 발견했는데, 이는 폐로 이동하여 심각한 임상 증상 및 심지어 사망을 유발할 수 있는 염증성 사이토카인의 단핵구 매개 방출의 높은 위험을 시사합니다.

SARS-CoV-2에 걸린 중환자 성인 환자의 관리는 표준화되지 않았지만 "Surviving Sepsis Campaign"의 전문가 패널은 중증 SARS-CoV-2 및 ARDS 환자 관리를 위한 54개의 권장 사항을 발표했습니다. . 권장 사항은 "사이토카인 폭풍" 증후군의 관리뿐만 아니라 혈류역학 지원, 수액 요법, 혈관 작용제 사용, 침습적 기계적 환기에 중점을 둡니다.

SARS-CoV-2의 중증 또는 중대 단계에서 사이토카인 폭풍 및 대식세포 활성화 치료를 위한 제안 중 하나는 IL-6와 수용체의 상호작용을 억제하는 약물을 사용하는 것입니다. Tocilizumab(TCZ)은 IgG1 면역글로불린 서브클래스의 인간화 재조합 단클론 항체로, 가용성 또는 막 IL-6 수용체(IL-6R)에 대한 것입니다. TCZ는 전 염증 활성을 감소시켜 수용체에 대한 IL-6의 결합을 억제합니다.

중증/중증 SARS-CoV-2 환자에게 TCZ를 사용하는 것은 중국에서 처음 보고되었습니다. 환자들은 지속적인 열이 있는 환자에게 추가 용량(최대 2회 용량)과 함께 400mg의 초기 용량으로 TCZ 치료를 받았습니다. 환자들은 약을 받은 후 열이 급격히 감소하고 보충 산소 요구량이 감소했습니다. 이 연구의 유망한 결과에도 불구하고 현재 SARS-CoV-2 폐렴의 임상 치료에 대한 TCZ의 안전성과 효능을 입증하는 확실한 증거는 없습니다. FDA는 최근 중증 SARS-CoV-2 질환으로 입원한 성인 환자의 표준 치료에 추가된 TCZ(ActemraMR)의 안전성과 효능을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 3상 임상 시험을 승인했습니다. 미국(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04320615). 마찬가지로 이탈리아는 중환자를 대상으로 단일 TCZ 치료군을 사용하는 2상 연구를 위해 환자를 모집하고 있습니다(ClinicalTrials.gov). 식별자: NCT04317092, NCT04315480). 중국은 사이토카인 방출 증후군(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04306705). 경증-중등도 SARS-CoV-2 환자의 경우, 미국은 효능을 평가하기 위해 50명의 환자를 대상으로 2상 연구를 시작할 예정입니다(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04331795). 다른 약물(하이드록시클로로퀸 및 아지스로마이신, ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04332094) 및 조합(Favipiravir + Tocilizumab 대 Favipiravir 및 Tocilizumab ClinicalTrials.gov) 식별자: NCT04310228).