Tocilizumab-behandling hos patienter med covid-19

I december 2019 upptäcktes en grupp patienter med den akuta luftvägssjukdomen i Wuhan, Hubeiprovinsen i Kina. En månad senare identifierades ett nytt beta-coronavirus som orsaken till 2019 års coronavirusinfektion. Trots Kinas ansträngningar att begränsa sjukdomen spreds den snabbt utanför kontinenten. För närvarande är Mexiko ett av de länder som står inför detta världshälsoproblem med en dynamisk och exponentiell ökning av antalet bekräftade fall.

SARS-CoV-2 är ett coronavirus som tillhör gruppen β-coronavirus av undersläktet Coronaviridae. SARS-CoV-2 är den tredje kända zoonotiska coronavirussjukdomen efter allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS) och Mellanöstern respiratoriskt syndrom (MERS). Diagnosen SARS-CoV-2 som rekommenderas av WHO, CDC är insamling av ett prov från de övre luftvägarna (näs- och svalgexsudat) eller från de nedre luftvägarna såsom upphostning av endotrakeal aspirat och bronkioloalveolär sköljning och dess analys med hjälp av testet av polymeraskedjereaktion i realtid (qRT-PCR).

Patienternas kliniska manifestationer är heterogena med asymtomatiska symtom, mild andningssjukdom, svår lunginflammation, akut andningssviktsyndrom (ARDS) och till och med dödsfall. Enligt Berlin-definitionen är ARDS en akut lungskada som inträffar inom 7 dagar efter den utlösande händelsen och kännetecknas av bilaterala lunginfiltrat och svår progressiv hypoxemi, samt icke-kardiogent lungödem. Dödligheten i samband med ARDS beror på dess svårighetsgrad: mild 27 %, måttlig 32 % och svår 45 %. Hos patienter med SARS och SARS-CoV-2 rapporterades den genomsnittliga varaktigheten av mekanisk ventilation i 10 (7-12) dagar, vilket uppnådde extubation hos 6/18 (33%) av vilka deras medeltid under mekanisk ventilation var 11 (7- 12) dagar. Av dessa patienter fick ingen behandling med tocilizumab, endast 1 patient fick hydroxiklorokin och en annan patient behandlades med lopinavir-ritonavir. Därför föreslår den föreliggande studien att användningen av Tocilizamab kommer att förkorta förbättringstiden, så en utvärdering av ARDS kommer att utföras efter 7 dagar.

Initiala rapporter tyder på att SARS-CoV-2 är associerat med en allvarlig sjukdom som kräver intensivvårdsavdelning i cirka 5 % av de bekräftade infektionerna. I CDC-rapporten från Kina delades de kliniska manifestationerna av sjukdomen in i:

Milda: Milda andningssymtom (hosta, sjukdomskänsla, temperatur > 37,5, rinnande näsa) med eller utan lunginflammationsdata genom en bildstudie (upp till 81 % av fallen) Allvarlig: andnöd, ökad andningsfrekvens ≥ 30 andetag/min, syremättnad ≤ 93 %, PaO2/FiO2 <300 mmHg och bildlunginfiltrat> 50 % inom 24 till 48 timmar efter symtomdebut (upp till 14 % av fallen) Kritisk: andningssvikt, septisk chock och/eller multipel organsvikt (upp till 14 % av fallen) 5 % av fallen)

Kinas dödlighet i SARS-CoV-2 var 2,84 %, med ett förhållande mellan män och kvinnor som dödades på 3,25:1. Den genomsnittliga dödsåldern var 75 år och den genomsnittliga tiden från det första symtomet till döden var 14 dagar. För personer 70 år och äldre var den genomsnittliga tiden från första symtom till dödsfall kortare än för personer yngre än 70 år. I en annan retrospektiv studie av 99 fall utvecklade 17 % av patienterna akut andningssvikt (ARDS), och 11 % förvärrades på några dagar och dog. Dödligheten i kritiska fall har dokumenterats nå 60,5 %, men Mexiko finns fortfarande inte epidemiologiska data eftersom den ännu inte har nått toppen av pandemin.

SARS-CoV-2-infektionen orsakar dysreglering av immunsvaret medierat av cytokiner och kemokiner. En ökning av inflammationsrelaterade cytokiner inklusive IL-2, IL-7 och IL-10, kolonistimulerande faktor (G-CSF), protein 10-inducerbart interferon g (IP10), protein, rapporterades i plasmaprover från patienter. monocytkemoattraktant (MCP1), makrofaginflammatoriskt protein 1 alfa (MIP1A) och tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-a), särskilt hos svåra patienter. Detta tyder på att SARS-CoV-2-patienter har ett stort infiltrat av inflammatoriska immunceller och allvarlig lunginflammation. IL-6 och IL-10 uttrycksnivåer ökar risken för progression till ett kritiskt tillstånd.

Cytokinstormssyndrom är ett fenomen under vilket det finns en immunförändring på grund av ökningen av proinflammatoriska cytokiner som svar på stimulering av mikroorganismer eller läkemedel.

Under homeostasförhållanden förblir kroppens pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska cytokinkoncentrationer relativt balanserade. Före infektion kan det finnas onormal och oreglerad aktivering av dendritiska celler, makrofager, lymfocyter och NK-celler. Frisättningen och verkan av ett stort antal proinflammatoriska cytokiner underlättar en positiv återkopplingsslinga. Efter en viss tröskel kan det bli en cytokinstorm. Patienter kommer att uppvisa feber, diffus intravaskulär koagulation (DIC), chock och organsvikt. Övergången från mild till svår sjukdom hos COVID-19-patienter kan orsakas av en cytokinstorm.

Manifestationer av ett dysreglerat inflammatoriskt svar har identifierats hos patienter med covid-19. Kardinaldragen hos detta syndrom inkluderar konstant feber, cytopenier och hyperferritinemi. Lungpåverkan, inklusive ARDS, förekommer hos cirka 50 % av patienterna. En cytokinprofil som liknar LHHS har associerats med sjukdomens svårighetsgrad av COVID-19.

Vid tidpunkten för infektion aktiveras immunmekanismer, inklusive specifika och icke-specifika immunsvar. Endogent viralt protein syntetiserat i infekterade celler kan aktivera virusspecifika CD8+ T-celler genom huvudvägen för histokompatibilitetskomplexet-I (MHC-I). Det finns sedan proliferation, differentiering och effektorsvar av CD8+ T-celler (24). Ökat IL-2, IL-7, granulocytkolonistimulerande faktor, interferon-y-inducerbart protein 10, monocyt kemoattraktant protein 1, makrofaginflammatoriskt protein 1-α och nekrosfaktor har observerats i allvarliga fall tumör-α. Kontinuerlig och oreglerad amplifiering förvärrar manifestationerna i samband med infektion, medan hypoxi och nekros så småningom leder till ett okontrollerat inflammatoriskt svar och kommer att utlösa cytokinstormar. Det finns en sannolikhet att immunsuppression är fördelaktigt i ett hyperinflammatoriskt tillstånd.

Terapeutiska alternativ inkluderar steroider, intravenöst immunglobulin, selektiv cytokinblockad (t.ex. Anakinra eller Tocilizumab), JAK-hämning, vacciner, återinfusion av serum från återhämtade patienter, progenitorterapi, eliminering av immunceller (t.ex. , Alendizumab, Rituximab), bland andra.

Alla patienter med svår covid-19 bör genomgå tester för hyperinflammation med hjälp av laboratorietester såsom ferritinnivåer, trombocytantal, globulinsedimentationshastighet och H-poängmätning för att bestämma undergruppen av patienter för vilka immunsuppressionen kan förbättra risken för dödlighet .

En studie som genomfördes för att identifiera immunegenskaperna hos de infekterade med SARS-CoV-2 visade att patienter på intensivvårdsavdelningen hade en signifikant minskning av hemoglobin och albumin, med en ökning av koncentrationerna av det c-reaktiva proteinet (PCR), alaninaminotransfer (ALT), aspartataminotransferas (AST) och laktatdehydrogenas (DHL). Det totala antalet leukocyter visade inga signifikanta skillnader, medan antalet lymfocyter minskade signifikant. Dessutom fann de en ökning av antalet G-CSF och i IL-6, vilket tyder på en hög risk för monocytmedierad frisättning av inflammatoriska cytokiner som kan migrera till lungan och ge allvarliga kliniska manifestationer och till och med dödsfall.

Hanteringen av den kritiskt sjuka vuxna patienten med SARS-CoV-2 är inte standardiserande, men expertpanelen från "Surviving Sepsis Campaign" har publicerat 54 rekommendationer för hantering av patienten med svår SARS-CoV-2 och ARDS . Rekommendationerna fokuserar på hemodynamiskt stöd, vätskebehandling, användning av vasoaktiva medel, invasiv mekanisk ventilation, samt hantering av "cytokinstorm"-syndromet.

Ett av förslagen för behandling av cytokinstorm- och makrofagaktivering i svåra eller kritiska stadier av SARS-CoV-2 är användningen av läkemedel som hämmar interaktionen av IL-6 med dess receptor. Tocilizumab (TCZ) är en humaniserad rekombinant monoklonal antikropp av IgG1-immunoglobulinunderklassen, riktad mot lösliga eller membran-IL-6-receptorer (IL-6R). TCZ hämmar bindningen av IL-6 till dess receptor genom att minska pro-inflammatorisk aktivitet.

Användningen av TCZ hos patienter med allvarlig/kritisk SARS-CoV-2 rapporterades först i Kina. Patienterna fick TCZ-behandling med en initial dos på 400 mg med en extra dos till patienten med ihållande feber (högst två doser). Patienterna visade en snabb minskning av febern och det kompletterande syrebehovet dagarna efter att de fått medicinen. Trots de lovande resultaten av denna studie finns det för närvarande inga solida bevis som visar säkerheten och effekten av TCZ för klinisk behandling av SARS-CoV-2-lunginflammation. FDA godkände nyligen en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk fas III-studie för att utvärdera säkerheten och effekten av TCZ (ActemraMR) som läggs till standardvården hos inlagda vuxna patienter med svår SARS-CoV-2-sjukdom, som kommer att hållas i USA (ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04320615). Likaså rekryterar Italien patienter för en fas II-studie med en enda TCZ-behandlingsarm på kritiskt sjuka patienter (ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04317092, NCT04315480). Kina genomför en studie med Tocilizumab vs. njurersättningsterapi för behandling av cytokinfrisättningssyndrom (ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04306705). Hos patienter med mild till måttlig SARS-CoV-2 kommer USA att inleda en fas 2-studie på 50 patienter för att bedöma dess effekt (ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04331795). Liksom dess jämförelse med andra mediciner (hydroxiklorokin och azitromycin, ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04332094) och kombinationer (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir och Tocilizumab ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04310228).