Trattamento con tocilizumab nei pazienti con COVID-19

Nel dicembre 2019, un gruppo di pazienti con malattia respiratoria acuta è stato rilevato a Wuhan, nella provincia cinese di Hubei. Un mese dopo, un nuovo beta-coronavirus è stato identificato come causa dell'infezione da coronavirus del 2019. Nonostante gli sforzi della Cina per contenere la malattia, si è diffusa rapidamente al di fuori del continente. Attualmente, il Messico è uno dei paesi che sta affrontando questo problema sanitario mondiale con un aumento dinamico ed esponenziale del numero di casi confermati.

SARS-CoV-2 è un coronavirus che appartiene al gruppo dei β-coronavirus del sottogenere Coronaviridae. La SARS-CoV-2 è la terza malattia da coronavirus zoonotica conosciuta dopo la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria mediorientale (MERS). La diagnosi di SARS-CoV-2 raccomandata dall'OMS, CDC è la raccolta di un campione dal tratto respiratorio superiore (essudato nasale e orofaringeo) o dal tratto respiratorio inferiore come espettorazione dell'aspirato endotracheale e lavaggio bronchioloalveolare e la sua analisi mediante il test della reazione a catena della polimerasi in tempo reale (qRT-PCR).

Le manifestazioni cliniche dei pazienti sono eterogenee e presentano sintomi asintomatici, malattie respiratorie lievi, polmonite grave, sindrome da insufficienza respiratoria acuta (ARDS) e persino morte. Secondo la definizione di Berlino, l'ARDS è un danno polmonare acuto che si verifica entro 7 giorni dall'evento scatenante ed è caratterizzato da infiltrati polmonari bilaterali e grave ipossiemia progressiva, nonché edema polmonare non cardiogeno. La mortalità associata all'ARDS dipende dalla sua gravità: lieve 27%, moderata 32% e grave 45%. Nei pazienti con SARS e SARS-CoV-2, la durata media della ventilazione meccanica è stata riportata in 10 (7-12) giorni, raggiungendo l'estubazione in 6/18 (33%) di cui il loro tempo in ventilazione meccanica è stato di 11 (7- 12 giorni. Di questi pazienti, nessuno ha ricevuto il trattamento con tocilizumab, solo 1 paziente ha ricevuto idrossiclorochina e un altro paziente è stato trattato con lopinavir-ritonavir. Pertanto, il presente studio propone che l'uso di Tocilizamab ridurrà il tempo per migliorare, quindi verrà effettuata una valutazione dell'ARDS a 7 giorni.

I rapporti iniziali suggeriscono che SARS-CoV-2 è associato a una malattia grave che richiede l'unità di terapia intensiva in circa il 5% delle infezioni confermate. Nel rapporto CDC dalla Cina, le manifestazioni cliniche della malattia sono state suddivise in:

Lieve: sintomi respiratori lievi (tosse, malessere, temperatura > 37,5, naso che cola) con o senza dati sulla polmonite da uno studio di imaging (fino all'81% dei casi) Grave: dispnea, aumento della frequenza respiratoria ≥ 30 respiri/min, saturazione di ossigeno ≤ 93%, PaO2 / FiO2 <300 mmHg e immagini di infiltrati polmonari> 50% entro 24-48 ore dall'insorgenza dei sintomi (fino al 14% dei casi) Critiche: insufficienza respiratoria, shock settico e/o insufficienza multiorgano (fino a 5% dei casi)

Il tasso di mortalità in Cina per SARS-CoV-2 è stato del 2,84%, con un rapporto tra decessi maschi e femmine di 3,25: 1. L'età media della morte era di 75 anni e il tempo medio dal primo sintomo alla morte era di 14 giorni. Per le persone di età pari o superiore a 70 anni, il tempo medio dai primi sintomi alla morte è stato più breve rispetto alle persone di età inferiore ai 70 anni. In un altro studio retrospettivo su 99 casi, il 17% dei pazienti ha sviluppato la sindrome da insufficienza respiratoria acuta (ARDS) e l'11% è peggiorata in pochi giorni ed è deceduta. È stato documentato che la mortalità per casi critici raggiunge il 60,5%, tuttavia, in Messico non esistono ancora dati epidemiologici perché non è ancora raggiunto l'apice della pandemia.

L'infezione da SARS-CoV-2 provoca una disregolazione della risposta immunitaria mediata da citochine e chemochine. Nei campioni di plasma dei pazienti è stato riportato un aumento delle citochine correlate all'infiammazione tra cui IL-2, IL-7 e IL-10, fattore stimolante le colonie (G-CSF), proteina 10 interferone g inducibile (IP10), proteina. monociti chemoattractant (MCP1), proteina infiammatoria macrofagica 1 alfa (MIP1A) e fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-a), specialmente nei pazienti gravi. Ciò suggerisce che i pazienti con SARS-CoV-2 hanno un ampio infiltrato di cellule immunitarie infiammatorie e una grave infiammazione polmonare. I livelli di espressione di IL-6 e IL-10 aumentano il rischio di progressione verso una condizione critica.

La sindrome da tempesta di citochine è un fenomeno durante il quale si verifica una disregolazione immunitaria dovuta all'aumento delle citochine proinfiammatorie in risposta alla stimolazione da parte di microrganismi o farmaci.

In condizioni di omeostasi, le concentrazioni di citochine pro-infiammatorie e antinfiammatorie del corpo rimangono relativamente equilibrate. Prima dell'infezione, può esserci un'attivazione anomala e disregolata delle cellule dendritiche, dei macrofagi, dei linfociti e delle cellule NK. Il rilascio e l'azione di un gran numero di citochine proinfiammatorie facilitano un ciclo di feedback positivo. Dopo una certa soglia, potrebbe esserci una tempesta di citochine. I pazienti presenteranno febbre, coagulazione intravascolare diffusa (DIC), shock e insufficienza d'organo. La transizione da malattia lieve a malattia grave nei pazienti COVID-19 può essere causata da una tempesta di citochine.

Manifestazioni di una risposta infiammatoria disregolata sono state identificate in pazienti con COVID-19. Le caratteristiche cardinali di questa sindrome includono febbre costante, citopenie e iperferritinemia. Il coinvolgimento polmonare, inclusa l'ARDS, si verifica in circa il 50% dei pazienti. Un profilo di citochine che assomiglia a LHHS è stato associato alla gravità della malattia COVID-19.

Al momento dell'infezione, vengono attivati ​​​​i meccanismi immunitari, comprese le risposte immunitarie specifiche e non specifiche. La proteina virale endogena sintetizzata all'interno delle cellule infette può attivare le cellule T CD8 + specifiche del virus attraverso la via principale del complesso di istocompatibilità-I (MHC-I). C'è poi la proliferazione, la differenziazione e le risposte effettrici delle cellule T CD8 + (24). Aumento di IL-2, IL-7, fattore stimolante le colonie di granulociti, proteina 10 inducibile dall'interferone-γ, proteina 1 chemiotattica dei monociti, proteina 1-α infiammatoria dei macrofagi e fattore di necrosi sono stati osservati in casi gravi di tumore-α. L'amplificazione continua e disregolata esacerba le manifestazioni associate all'infezione, mentre l'ipossia e la necrosi alla fine portano a una risposta infiammatoria incontrollata e innescano tempeste di citochine. C'è una probabilità che l'immunosoppressione sia benefica in uno stato iperinfiammatorio.

Le opzioni terapeutiche includono steroidi, immunoglobuline per via endovenosa, blocco selettivo delle citochine (p. es., Anakinra o Tocilizumab), inibizione della JAK, vaccini, reinfusione di siero da pazienti guariti, terapia progenitrice, eliminazione delle cellule immunitarie (p. , Alendizumab, Rituximab), tra gli altri.

Tutti i pazienti con COVID-19 grave devono sottoporsi a test per l'iperinfiammazione utilizzando test di laboratorio come livelli di ferritina, conta piastrinica, velocità di sedimentazione delle globuline e misurazione del punteggio H al fine di determinare il sottogruppo di pazienti per i quali l'immunosoppressione può migliorare il rischio di mortalità .

Uno studio effettuato per identificare le caratteristiche immunitarie delle persone infette da SARS-CoV-2 ha mostrato che i pazienti in terapia intensiva avevano una significativa diminuzione di emoglobina e albumina, con un aumento delle concentrazioni della proteina c-reattiva (PCR), alanina aminotransfer (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e lattato deidrogenasi (DHL). Il numero totale di leucociti non ha mostrato differenze significative, mentre il numero di linfociti è diminuito significativamente. Inoltre, hanno riscontrato un aumento del numero di G-CSF e di IL-6, suggerendo un alto rischio di rilascio mediato da monociti di citochine infiammatorie che possono migrare verso il polmone e produrre gravi manifestazioni cliniche e persino la morte.

La gestione del paziente adulto in condizioni critiche con SARS-CoV-2 non è standardizzata, tuttavia, il panel di esperti della "Surviving Sepsis Campaign" ha pubblicato 54 raccomandazioni per la gestione del paziente con SARS-CoV-2 e ARDS gravi . Le raccomandazioni si concentrano sul supporto emodinamico, la fluidoterapia, l'uso di agenti vasoattivi, la ventilazione meccanica invasiva e la gestione della sindrome della "tempesta di citochine".

Una delle proposte per il trattamento della tempesta di citochine e dell'attivazione dei macrofagi negli stadi gravi o critici della SARS-CoV-2 è l'uso di farmaci che inibiscono l'interazione dell'IL-6 con il suo recettore. Tocilizumab (TCZ) è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato della sottoclasse immunoglobulinica IgG1, diretto contro i recettori IL-6 solubili o di membrana (IL-6R). TCZ inibisce il legame di IL-6 al suo recettore riducendo l'attività pro-infiammatoria.

L'uso di TCZ in pazienti con SARS-CoV-2 grave/critico è stato segnalato per la prima volta in Cina. I pazienti hanno ricevuto il trattamento con TCZ a una dose iniziale di 400 mg con una dose aggiuntiva nel paziente con febbre persistente (massimo due dosi). I pazienti hanno presentato una rapida riduzione della febbre e del fabbisogno di ossigeno supplementare nei giorni successivi alla somministrazione del farmaco. Nonostante i risultati promettenti di questo studio, attualmente non ci sono prove concrete che dimostrino la sicurezza e l'efficacia di TCZ per il trattamento clinico della polmonite da SARS-CoV-2. La FDA ha recentemente approvato uno studio clinico di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza e l'efficacia di TCZ (ActemraMR) aggiunto alle cure standard in pazienti adulti ospedalizzati con grave malattia da SARS-CoV-2, che si terrà negli Stati Uniti d'America (ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT04320615). Allo stesso modo, l'Italia sta reclutando pazienti per uno studio di fase II con un singolo braccio di trattamento TCZ in pazienti critici (ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT04317092, NCT04315480). La Cina sta conducendo uno studio con Tocilizumab rispetto alla terapia renale sostitutiva per la gestione della sindrome da rilascio di citochine (ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT04306705). Nei pazienti con SARS-CoV-2 lieve-moderato, gli Stati Uniti avvieranno uno studio di fase 2 su 50 pazienti per valutarne l'efficacia (ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT04331795). Oltre al suo confronto con altri farmaci (idrossiclorochina e azitromicina, ClinicalTrials.gov Identificatore: NCT04332094) e combinazioni (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir e Tocilizumab ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT04310228).