Leczenie tocilizumabem u pacjentów z COVID-19

W grudniu 2019 roku w Wuhan w chińskiej prowincji Hubei wykryto grupę pacjentów z ostrą chorobą układu oddechowego. Miesiąc później zidentyfikowano nowy beta-koronawirus jako przyczynę zakażenia koronawirusem 2019. Pomimo wysiłków Chin zmierzających do powstrzymania choroby, szybko rozprzestrzeniła się ona poza kontynent. Obecnie Meksyk jest jednym z krajów, które borykają się z tym światowym problemem zdrowotnym z dynamicznym i wykładniczym wzrostem liczby potwierdzonych przypadków.

SARS-CoV-2 to koronawirus należący do grupy β-koronawirusów podrodzaju Coronaviridae. SARS-CoV-2 jest trzecią znaną odzwierzęcą chorobą koronawirusową po zespole ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (SARS) i bliskowschodnim zespole oddechowym (MERS). Diagnostyka SARS-CoV-2 zalecana przez WHO, CDC polega na pobraniu wymazu z górnych dróg oddechowych (wysięk z nosa i jamy ustnej i gardła) lub z dolnych dróg oddechowych poprzez odkrztuszanie aspiratu z tchawicy i popłuczyn oskrzelikowo-pęcherzykowych i jego analizę za pomocą test reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (qRT-PCR).

Objawy kliniczne pacjentów są niejednorodne i obejmują bezobjawowe objawy, łagodną chorobę układu oddechowego, ciężkie zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), a nawet śmierć. Zgodnie z definicją berlińską ARDS jest ostrym uszkodzeniem płuc, które występuje w ciągu 7 dni od zdarzenia wyzwalającego i charakteryzuje się obustronnymi naciekami w płucach i ciężką postępującą hipoksemią, a także niekardiogennym obrzękiem płuc. Śmiertelność związana z ARDS zależy od jego ciężkości: łagodna 27%, umiarkowana 32% i ciężka 45%. U pacjentów z SARS i SARS-CoV-2 średni czas wentylacji mechanicznej wynosił 10 (7-12) dni, osiągając ekstubację u 6/18 (33%), z czego czas trwania wentylacji mechanicznej wyniósł 11 (7-12) 12 dni. Żaden z tych pacjentów nie otrzymał leczenia tocilizumabem, tylko jeden pacjent otrzymał hydroksychlorochinę, a inny pacjent był leczony lopinawirem z rytonawirem. Dlatego w niniejszym badaniu sugeruje się, że zastosowanie tocilizamabu skróci czas poprawy, więc ocena ARDS zostanie przeprowadzona po 7 dniach.

Wstępne doniesienia sugerują, że SARS-CoV-2 jest powiązany z ciężką chorobą wymagającą pobytu na oddziale intensywnej terapii w około 5% potwierdzonych zakażeń. W raporcie CDC z Chin objawy kliniczne choroby podzielono na:

Łagodne: łagodne objawy ze strony układu oddechowego (kaszel, złe samopoczucie, temperatura > 37,5, katar) z zapaleniem płuc lub bez danych z badania obrazowego (do 81% przypadków) Ciężkie: duszność, przyspieszenie częstości oddechów ≥ 30 oddechów/min, wysycenie tlenem ≤ 93%, PaO2 / FiO2 <300 mmHg i obraz nacieków w płucach > 50% w ciągu 24 do 48 godzin od wystąpienia objawów (do 14% przypadków) Krytyczny: niewydolność oddechowa, wstrząs septyczny i/lub niewydolność wielonarządowa (do 14% przypadków) 5% przypadków)

Śmiertelność w Chinach z powodu SARS-CoV-2 wyniosła 2,84%, a stosunek zgonów mężczyzn do kobiet wynosił 3,25:1. Średni wiek zgonu wynosił 75 lat, a średni czas od wystąpienia pierwszych objawów do zgonu wynosił 14 dni. Dla osób w wieku 70 lat i starszych średni czas od pierwszych objawów do śmierci był krótszy niż dla osób młodszych niż 70 lat. W innym badaniu retrospektywnym obejmującym 99 przypadków u 17% pacjentów rozwinął się zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), a u 11% stan pogorszył się w ciągu kilku dni i zmarł. Udokumentowano, że śmiertelność przypadków krytycznych sięga 60,5%, jednak w Meksyku nadal nie ma danych epidemiologicznych, ponieważ nie osiągnął jeszcze zenitu pandemii.

Zakażenie SARS-CoV-2 powoduje rozregulowanie odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczą cytokiny i chemokiny. W próbkach osocza pacjentów zgłaszano zwiększenie stężenia cytokin związanych ze stanem zapalnym, w tym IL-2, IL-7 i IL-10, czynnika stymulującego tworzenie kolonii (G-CSF), indukowanego białkiem 10 interferonu g (IP10), białka. chemoatraktant monocytów (MCP1), makrofagowe białko zapalne 1 alfa (MIP1A) i czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-a), zwłaszcza u pacjentów w ciężkim stanie. Sugeruje to, że pacjenci z SARS-CoV-2 mają duży naciek zapalnych komórek odpornościowych i ciężkie zapalenie płuc. Poziomy ekspresji IL-6 i IL-10 zwiększają ryzyko progresji do stanu krytycznego.

Zespół burzy cytokinowej to zjawisko, podczas którego dochodzi do rozregulowania układu odpornościowego na skutek wzrostu cytokin prozapalnych w odpowiedzi na stymulację mikroorganizmami lub lekami.

W warunkach homeostazy stężenia cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych w organizmie pozostają względnie zrównoważone. Przed infekcją może dojść do nieprawidłowej i rozregulowanej aktywacji komórek dendrytycznych, makrofagów, limfocytów i komórek NK. Uwalnianie i działanie dużej liczby cytokin prozapalnych ułatwia dodatnią pętlę sprzężenia zwrotnego. Po osiągnięciu pewnego progu może dojść do burzy cytokinowej. Pacjenci zgłaszają się z gorączką, rozlanym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC), wstrząsem i niewydolnością narządową. Przejście od łagodnej do ciężkiej choroby u pacjentów z COVID-19 może być spowodowane burzą cytokin.

U pacjentów z COVID-19 zidentyfikowano przejawy rozregulowanej odpowiedzi zapalnej. Główne cechy tego zespołu obejmują stałą gorączkę, cytopenie i hiperferrytynemię. Zajęcie płuc, w tym ARDS, występuje u około 50% pacjentów. Profil cytokin przypominający LHHS został powiązany z ciężkością choroby COVID-19.

W momencie zakażenia aktywowane są mechanizmy immunologiczne, w tym swoista i nieswoista odpowiedź immunologiczna. Endogenne białko wirusowe syntetyzowane w zakażonych komórkach może aktywować swoiste dla wirusa limfocyty T CD8+ poprzez główny szlak kompleksu zgodności tkankowej-I (MHC-I). Następnie dochodzi do proliferacji, różnicowania i odpowiedzi efektorowych komórek T CD8+ (24). W ciężkich przypadkach nowotworu α obserwowano zwiększone stężenie IL-2, IL-7, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, białka indukowanego interferonem-γ 10, białka chemotaktycznego monocytów 1, białka zapalnego makrofagów 1-α i czynnika martwicy. Ciągła i rozregulowana amplifikacja zaostrza objawy związane z infekcją, podczas gdy niedotlenienie i martwica ostatecznie prowadzą do niekontrolowanej odpowiedzi zapalnej i wyzwalają burze cytokin. Istnieje prawdopodobieństwo, że immunosupresja jest korzystna w stanie hiperzapalnym.

Opcje terapeutyczne obejmują sterydy, immunoglobuliny dożylne, selektywną blokadę cytokin (np. , alendizumab, rytuksymab), między innymi.

Wszyscy pacjenci z ciężkim COVID-19 powinni zostać poddani badaniom w kierunku hiperzapalenia za pomocą badań laboratoryjnych, takich jak poziom ferrytyny, liczba płytek krwi, szybkość sedymentacji globuliny i pomiar H-score w celu określenia podgrupy pacjentów, u których immunosupresja może poprawić ryzyko zgonu .

Badanie przeprowadzone w celu identyfikacji cech immunologicznych osób zakażonych SARS-CoV-2 wykazało, że pacjenci na oddziale intensywnej terapii mieli znaczny spadek hemoglobiny i albumin, przy wzroście stężenia białka c-reaktywnego (PCR), aminotransfer alaninowy (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i dehydrogenaza mleczanowa (DHL). Całkowita liczba leukocytów nie wykazywała istotnych różnic, natomiast liczba limfocytów znacznie się zmniejszyła. Co więcej, odkryli wzrost liczby G-CSF i IL-6, co sugeruje wysokie ryzyko uwalniania cytokin zapalnych za pośrednictwem monocytów, które mogą migrować do płuc i powodować poważne objawy kliniczne, a nawet śmierć.

Postępowanie z krytycznie chorym dorosłym pacjentem z SARS-CoV-2 nie jest standaryzowane, jednak panel ekspertów „Surviving Sepsis Campaign” opublikował 54 zalecenia dotyczące postępowania z pacjentem z ciężkim SARS-CoV-2 i ARDS . Zalecenia koncentrują się na wspomaganiu hemodynamicznym, płynoterapii, stosowaniu leków wazoaktywnych, inwazyjnej wentylacji mechanicznej oraz leczeniu zespołu „burzy cytokinowej”.

Jedną z propozycji leczenia burzy cytokin i aktywacji makrofagów w ciężkich lub krytycznych stadiach SARS-CoV-2 jest zastosowanie leków hamujących interakcję IL-6 z jej receptorem. Tocilizumab (TCZ) jest humanizowanym rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do podklasy immunoglobulin IgG1, skierowanym przeciwko rozpuszczalnym lub błonowym receptorom IL-6 (IL-6R). TCZ hamuje wiązanie IL-6 z jej receptorem poprzez zmniejszenie aktywności prozapalnej.

Zastosowanie TCZ u pacjentów z ciężkim/krytycznym SARS-CoV-2 po raz pierwszy odnotowano w Chinach. Pacjenci otrzymywali TCZ w początkowej dawce 400 mg z dodatkową dawką u pacjenta z utrzymującą się gorączką (maksymalnie dwie dawki). Pacjenci wykazywali szybką redukcję gorączki i dodatkowego zapotrzebowania na tlen w dniach po otrzymaniu leku. Pomimo obiecujących wyników tego badania, obecnie nie ma solidnych dowodów potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność TCZ w leczeniu klinicznym zapalenia płuc SARS-CoV-2. FDA niedawno zatwierdziła randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy III w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności TCZ (ActemraMR) dodanego do standardowej opieki u hospitalizowanych dorosłych pacjentów z ciężką chorobą SARS-CoV-2, które odbędzie się w Stanach Zjednoczonych Ameryki (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04320615). Podobnie Włochy rekrutują pacjentów do badania fazy II z pojedynczym ramieniem leczenia TCZ u pacjentów w stanie krytycznym (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04317092, NCT04315480). Chiny prowadzą badanie tocilizumabu w porównaniu z terapią nerkozastępczą w leczeniu zespołu uwalniania cytokin (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04306705). U pacjentów z łagodną i umiarkowaną SARS-CoV-2 Stany Zjednoczone rozpoczną badanie fazy 2 na 50 pacjentach w celu oceny jego skuteczności (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04331795). Jak również jego porównanie z innymi lekami (hydroksychlorochiną i azytromycyną, ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04332094) i kombinacje (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir i Tocilizumab ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04310228).