Léčba tocilizumabem u pacientů s COVID-19

V prosinci 2019 byla ve Wu-chanu v provincii Chu-pej v Číně detekována skupina pacientů s akutním respiračním onemocněním. O měsíc později byl jako příčina koronavirové infekce v roce 2019 identifikován nový beta-koronavirus. Navzdory snahám Číny zadržet nemoc se rychle rozšířila mimo kontinent. V současné době je Mexiko jednou ze zemí, které čelí tomuto světovému zdravotnímu problému s dynamickým a exponenciálním nárůstem počtu potvrzených případů.

SARS-CoV-2 je koronavirus, který patří do skupiny β-koronavirů podrodu Coronaviridae. SARS-CoV-2 je třetí známé zoonotické koronavirové onemocnění po těžkém akutním respiračním syndromu (SARS) a blízkovýchodním respiračním syndromu (MERS). Diagnóza SARS-CoV-2 doporučená WHO, CDC je odběr vzorku z horních cest dýchacích (nosní a orofaryngeální exsudát) nebo z dolních cest dýchacích, jako je expektorace endotracheálního aspirátu a bronchioloalveolární laváž a jeho analýza pomocí test polymerázové řetězové reakce v reálném čase (qRT-PCR).

Klinické projevy pacientů jsou heterogenní s asymptomatickými příznaky, mírným respiračním onemocněním, těžkým zápalem plic, syndromem akutního respiračního selhání (ARDS) a dokonce smrtí. Podle Berlínské definice je ARDS akutní poškození plic, které se objeví do 7 dnů po spouštěcí události a je charakterizováno bilaterálními plicními infiltráty a těžkou progresivní hypoxémií, stejně jako nekardiogenním plicním edémem. Úmrtnost spojená s ARDS závisí na jeho závažnosti: mírná 27 %, střední 32 % a těžká 45 %. U pacientů se SARS a SARS-CoV-2 byla průměrná doba trvání mechanické ventilace hlášena za 10 (7-12) dnů, přičemž extubace bylo dosaženo v 6/18 (33 %), z nichž mezitím pod umělou ventilací bylo 11 (7- 12) dny. Žádný z těchto pacientů nedostal léčbu tocilizumabem, pouze 1 pacient dostal hydroxychlorochin a další pacient byl léčen lopinavirem-ritonavirem. Tato studie proto navrhuje, že použití tocilizamabu zkrátí dobu ke zlepšení, takže hodnocení ARDS bude provedeno po 7 dnech.

První zprávy naznačují, že SARS-CoV-2 je spojen s vážným onemocněním, které vyžaduje jednotku intenzivní péče u přibližně 5 % potvrzených infekcí. Ve zprávě CDC z Číny byly klinické projevy nemoci rozděleny do:

Mírné: Mírné respirační příznaky (kašel, malátnost, teplota > 37,5, rýma) s údaji o zápalu plic nebo bez nich podle zobrazovací studie (až 81 % případů) Závažné: dušnost, zvýšení dechové frekvence ≥ 30 dechů/min, saturace kyslíkem ≤ 93 %, PaO2 / FiO2 < 300 mmHg a obrazové plicní infiltráty > 50 % během 24 až 48 hodin od nástupu příznaků (až 14 % případů) Kritické: respirační selhání, septický šok a/nebo selhání více orgánů (až do 5 % případů)

Úmrtnost na SARS-CoV-2 v Číně byla 2,84 %, s poměrem úmrtí mužů a žen 3,25:1. Průměrný věk úmrtí byl 75 let a průměrná doba od prvního příznaku do smrti byla 14 dní. U lidí ve věku 70 let a starších byla průměrná doba od prvních příznaků do smrti kratší než u lidí mladších 70 let. V další retrospektivní studii 99 případů se u 17 % pacientů rozvinul syndrom akutního respiračního selhání (ARDS) a u 11 % se během několika dnů zhoršilo a zemřelo. Úmrtnost v kritických případech dosahuje 60,5 %, nicméně v Mexiku stále neexistují epidemiologická data, protože ještě nedosáhlo zenitu pandemie.

Infekce SARS-CoV-2 způsobuje dysregulaci imunitní odpovědi zprostředkované cytokiny a chemokiny. Ve vzorcích plazmy od pacientů bylo hlášeno zvýšení cytokinů souvisejících se zánětem včetně IL-2, IL-7 a IL-10, faktoru stimulujícího kolonie (G-CSF), proteinu 10 indukovatelného interferonu g (IP10), proteinu. chemoatraktant monocytů (MCP1), makrofágový zánětlivý protein 1 alfa (MIP1A) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a), zejména u těžkých pacientů. To naznačuje, že pacienti s SARS-CoV-2 mají velký infiltrát zánětlivých imunitních buněk a těžký zánět plic. Hladiny exprese IL-6 a IL-10 zvyšují riziko progrese do kritického stavu.

Syndrom cytokinové bouře je jev, během kterého dochází k imunitní dysregulaci v důsledku zvýšení prozánětlivých cytokinů v reakci na stimulaci mikroorganismy nebo léky.

Za podmínek homeostázy zůstávají koncentrace prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů v těle relativně vyrovnané. Před infekcí může dojít k abnormální a dysregulované aktivaci dendritických buněk, makrofágů, lymfocytů a NK buněk. Uvolnění a působení velkého počtu prozánětlivých cytokinů usnadňuje smyčku pozitivní zpětné vazby. Po určitém prahu může dojít k cytokinové bouři. Pacienti budou mít horečku, difuzní intravaskulární koagulaci (DIC), šok a orgánové selhání. Přechod od mírného k těžkému onemocnění u pacientů s COVID-19 může být způsoben cytokinovou bouří.

U pacientů s COVID-19 byly identifikovány projevy dysregulované zánětlivé reakce. Mezi hlavní rysy tohoto syndromu patří neustálá horečka, cytopenie a hyperferritinemie. Plicní postižení, včetně ARDS, se vyskytuje přibližně u 50 % pacientů. Cytokinový profil, který se podobá LHHS, je spojen se závažností onemocnění COVID-19.

V době infekce se aktivují imunitní mechanismy včetně specifických a nespecifických imunitních reakcí. Endogenní virový protein syntetizovaný v infikovaných buňkách může aktivovat virově specifické CD8+ T buňky prostřednictvím hlavní dráhy histokompatibilního komplexu-I (MHC-I). Pak dochází k proliferaci, diferenciaci a efektorovým odpovědím CD8+ T buněk (24). V těžkých případech tumor-a byl pozorován zvýšený IL-2, IL-7, faktor stimulující kolonie granulocytů, protein 10 indukovatelný interferonem-y, protein chemoatraktantu monocytů 1, makrofágový zánětlivý protein 1-a a faktor nekrózy. Kontinuální a dysregulovaná amplifikace zhoršuje projevy spojené s infekcí, zatímco hypoxie a nekróza nakonec vedou k nekontrolované zánětlivé reakci a spustí cytokinové bouře. Existuje pravděpodobnost, že imunosuprese je prospěšná při hyperzánětlivém stavu.

Terapeutické možnosti zahrnují steroidy, intravenózní imunoglobulin, selektivní blokádu cytokinů (např. Anakinra nebo Tocilizumab), inhibici JAK, vakcíny, reinfuzi séra od uzdravených pacientů, progenitorovou terapii, eliminaci imunitních buněk (např. , Alendizumab, Rituximab), mimo jiné.

Všichni pacienti s těžkou formou COVID-19 by měli podstoupit testy na hyperzánět pomocí laboratorních testů, jako jsou hladiny feritinu, počet krevních destiček, rychlost sedimentace globulinů a měření H skóre, aby bylo možné určit podskupinu pacientů, u kterých může imunosuprese zlepšit riziko úmrtnosti. .

Studie provedená za účelem identifikace imunitních charakteristik osob infikovaných SARS-CoV-2 ukázala, že u pacientů na jednotce intenzivní péče došlo k významnému poklesu hemoglobinu a albuminu se zvýšením koncentrací c-reaktivního proteinu (PCR), alaninaminotransfer (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a laktátdehydrogenáza (DHL). Celkový počet leukocytů nevykazoval významné rozdíly, zatímco počet lymfocytů významně poklesl. Dále zjistili zvýšení počtu G-CSF a IL-6, což naznačuje vysoké riziko monocyty zprostředkovaného uvolňování zánětlivých cytokinů, které mohou migrovat do plic a způsobit závažné klinické projevy a dokonce smrt.

Léčba kriticky nemocného dospělého pacienta se SARS-CoV-2 není standardizovaná, nicméně panel odborníků z „Kampaně za přežití sepse“ zveřejnil 54 doporučení pro léčbu pacienta se závažným SARS-CoV-2 a ARDS. . Doporučení se zaměřují na hemodynamickou podporu, fluidní terapii, použití vazoaktivních látek, invazivní mechanickou ventilaci a také na léčbu syndromu „cytokinové bouře“.

Jedním z návrhů na léčbu cytokinové bouře a aktivace makrofágů v těžkých nebo kritických stádiích SARS-CoV-2 je použití léků, které inhibují interakci IL-6 s jeho receptorem. Tocilizumab (TCZ) je humanizovaná rekombinantní monoklonální protilátka imunoglobulinové podtřídy IgG1, je namířena proti rozpustným nebo membránovým IL-6 receptorům (IL-6R). TCZ inhibuje vazbu IL-6 na jeho receptor snížením prozánětlivé aktivity.

Použití TCZ u pacientů se závažným/kritickým SARS-CoV-2 bylo poprvé hlášeno v Číně. Pacienti dostávali léčbu TCZ v úvodní dávce 400 mg s další dávkou u pacienta s přetrvávající horečkou (maximálně dvě dávky). Pacienti vykazovali rychlé snížení horečky a dodatečné potřeby kyslíku ve dnech po podání léku. Navzdory slibným výsledkům této studie v současné době neexistují žádné spolehlivé důkazy prokazující bezpečnost a účinnost TCZ pro klinickou léčbu pneumonie SARS-CoV-2. FDA nedávno schválila randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii fáze III k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti TCZ (ActemraMR) přidané ke standardní péči u hospitalizovaných dospělých pacientů s těžkým onemocněním SARS-CoV-2, která se bude konat. ve Spojených státech amerických (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04320615). Podobně Itálie přijímá pacienty do studie fáze II s jediným léčebným ramenem TCZ u kriticky nemocných pacientů (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04317092, NCT04315480). Čína provádí studii s Tocilizumabem vs. renální substituční terapií pro léčbu syndromu uvolnění cytokinů (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04306705). U pacientů s mírným až středně závažným SARS-CoV-2 zahájí USA studii fáze 2 u 50 pacientů, aby posoudila jeho účinnost (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04331795). Stejně jako jeho srovnání s jinými léky (hydroxychlorochin a azithromycin, ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04332094) a kombinace (Favipiravir + Tocilizumab vs. Favipiravir a Tocilizumab ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04310228).