新型コロナウイルス感染症患者におけるトシリズマブ治療

2019年12月、中国湖北省武漢で急性呼吸器疾患の患者集団が発見された。 1か月後、新しいベータコロナウイルスが2019年のコロナウイルス感染の原因であると特定された。 中国がこの病気を封じ込める努力をしたにもかかわらず、この病気は大陸外に急速に広がった。 現在、メキシコは、感染者数が急激に増加し、この世界的な健康問題に直面している国の一つです。

SARS-CoV-2 は、コロナウイルス亜属の β コロナウイルスのグループに属するコロナウイルスです。 SARS-CoV-2は、重症急性呼吸器症候群（SARS）と中東呼吸器症候群（MERS）に次いで3番目に知られている人獣共通感染症コロナウイルス感染症である。 WHO、CDC が推奨する SARS-CoV-2 の診断は、上気道 (鼻および中咽頭浸出液) または気管内吸引液の喀出や細気管支肺胞洗浄などの下気道からのサンプルの収集と、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応 (qRT-PCR) のテスト。

患者の臨床症状は不均一で、無症候性の症状、軽度の呼吸器疾患、重度の肺炎、急性呼吸不全症候群（ARDS）、さらには死亡を示します。 ベルリンの定義によれば、ARDS は誘発事象から 7 日以内に起こる急性肺損傷であり、両側肺浸潤、重度の進行性低酸素血症、非心原性肺水腫を特徴とします。 ARDS に関連する死亡率は重症度によって異なります。軽度は 27%、中等度は 32%、重度は 45% です。 SARS および SARS-CoV-2 患者では、人工呼吸器の平均期間は 10 日（7 ～ 12 日）で報告され、18 人中 6 人（33%）が抜管に達し、そのうち人工呼吸器を使用していた期間は 11 日（7 ～ 12 日）でした。 12）日。 これらの患者のうち、トシリズマブによる治療を受けた患者は一人もおらず、ヒドロキシクロロキンを受けた患者は 1 名のみで、もう 1 人の患者はロピナビル-リトナビルによる治療を受けていました。 したがって、本研究では、トシリザマブの使用により改善までの時間が短縮されるため、ARDS の評価を 7 日目に実施することを提案しています。

初期の報告では、SARS-CoV-2 は確認された感染症の約 5% で集中治療室を必要とする重篤な疾患に関連していることが示唆されています。 中国の CDC 報告書では、この病気の臨床症状は次のように分類されています。

軽度: 軽度の呼吸器症状 (咳、倦怠感、体温 > 37.5、鼻水) 画像検査による肺炎データの有無にかかわらず (最大 81% の症例) 重度: 呼吸困難、呼吸数の増加 ≥ 30 呼吸/分、酸素飽和度 ≤ 93%、PaO2 / FiO2 <300 mmHg、画像肺浸潤> 症状発現後 24 ～ 48 時間以内に 50% (症例の最大 14 %) 重篤: 呼吸不全、敗血症性ショックおよび/または多臓器不全 (最大ケースの5％）

SARS-CoV-2による中国の死亡率は2.84%、男性と女性の死亡比は3.25:1であった。 死亡の平均年齢は75歳、最初の症状から死亡までの平均期間は14日でした。 70歳以上の人々の場合、最初の症状が現れてから死亡するまでの平均時間は、70歳未満の人々よりも短かった。 99例を対象とした別の後ろ向き研究では、患者の17％が急性呼吸不全症候群（ARDS）を発症し、11％が数日で悪化して死亡した。 重症者の死亡率は60.5%に達すると記録されていますが、メキシコではまだパンデミックの頂点に達していないため、疫学データがまだ存在しません。

SARS-CoV-2 感染は、サイトカインとケモカインによって媒介される免疫応答の調節不全を引き起こします。 患者の血漿サンプルでは、​​IL-2、IL-7、IL-10、コロニー刺激因子（G-CSF）、プロテイン10誘導性インターフェロンg（IP10）、タンパク質などの炎症関連サイトカインの増加が報告されています。 特に重篤な患者では、単球化学誘引物質 (MCP1)、マクロファージ炎症性タンパク質 1 アルファ (MIP1A)、および腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) が影響を受けます。 これは、SARS-CoV-2患者には炎症性免疫細胞が大量に浸潤しており、重度の肺炎症があることを示唆しています。 IL-6 および IL-10 の発現レベルは、重篤な状態に進行するリスクを高めます。

サイトカインストーム症候群は、微生物や薬剤による刺激に反応して炎症誘発性サイトカインが増加し、免疫調節異常が起こる現象です。

ホメオスタシス条件下では、体の炎症促進性サイトカイン濃度と抗炎症性サイトカイン濃度は比較的バランスが保たれています。 感染前に、樹状細胞、マクロファージ、リンパ球、NK 細胞の活性化が異常で調節不全になることがあります。 多数の炎症誘発性サイトカインの放出と作用により、正のフィードバック ループが促進されます。 特定のしきい値を超えると、サイトカインストームが発生する可能性があります。 患者は発熱、びまん性血管内凝固症候群（DIC）、ショック、臓器不全を起こします。 新型コロナウイルス感染症患者の軽症から重症への移行は、サイトカインストームによって引き起こされる可能性がある。

新型コロナウイルス感染症患者では、炎症反応の調節不全の症状が確認されています。 この症候群の主な特徴には、継続的な発熱、血球減少症、高フェリチン血症が含まれます。 ARDS を含む肺疾患は、患者の約 50% で発生します。 LHHS に似たサイトカイン プロファイルは、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) 疾患の重症度と関連しています。

感染時には、特異的および非特異的免疫反応を含む免疫機構が活性化されます。 感染細胞内で合成された内因性ウイルスタンパク質は、組織適合性複合体-I (MHC-I) の主要経路を通じてウイルス特異的 CD8 + T 細胞を活性化できます。 その後、CD8 + T 細胞の増殖、分化、およびエフェクター応答が起こります (24)。 重症例の腫瘍-αでは、IL-2、IL-7、顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン-γ誘導性タンパク質10、単球化学誘引タンパク質1、マクロファージ炎症性タンパク質1-α、および壊死因子の増加が観察されています。 継続的かつ調節不全な増幅は感染に関連する症状を悪化させる一方、低酸素症と壊死は最終的に制御不能な炎症反応を引き起こし、サイトカインストームを引き起こします。 過剰な炎症状態では免疫抑制が有益である可能性があります。

治療法の選択肢には、ステロイド、静脈内免疫グロブリン、選択的サイトカイン遮断（例、アナキンラまたはトシリズマブ）、JAK阻害、ワクチン、回復した患者からの血清の再注入、前駆細胞療法、免疫細胞の除去（例、免疫グロブリン）が含まれる。 、アレンズマブ、リツキシマブ）など。

重度の新型コロナウイルス感染症患者は全員、免疫抑制によって死亡リスクが改善される可能性がある患者のサブグループを決定するために、フェリチンレベル、血小板数、グロブリン沈降速度、Hスコア測定などの臨床検査を使用して過剰炎症の検査を受ける必要がある。 。

SARS-CoV-2感染者の免疫特性を特定するために行われた研究では、集中治療室にいる患者ではヘモグロビンとアルブミンが大幅に減少し、c反応性タンパク質（PCR）の濃度が増加していることが示された。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、乳酸デヒドロゲナーゼ（DHL）。 白血球の総数には有意差は見られませんでしたが、リンパ球の数は大幅に減少しました。 さらに、G-CSF と IL-6 の数が増加していることも発見され、単球を介した炎症性サイトカインの放出が肺に移動して重篤な臨床症状を引き起こし、さらには死に至る可能性があるという高いリスクが示唆されています。

SARS-CoV-2の重症成人患者の管理は標準化されていないが、「敗血症を生き延びるキャンペーン」の専門家委員会は、重度のSARS-CoV-2およびARDS患者の管理に関する54の推奨事項を発表した。 。 この推奨事項は、血行動態のサポート、輸液療法、血管作動性薬剤の使用、侵襲的人工呼吸器、および「サイトカインストーム」症候群の管理に焦点を当てています。

SARS-CoV-2の重症期または重篤期におけるサイトカインストームおよびマクロファージ活性化の治療に関する提案の1つは、IL-6とその受容体との相互作用を阻害する薬剤の使用である。 トシリズマブ (TCZ) は、IgG1 免疫グロブリン サブクラスのヒト化組換えモノクローナル抗体で、可溶性または膜 IL-6 受容体 (IL-6R) を対象としています。 TCZ は、炎症促進活性を低下させることにより、IL-6 の受容体への結合を阻害します。

重症/重篤なSARS-CoV-2患者におけるTCZの使用は、中国で初めて報告された。 患者は、初回用量400 mgでTCZ治療を受け、発熱が続く患者には追加用量（最大2回）を受けました。 患者は、薬の投与後数日で、発熱と酸素補給の必要量が急速に減少しました。 この研究の有望な結果にもかかわらず、現時点では、SARS-CoV-2 肺炎の臨床治療における TCZ の安全性と有効性を証明する確かな証拠はありません。 FDAは最近、重症SARS-CoV-2疾患の入院成人患者を対象に、標準治療に追加されたTCZ（ActemraMR）の安全性と有効性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験を承認した。アメリカ合衆国 (ClinicalTrials.gov) 識別子: NCT04320615)。 同様に、イタリアは重症患者を対象とした単一の TCZ 治療群による第 II 相試験に患者を募集している (ClinicalTrials.gov) 識別子: NCT04317092、NCT04315480)。 中国は、サイトカイン放出症候群の管理を目的として、トシリズマブと腎代替療法を比較する研究を実施している (ClinicalTrials.gov) 識別子: NCT04306705)。 米国は、軽度から中等度のSARS-CoV-2患者を対象に、その有効性を評価するために50人の患者を対象とした第2相試験を開始する予定である(ClinicalTrials.gov) 識別子: NCT04331795)。 他の薬剤（ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシン）との比較、ClinicalTrials.gov 識別子: NCT04332094) および組み合わせ (ファビピラビル + トシリズマブ vs ファビピラビルおよびトシリズマブ ClinicalTrials.gov) 識別子: NCT04310228)。