Tratamento com tocilizumabe em pacientes com COVID-19

Em dezembro de 2019, um grupo de pacientes com doença respiratória aguda foi detectado em Wuhan, província de Hubei, na China. Um mês depois, um novo beta-coronavírus foi identificado como a causa da infecção por coronavírus de 2019. Apesar dos esforços da China para conter a doença, ela se espalhou rapidamente para fora do continente. Atualmente, o México é um dos países que enfrenta este problema de saúde mundial com um aumento dinâmico e exponencial no número de casos confirmados.

O SARS-CoV-2 é um coronavírus que pertence ao grupo dos β-coronavírus do subgênero Coronaviridae. O SARS-CoV-2 é a terceira doença zoonótica conhecida por coronavírus, depois da síndrome respiratória aguda grave (SARS) e da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS). O diagnóstico de SARS-CoV-2 recomendado pela OMS, CDC é a coleta de uma amostra do trato respiratório superior (exsudato nasal e orofaríngeo) ou do trato respiratório inferior, como expectoração de aspirado endotraqueal e lavado bronquíolo-alveolar e sua análise usando o teste de reação em cadeia da polimerase em tempo real (qRT-PCR).

As manifestações clínicas dos pacientes são heterogêneas apresentando sintomas assintomáticos, doença respiratória leve, pneumonia grave, síndrome da insuficiência respiratória aguda (SDRA) e até óbito. Segundo a definição de Berlin, a SDRA é uma lesão pulmonar aguda que ocorre até 7 dias após o evento desencadeante e é caracterizada por infiltrados pulmonares bilaterais e hipoxemia grave progressiva, além de edema pulmonar não cardiogênico. A mortalidade associada à SDRA depende de sua gravidade: leve 27%, moderada 32% e grave 45%. Em pacientes com SARS e SARS-CoV-2, a duração média da ventilação mecânica foi relatada em 10 (7-12) dias, alcançando a extubação em 6/18 (33%) dos quais o tempo em ventilação mecânica foi de 11 (7- 12 dias. Desses pacientes, nenhum recebeu tratamento com tocilizumabe, apenas 1 paciente recebeu hidroxicloroquina e outro paciente foi tratado com lopinavir-ritonavir. Portanto, o presente estudo propõe que o uso de Tocilizamab irá encurtar o tempo para melhorar, então uma avaliação da SDRA será realizada em 7 dias.

Os relatórios iniciais sugerem que o SARS-CoV-2 está associado a uma doença grave que requer a unidade de terapia intensiva em aproximadamente 5% das infecções confirmadas. No relatório do CDC da China, as manifestações clínicas da doença foram divididas em:

Leve: Sintomas respiratórios leves (tosse, mal-estar, temperatura > 37,5, coriza) com ou sem dados de pneumonia por estudo de imagem (até 81% dos casos) Grave: dispneia, aumento da frequência respiratória ≥ 30 respirações/min, saturação de oxigênio ≤ 93%, PaO2 / FiO2 <300 mmHg e infiltrados pulmonares de imagem> 50% em 24 a 48 horas do início dos sintomas (até 14% dos casos) Crítico: insuficiência respiratória, choque séptico e/ou falência de múltiplos órgãos (até 5% dos casos)

A taxa de mortalidade da China por SARS-CoV-2 foi de 2,84%, com uma proporção de mortes de homens para mulheres de 3,25: 1. A idade média da morte foi de 75 anos e o tempo médio do primeiro sintoma até a morte foi de 14 dias. Para pessoas com 70 anos ou mais, o tempo médio dos primeiros sintomas até a morte foi menor do que para pessoas com menos de 70 anos. Em outro estudo retrospectivo de 99 casos, 17% dos pacientes desenvolveram Síndrome de Insuficiência Respiratória Aguda (SDRA) e 11% pioraram em poucos dias e morreram. A mortalidade de casos críticos foi documentada em 60,5%, no entanto, no México ainda não existem dados epidemiológicos porque ainda não atingiu o auge da pandemia.

A infecção por SARS-CoV-2 causa desregulação da resposta imune mediada por citocinas e quimiocinas. Um aumento nas citocinas relacionadas à inflamação, incluindo IL-2, IL-7 e IL-10, fator estimulante de colônias (G-CSF), proteína 10 induzível interferon g (IP10), proteína, foi relatado em amostras de plasma de pacientes. quimioatraente de monócitos (MCP1), proteína inflamatória de macrófagos alfa 1 (MIP1A) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), especialmente em pacientes graves. Isso sugere que os pacientes com SARS-CoV-2 têm um grande infiltrado de células imunes inflamatórias e inflamação pulmonar grave. Os níveis de expressão de IL-6 e IL-10 aumentam o risco de progressão para um estado crítico.

A síndrome da tempestade de citocinas é um fenômeno durante o qual ocorre uma desregulação imune devido ao aumento de citocinas pró-inflamatórias em resposta à estimulação por microorganismos ou drogas.

Sob condições de homeostase, as concentrações de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias do corpo permanecem relativamente equilibradas. Antes da infecção, pode haver ativação anormal e desregulada de células dendríticas, macrófagos, linfócitos e células NK. A liberação e a ação de um grande número de citocinas pró-inflamatórias facilitam um ciclo de feedback positivo. Após um certo limite, pode haver uma tempestade de citocinas. Os pacientes apresentarão febre, coagulação intravascular difusa (DIC), choque e falência de órgãos. A transição de doença leve para grave em pacientes com COVID-19 pode ser causada por uma tempestade de citocinas.

Manifestações de uma resposta inflamatória desregulada foram identificadas em pacientes com COVID-19. As características cardinais desta síndrome incluem febre constante, citopenias e hiperferritinemia. O envolvimento pulmonar, incluindo SDRA, ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes. Um perfil de citocinas que se assemelha ao LHHS foi associado à gravidade da doença por COVID-19.

No momento da infecção, mecanismos imunológicos são ativados, incluindo respostas imunes específicas e inespecíficas. A proteína viral endógena sintetizada nas células infectadas pode ativar as células T CD8 + específicas do vírus através da via principal do complexo de histocompatibilidade I (MHC-I). Ocorre então proliferação, diferenciação e respostas efetoras de células T CD8+ (24). Aumento de IL-2, IL-7, fator estimulante de colônias de granulócitos, proteína 10 induzível por interferon-γ, proteína quimioatraente de monócitos 1, proteína inflamatória de macrófagos 1-α e fator de necrose foram observados em casos graves de tumor-α. A amplificação contínua e desregulada exacerba as manifestações associadas à infecção, enquanto a hipóxia e a necrose eventualmente levam a uma resposta inflamatória descontrolada e desencadearão tempestades de citocinas. Existe uma probabilidade de que a imunossupressão seja benéfica em um estado hiperinflamatório.

As opções terapêuticas incluem esteróides, imunoglobulina intravenosa, bloqueio seletivo de citocinas (por exemplo, Anakinra ou Tocilizumabe), inibição de JAK, vacinas, reinfusão de soro de pacientes recuperados, terapia progenitora, eliminação de células imunes (por exemplo. , Alendizumab, Rituximab), entre outros.

Todos os pacientes com COVID-19 grave devem ser submetidos a testes de hiperinflamação usando exames laboratoriais, como níveis de ferritina, contagem de plaquetas, velocidade de hemossedimentação e medição do escore H, a fim de determinar o subgrupo de pacientes para os quais a imunossupressão pode melhorar o risco de mortalidade .

Um estudo realizado para identificar as características imunológicas dos infectados pelo SARS-CoV-2 mostrou que os pacientes internados na unidade de terapia intensiva apresentaram diminuição significativa da hemoglobina e da albumina, com aumento das concentrações da proteína c-reativa (PCR), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e lactato desidrogenase (DHL). O número total de leucócitos não apresentou diferenças significativas, enquanto o número de linfócitos diminuiu significativamente. Além disso, encontraram aumento no número de G-CSF e de IL-6, sugerindo alto risco de liberação mediada por monócitos de citocinas inflamatórias que podem migrar para o pulmão e produzir manifestações clínicas graves e até morte.

O manejo do paciente adulto crítico com SARS-CoV-2 não é padronizado, no entanto, o painel de especialistas da "Surviving Sepsis Campaign" publicou 54 recomendações para o manejo do paciente com SARS-CoV-2 grave e ARDS . As recomendações concentram-se no suporte hemodinâmico, fluidoterapia, uso de agentes vasoativos, ventilação mecânica invasiva, bem como no manejo da síndrome da "tempestade de citocinas".

Uma das propostas para o tratamento da tempestade de citocinas e ativação de macrófagos em estágios graves ou críticos da SARS-CoV-2 é o uso de drogas que inibam a interação da IL-6 com seu receptor. Tocilizumabe (TCZ) é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado da subclasse de imunoglobulina IgG1, dirigido contra receptores solúveis ou de membrana IL-6 (IL-6R). O TCZ inibe a ligação da IL-6 ao seu receptor, reduzindo a atividade pró-inflamatória.

O uso de TCZ em pacientes com SARS-CoV-2 grave/crítico foi relatado pela primeira vez na China. Os pacientes receberam tratamento com TCZ na dose inicial de 400 mg com dose adicional no paciente com febre persistente (máximo de duas doses). Os pacientes apresentaram rápida redução da febre e da necessidade de oxigênio suplementar nos dias seguintes ao recebimento da medicação. Apesar dos resultados promissores deste estudo, atualmente não há evidências sólidas que demonstrem a segurança e a eficácia do TCZ para o tratamento clínico da pneumonia por SARS-CoV-2. A FDA aprovou recentemente um ensaio clínico de fase III randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a segurança e a eficácia do TCZ (ActemraMR) adicionado ao tratamento padrão em pacientes adultos hospitalizados com doença grave de SARS-CoV-2, que será realizado nos Estados Unidos da América (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04320615). Da mesma forma, a Itália está recrutando pacientes para um estudo de fase II com um único braço de tratamento com TCZ em pacientes gravemente enfermos (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04317092, NCT04315480). A China está conduzindo um estudo com Tocilizumabe versus terapia de substituição renal para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04306705). Em pacientes com SARS-CoV-2 leve a moderado, os EUA iniciarão um estudo de fase 2 em 50 pacientes para avaliar sua eficácia (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04331795). Bem como sua comparação com outros medicamentos (hidroxicloroquina e azitromicina, ClinicalTrials.gov identificador: NCT04332094) e combinações (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir e Tocilizumab ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04310228).