Tocilizumab-behandling hos pasienter med COVID-19

I desember 2019 ble en gruppe pasienter med den akutte luftveissykdommen oppdaget i Wuhan, Hubei-provinsen i Kina. En måned senere ble et nytt beta-koronavirus identifisert som årsaken til 2019-virusinfeksjonen. Til tross for Kinas forsøk på å begrense sykdommen, spredte den seg raskt utenfor kontinentet. For øyeblikket er Mexico et av landene som står overfor dette verdenshelseproblemet med en dynamisk og eksponentiell økning i antall bekreftede tilfeller.

SARS-CoV-2 er et koronavirus som tilhører gruppen av β-coronavirus av underslekten Coronaviridae. SARS-CoV-2 er den tredje kjente zoonotiske koronavirussykdommen etter alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS) og Midtøsten respiratorisk syndrom (MERS). Diagnosen SARS-CoV-2 anbefalt av WHO, CDC er innsamling av en prøve fra de øvre luftveiene (nese- og orofarynxeksudat) eller fra de nedre luftveiene, slik som ekspektorasjon av endotrakealt aspirat og bronkioloalveolær lavage og analysen ved hjelp av testen av sanntids polymerasekjedereaksjon (qRT-PCR).

De kliniske manifestasjonene til pasientene er heterogene med asymptomatiske symptomer, mild luftveissykdom, alvorlig lungebetennelse, akutt respirasjonssviktsyndrom (ARDS) og til og med død. I følge Berlin-definisjonen er ARDS en akutt lungeskade som oppstår innen 7 dager etter den utløsende hendelsen og er preget av bilaterale lungeinfiltrater og alvorlig progressiv hypoksemi, samt ikke-kardiogent lungeødem. Dødeligheten assosiert med ARDS avhenger av alvorlighetsgraden: mild 27 %, moderat 32 % og alvorlig 45 %. Hos pasienter med SARS og SARS-CoV-2 ble gjennomsnittlig varighet av mekanisk ventilasjon rapportert etter 10 (7-12) dager, og oppnådde ekstubasjon hos 6/18 (33%), hvorav deres mellomtid under mekanisk ventilasjon var 11 (7- 12) dager. Av disse pasientene fikk ingen behandling med tocilizumab, kun 1 pasient fikk hydroksyklorokin, og en annen pasient ble behandlet med lopinavir-ritonavir. Derfor foreslår denne studien at bruk av Tocilizamab vil forkorte tiden til forbedring, så en evaluering av ARDS vil bli utført etter 7 dager.

De første rapportene tyder på at SARS-CoV-2 er assosiert med en alvorlig sykdom som krever intensivavdeling i omtrent 5 % av bekreftede infeksjoner. I CDC-rapporten fra Kina ble de kliniske manifestasjonene av sykdommen delt inn i:

Milde: Milde luftveissymptomer (hoste, ubehag, temperatur > 37,5, rennende nese) med eller uten lungebetennelsesdata ved en bildediagnostisk studie (opptil 81 % tilfeller) Alvorlig: dyspné, økning i respirasjonsfrekvens ≥ 30 pust/min, oksygenmetning ≤ 93 %, PaO2 / FiO2 <300 mmHg, og bildelungeinfiltrater> 50 % innen 24 til 48 timer etter symptomdebut (opptil 14 % av tilfellene) Kritisk: respirasjonssvikt, septisk sjokk og/eller multippel organsvikt (opptil 14 % av tilfellene) 5 % av tilfellene)

Kinas dødelighet av SARS-CoV-2 var 2,84 %, med et forhold mellom mannlige og kvinnelige dødsfall på 3,25: 1. Gjennomsnittlig dødsalder var 75 år, og gjennomsnittlig tid fra første symptom til død var 14 dager. For personer på 70 år og eldre var gjennomsnittstiden fra første symptomer til død kortere enn for personer under 70 år. I en annen retrospektiv studie av 99 tilfeller utviklet 17 % av pasientene akutt respiratorisk sviktsyndrom (ARDS), og 11 % ble verre i løpet av få dager og døde. Det er dokumentert at dødeligheten i kritiske tilfeller når 60,5 %, men Mexico eksisterer fortsatt ikke epidemiologiske data fordi den ennå ikke har nådd toppen av pandemien.

SARS-CoV-2-infeksjonen forårsaker dysregulering av immunresponsen mediert av cytokiner og kjemokiner. En økning i betennelsesrelaterte cytokiner inkludert IL-2, IL-7 og IL-10, kolonistimulerende faktor (G-CSF), protein 10-induserbart interferon g (IP10), protein, ble rapportert i plasmaprøver fra pasienter. monocyttkjemoattraktant (MCP1), makrofaginflammatorisk protein 1 alfa (MIP1A) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a), spesielt hos alvorlige pasienter. Dette tyder på at SARS-CoV-2-pasienter har et stort infiltrat av inflammatoriske immunceller og alvorlig lungebetennelse. IL-6 og IL-10 ekspresjonsnivåer øker risikoen for progresjon til en kritisk tilstand.

Cytokinstormsyndrom er et fenomen der det er en immunforstyrrelse på grunn av økningen av proinflammatoriske cytokiner som respons på stimulering av mikroorganismer eller medikamenter.

Under homeostase-forhold forblir kroppens pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokinkonsentrasjoner relativt balanserte. Før infeksjon kan det være unormal og dysregulert aktivering av dendrittiske celler, makrofager, lymfocytter og NK-celler. Frigjøringen og virkningen av et stort antall proinflammatoriske cytokiner letter en positiv tilbakemeldingssløyfe. Etter en viss terskel kan det oppstå en cytokinstorm. Pasienter vil ha feber, diffus intravaskulær koagulasjon (DIC), sjokk og organsvikt. Overgangen fra mild til alvorlig sykdom hos COVID-19-pasienter kan være forårsaket av en cytokinstorm.

Manifestasjoner av en dysregulert inflammatorisk respons er identifisert hos pasienter med COVID-19. Kardinaltrekkene ved dette syndromet inkluderer konstant feber, cytopenier og hyperferritinemi. Lungepåvirkning, inkludert ARDS, forekommer hos omtrent 50 % av pasientene. En cytokinprofil som ligner LHHS har vært assosiert med alvorlighetsgraden av COVID-19-sykdommen.

Ved infeksjonstidspunktet aktiveres immunmekanismer, inkludert spesifikke og ikke-spesifikke immunresponser. Endogent viralt protein syntetisert i infiserte celler kan aktivere virusspesifikke CD8+ T-celler gjennom hovedveien til histokompatibilitetskomplekset-I (MHC-I). Det er da proliferasjon, differensiering og effektorresponser av CD8+ T-celler (24). Økt IL-2, IL-7, granulocyttkolonistimulerende faktor, interferon-y-induserbart protein 10, monocyttkjemoattraktant protein 1, makrofaginflammatorisk protein 1-α og nekrosefaktor er observert i alvorlige tilfeller tumor-α. Kontinuerlig og dysregulert forsterkning forverrer manifestasjonene forbundet med infeksjon, mens hypoksi og nekrose til slutt fører til en ukontrollert inflammatorisk respons og vil utløse cytokinstormer. Det er en sannsynlighet for at immunsuppresjon er gunstig i en hyperinflammatorisk tilstand.

Terapeutiske alternativer inkluderer steroider, intravenøst ​​immunglobulin, selektiv cytokinblokade (f.eks. Anakinra eller Tocilizumab), JAK-hemming, vaksiner, reinfusjon av serum fra restituerte pasienter, progenitorterapi, eliminering av immunceller (f.eks. , Alendizumab, Rituximab), blant andre.

Alle pasienter med alvorlig COVID-19 bør gjennomgå tester for hyperbetennelse ved bruk av laboratorietester som ferritinnivåer, antall blodplater, globulinsedimenteringshastighet og H-skåremåling for å bestemme undergruppen av pasienter som immunsuppresjonen kan øke risikoen for dødelighet for. .

En studie utført for å identifisere immunkarakteristikkene til de som er infisert med SARS-CoV-2, viste at pasienter på intensivavdelingen hadde en signifikant reduksjon i hemoglobin og albumin, med en økning i konsentrasjonen av det c-reaktive proteinet (PCR), alaninaminotransfer (ALT), aspartataminotransferase (AST) og laktatdehydrogenase (DHL). Totalt antall leukocytter viste ikke signifikante forskjeller, mens antall lymfocytter gikk betydelig ned. Videre fant de en økning i antall G-CSF og i IL-6, noe som tyder på en høy risiko for monocyttmediert frigjøring av inflammatoriske cytokiner som kan migrere til lungen og gi alvorlige kliniske manifestasjoner og til og med død.

Håndteringen av den kritisk syke voksne pasienten med SARS-CoV-2 er ikke standardiserende, men ekspertpanelet fra "Surviving Sepsis Campaign" har publisert 54 anbefalinger for håndtering av pasienten med alvorlig SARS-CoV-2 og ARDS . Anbefalingene fokuserer på hemodynamisk støtte, væsketerapi, bruk av vasoaktive midler, invasiv mekanisk ventilasjon, samt håndtering av «cytokinstorm»-syndromet.

Et av forslagene for behandling av cytokinstorm og makrofagaktivering i alvorlige eller kritiske stadier av SARS-CoV-2 er bruken av legemidler som hemmer interaksjonen av IL-6 med reseptoren. Tocilizumab (TCZ) er et humanisert rekombinant monoklonalt antistoff av IgG1-immunoglobulinunderklassen, rettet mot løselige eller membran-IL-6-reseptorer (IL-6R). TCZ hemmer bindingen av IL-6 til reseptoren ved å redusere pro-inflammatorisk aktivitet.

Bruk av TCZ hos pasienter med alvorlig/kritisk SARS-CoV-2 ble først rapportert i Kina. Pasientene fikk TCZ-behandling med en startdose på 400 mg med en tilleggsdose hos pasienten med vedvarende feber (maksimalt to doser). Pasientene viste en rask reduksjon i feber og i det supplerende oksygenbehovet dagene etter at de fikk medisinen. Til tross for de lovende resultatene av denne studien, er det foreløpig ingen solid bevis som viser sikkerheten og effekten av TCZ for klinisk behandling av SARS-CoV-2 lungebetennelse. FDA godkjente nylig en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase III klinisk studie for å evaluere sikkerheten og effekten av TCZ (ActemraMR) lagt til standardbehandling hos voksne pasienter på sykehus med alvorlig SARS-CoV-2-sykdom, som vil bli avholdt i USA (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04320615). På samme måte rekrutterer Italia pasienter til en fase II-studie med en enkelt TCZ-behandlingsarm hos kritisk syke pasienter (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04317092, NCT04315480). Kina gjennomfører en studie med Tocilizumab vs. nyreerstatningsterapi for behandling av cytokinfrigjøringssyndrom (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04306705). Hos pasienter med mild-moderat SARS-CoV-2 vil USA sette i gang en fase 2-studie på 50 pasienter for å vurdere dens effekt (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04331795). I tillegg til sammenligning med andre medisiner (hydroksyklorokin og azitromycin, ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04332094) og kombinasjoner (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir og Tocilizumab ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04310228).