COVID-19 患者的托珠单抗治疗

2019 年 12 月，在中国湖北省武汉市发现了一批急性呼吸道疾病患者。 一个月后，一种新的 β 冠状病毒被确定为 2019 年冠状病毒感染的原因。 尽管中国努力遏制这种疾病，但它还是迅速蔓延到非洲大陆以外。 目前，墨西哥是面临这一世界卫生问题的国家之一，确诊病例数量呈指数级增长。

SARS-CoV-2 是一种冠状病毒，属于冠状病毒亚属的 β 冠状病毒组。 SARS-CoV-2 是继严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 和中东呼吸系统综合症 (MERS) 之后已知的第三种人畜共患冠状病毒病。 WHO、CDC 推荐的 SARS-CoV-2 诊断是从上呼吸道（鼻腔和口咽渗出液）或下呼吸道采集样本，如气管内吸出物和细支气管肺泡灌洗液的痰液，并使用以下方法进行分析实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测。

患者的临床表现多种多样，表现为无症状、轻度呼吸道疾病、重症肺炎、急性呼吸衰竭综合征（ARDS），甚至死亡。 根据柏林定义，ARDS是在触发事件后7天内发生的急性肺损伤，其特征是双肺浸润和严重进行性低氧血症，以及非心源性肺水肿。 与 ARDS 相关的死亡率取决于其严重程度：轻度 27%、中度 32% 和重度 45%。 在 SARS 和 SARS-CoV-2 患者中，机械通气的平均持续时间为 10 (7-12) 天，6/18 (33%) 实现拔管，其中机械通气时间为 11 (7- 12）天。 在这些患者中，没有人接受托珠单抗治疗，只有 1 名患者接受羟氯喹治疗，另一名患者接受洛匹那韦-利托那韦治疗。 因此，本研究提出使用Tocilizamab会缩短好转时间，因此在7天时对ARDS进行评估。

初步报告表明，SARS-CoV-2 与一种严重疾病有关，大约 5% 的确诊感染需要重症监护室。 在中国疾控中心的报告中，该病的临床表现分为：

轻度：轻度呼吸道症状（咳嗽、不适、体温> 37.5、流鼻涕）伴或不伴肺炎影像学数据（高达 81% 病例） 重度：呼吸困难、呼吸频率增加≥30 次呼吸/分钟、氧饱和度≤ 93%，PaO2 / FiO2 <300 mmHg，并且在症状出现后 24 至 48 小时内图像肺浸润 > 50%（最多 14% 的病例）危急：呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官衰竭（最多5% 的案例）

中国SARS-CoV-2死亡率为2.84%，男女死亡比例为3.25:1。 平均死亡年龄为 75 岁，从首次出现症状到死亡的平均时间为 14 天。 对于 70 岁及以上的人，从首次出现症状到死亡的平均时间比 70 岁以下的人短。 在另一项对 99 例病例的回顾性研究中，17% 的患者出现急性呼吸衰竭综合征 (ARDS)，11% 的患者在几天内恶化并死亡。 据记载，危重病例死亡率达到 60.5%，然而，墨西哥仍不存在流行病学数据，因为尚未达到大流行的顶峰。

SARS-CoV-2 感染导致由细胞因子和趋化因子介导的免疫反应失调。 据报道，患者血浆样本中炎症相关细胞因子的增加，包括 IL-2、IL-7 和 IL-10、集落刺激因子 (G-CSF)、蛋白 10 诱导型干扰素 g (IP10)、蛋白。 单核细胞趋化因子 (MCP1)、巨噬细胞炎症蛋白 1 α (MIP1A) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-a)，尤其是在重症患者中。 这表明 SARS-CoV-2 患者有大量炎性免疫细胞浸润和严重的肺部炎症。 IL-6 和 IL-10 表达水平会增加进展为危重病症的风险。

细胞因子风暴综合征是一种现象，在此期间由于促炎细胞因子响应于微生物或药物的刺激而增加而导致免疫失调。

在稳态条件下，身体的促炎和抗炎细胞因子浓度保持相对平衡。 感染前，树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和 NK 细胞可能存在异常和失调的激活。 大量促炎细胞因子的释放和作用促进了正反馈回路。 在一定的阈值之后，可能会出现细胞因子风暴。 患者会出现发热、弥漫性血管内凝血 (DIC)、休克和器官衰竭。 COVID-19患者从轻症到重症的转变可能是由细胞因子风暴引起的。

已在 COVID-19 患者中发现炎症反应失调的表现。 该综合征的主要特征包括持续发热、血细胞减少和高铁蛋白血症。 大约 50% 的患者会出现肺部受累，包括 ARDS。 类似于 LHHS 的细胞因子谱与 COVID-19 疾病的严重程度有关。

在感染时，免疫机制被激活，包括特异性和非特异性免疫反应。 受感染细胞内合成的内源性病毒蛋白可通过组织相容性复合物-I (MHC-I) 的主要途径激活病毒特异性 CD8 + T 细胞。 然后是 CD8 + T 细胞的增殖、分化和效应反应 (24)。 在重症肿瘤-α中观察到IL-2、IL-7、粒细胞集落刺激因子、干扰素-γ诱导蛋白10、单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞炎症蛋白1-α和坏死因子升高。 持续和失调的扩增加剧了与感染相关的表现，而缺氧和坏死最终导致不受控制的炎症反应，并会引发细胞因子风暴。 免疫抑制有可能在过度炎症状态下有益。

治疗选择包括类固醇、静脉注射免疫球蛋白、选择性细胞因子阻断剂（如阿那白滞素或托珠单抗）、JAK 抑制、疫苗、康复患者血清的回输、祖细胞治疗、免疫细胞清除（如 ，阿仑珠单抗，利妥昔单抗），等等。

所有患有严重 COVID-19 的患者都应使用铁蛋白水平、血小板计数、球蛋白沉降率和 H 评分测量等实验室检测进行过度炎症检测，以确定免疫抑制可能会提高死亡风险的患者亚组.

为确定感染 SARS-CoV-2 的人的免疫特征而进行的一项研究表明，重症监护病房的患者血红蛋白和白蛋白显着减少，c 反应蛋白 (PCR) 浓度增加，丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和乳酸脱氢酶 (DHL)。 白细胞总数无显着差异，而淋巴细胞数量明显减少。 此外，他们发现 G-CSF 和 IL-6 的数量增加，表明单核细胞介导的炎症细胞因子释放的风险很高，这些细胞因子可以迁移到肺部并产生严重的临床表现甚至死亡。

成年 SARS-CoV-2 重症患者的管理尚不规范，但“拯救脓毒症运动”专家组发布了 54 条重症 SARS-CoV-2 和 ARDS 患者管理建议. 这些建议侧重于血液动力学支持、液体治疗、血管活性药物的使用、有创机械通气以及“细胞因子风暴”综合征的管理。

治疗 SARS-CoV-2 严重或关键阶段细胞因子风暴和巨噬细胞激活的建议之一是使用抑制 IL-6 与其受体相互作用的药物。 Tocilizumab (TCZ) 是 IgG1 免疫球蛋白亚类的人源化重组单克隆抗体，针对可溶性或膜 IL-6 受体 (IL-6R)。 TCZ 通过降低促炎活性来抑制 IL-6 与其受体的结合。

中国首次报道了 TCZ 在重症/危重 SARS-CoV-2 患者中的使用。 患者接受初始剂量为 400 mg 的 TCZ 治疗，持续发热的患者接受额外剂量（最多两次剂量）。 在接受药物治疗后的几天内，患者的发烧和补充氧气需求迅速减少。 尽管这项研究取得了令人鼓舞的结果，但目前尚无确凿证据表明 TCZ 用于临床治疗 SARS-CoV-2 肺炎的安全性和有效性。 FDA 最近批准了一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，以评估将 TCZ (ActemraMR) 添加到患有严重 SARS-CoV-2 疾病的住院成年患者的标准治疗中的安全性和有效性，该试验将于在美利坚合众国 (ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04320615）。 同样，意大利正在招募患者进行一项针对重症患者的单 TCZ 治疗组的 II 期研究 (ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04317092、NCT04315480）。 中国正在进行托珠单抗与肾脏替代疗法治疗细胞因子释放综合征的研究 (ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04306705）。 在轻中度 SARS-CoV-2 患者中，美国将在 50 名患者中启动一项 2 期研究以评估其疗效（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04331795）。 以及它与其他药物（羟氯喹和阿奇霉素，ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04332094）和组合（Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir and Tocilizumab ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04310228）。