Tocilizumab-behandling hos patienter med COVID-19

I december 2019 blev en gruppe patienter med den akutte luftvejssygdom opdaget i Wuhan, Hubei-provinsen i Kina. En måned senere blev en ny beta-coronavirus identificeret som årsagen til 2019 coronavirus-infektionen. På trods af Kinas bestræbelser på at begrænse sygdommen, spredte den sig hurtigt uden for kontinentet. I øjeblikket er Mexico et af de lande, der står over for dette verdenssundhedsproblem med en dynamisk og eksponentiel stigning i antallet af bekræftede tilfælde.

SARS-CoV-2 er en coronavirus, der tilhører gruppen af ​​β-coronavirus af underslægten Coronaviridae. SARS-CoV-2 er den tredje kendte zoonotiske coronavirus-sygdom efter alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS) og mellemøstligt respiratorisk syndrom (MERS). Diagnosen SARS-CoV-2 anbefalet af WHO, CDC er indsamling af en prøve fra de øvre luftveje (næse- og svælgeksudat) eller fra de nedre luftveje, såsom opspytning af endotracheal aspirat og bronchioloalveolær udskylning og analyse heraf vha. testen af ​​polymerasekædereaktion i realtid (qRT-PCR).

Patienternes kliniske manifestationer er heterogene og asymptomatiske symptomer, mild luftvejssygdom, svær lungebetændelse, akut respiratorisk svigtsyndrom (ARDS) og endda død. Ifølge Berlin-definitionen er ARDS en akut lungeskade, der opstår inden for 7 dage efter den udløsende hændelse og er karakteriseret ved bilaterale lungeinfiltrater og svær progressiv hypoxæmi, samt ikke-kardiogent lungeødem. Dødeligheden forbundet med ARDS afhænger af dens sværhedsgrad: mild 27 %, moderat 32 % og svær 45 %. Hos patienter med SARS og SARS-CoV-2 blev den gennemsnitlige varighed af mekanisk ventilation rapporteret i 10 (7-12) dage, og opnåede ekstubation i 6/18 (33%), hvoraf deres mellemtid under mekanisk ventilation var 11 (7- 12) dage. Af disse patienter fik ingen behandling med tocilizumab, kun 1 patient fik hydroxychloroquin, og en anden patient blev behandlet med lopinavir-ritonavir. Derfor foreslår nærværende undersøgelse, at brugen af ​​Tocilizamab vil forkorte tiden til forbedring, så en evaluering af ARDS vil blive udført efter 7 dage.

De første rapporter tyder på, at SARS-CoV-2 er forbundet med en alvorlig sygdom, der kræver intensivafdelingen i cirka 5 % af de bekræftede infektioner. I CDC-rapporten fra Kina blev de kliniske manifestationer af sygdommen opdelt i:

Milde: Milde åndedrætssymptomer (hoste, utilpashed, temperatur > 37,5, løbende næse) med eller uden lungebetændelsesdata ved en billeddiagnostisk undersøgelse (op til 81 % af tilfældene) Alvorlige: dyspnø, stigning i respirationsfrekvens ≥ 30 vejrtrækninger/min, iltmætning ≤ 93 %, PaO2 / FiO2 <300 mmHg og billedlungeinfiltrater> 50 % inden for 24 til 48 timer efter symptomdebut (op til 14 % af tilfældene) Kritisk: respirationssvigt, septisk shock og/eller multipel organsvigt (op til 14 % af tilfældene) 5 % af tilfældene)

Kinas dødelighed af SARS-CoV-2 var 2,84%, med et forhold mellem mandlige og kvindelige dødsfald på 3,25:1. Gennemsnitsalderen for døden var 75 år, og den gennemsnitlige tid fra det første symptom til døden var 14 dage. For personer på 70 år og derover var den gennemsnitlige tid fra de første symptomer til døden kortere end for personer under 70 år. I en anden retrospektiv undersøgelse af 99 tilfælde udviklede 17 % af patienterne akut respiratorisk svigtsyndrom (ARDS), og 11 % forværredes på få dage og døde. Dødeligheden i kritiske tilfælde er blevet dokumenteret til at nå 60,5%, men Mexico eksisterer stadig ikke epidemiologiske data, fordi det endnu ikke er nået toppen af ​​pandemien.

SARS-CoV-2-infektionen forårsager dysregulering af immunresponset medieret af cytokiner og kemokiner. En stigning i inflammationsrelaterede cytokiner inklusive IL-2, IL-7 og IL-10, kolonistimulerende faktor (G-CSF), protein 10-inducerbart interferon g (IP10), protein, blev rapporteret i plasmaprøver fra patienter. monocyt kemoattraktant (MCP1), makrofag inflammatorisk protein 1 alfa (MIP1A) og tumor nekrose faktor-alfa (TNF-a), især hos svære patienter. Dette tyder på, at SARS-CoV-2-patienter har et stort infiltrat af inflammatoriske immunceller og alvorlig lungebetændelse. IL-6 og IL-10 ekspressionsniveauer øger risikoen for progression til en kritisk tilstand.

Cytokinstormsyndrom er et fænomen, hvor der er en immunforstyrrelse på grund af stigningen af ​​proinflammatoriske cytokiner som reaktion på stimulering af mikroorganismer eller lægemidler.

Under homeostase-forhold forbliver kroppens pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokinkoncentrationer relativt afbalancerede. Før infektion kan der være unormal og dysreguleret aktivering af dendritiske celler, makrofager, lymfocytter og NK-celler. Frigivelsen og virkningen af ​​et stort antal proinflammatoriske cytokiner letter en positiv feedback-loop. Efter en vis tærskel kan der opstå en cytokinstorm. Patienter vil præsentere med feber, diffus intravaskulær koagulation (DIC), shock og organsvigt. Overgangen fra mild til svær sygdom hos COVID-19-patienter kan være forårsaget af en cytokinstorm.

Manifestationer af en dysreguleret inflammatorisk respons er blevet identificeret hos patienter med COVID-19. Kardinaltræk ved dette syndrom omfatter konstant feber, cytopenier og hyperferritinæmi. Lungepåvirkning, herunder ARDS, forekommer hos cirka 50 % af patienterne. En cytokinprofil, der ligner LHHS, er blevet forbundet med COVID-19 sygdoms sværhedsgrad.

På infektionstidspunktet aktiveres immunmekanismer, herunder specifikke og ikke-specifikke immunresponser. Endogent viralt protein syntetiseret i inficerede celler kan aktivere virusspecifikke CD8+ T-celler gennem hovedvejen af ​​histokompatibilitetskomplekset-I (MHC-I). Der er så proliferation, differentiering og effektorresponser af CD8+ T-celler (24). Forøget IL-2, IL-7, granulocytkolonistimulerende faktor, interferon-y-inducerbart protein 10, monocyt kemoattraktant protein 1, makrofag-inflammatorisk protein 1-α og nekrosefaktor er blevet observeret i alvorlige tilfælde tumor-α. Kontinuerlig og dysreguleret amplifikation forværrer manifestationerne forbundet med infektion, mens hypoxi og nekrose i sidste ende fører til en ukontrolleret inflammatorisk respons og vil udløse cytokinstorme. Der er en sandsynlighed for, at immunsuppression er gavnlig i en hyperinflammatorisk tilstand.

Terapeutiske muligheder omfatter steroider, intravenøst ​​immunoglobulin, selektiv cytokinblokade (f.eks. Anakinra eller Tocilizumab), JAK-hæmning, vacciner, reinfusion af serum fra helbredte patienter, progenitorterapi, eliminering af immunceller (f.eks. , Alendizumab, Rituximab), blandt andre.

Alle patienter med svær COVID-19 bør gennemgå tests for hyperbetændelse ved hjælp af laboratorietests såsom ferritinniveauer, blodpladetal, globulinsedimentationshastighed og H-scoremåling for at bestemme den undergruppe af patienter, for hvem immunsuppressionen kan forbedre risikoen for dødelighed .

En undersøgelse udført for at identificere immunkarakteristika hos dem, der er inficeret med SARS-CoV-2, viste, at patienter på intensivafdelingen havde et signifikant fald i hæmoglobin og albumin, med en stigning i koncentrationerne af det c-reaktive protein (PCR), alanin aminotransfer (ALT), aspartat aminotransferase (AST) og lactat dehydrogenase (DHL). Det samlede antal leukocytter viste ikke signifikante forskelle, mens antallet af lymfocytter faldt signifikant. Desuden fandt de en stigning i antallet af G-CSF og i IL-6, hvilket tyder på en høj risiko for monocyt-medieret frigivelse af inflammatoriske cytokiner, der kan migrere til lungen og producere alvorlige kliniske manifestationer og endda død.

Håndteringen af ​​den kritisk syge voksne patient med SARS-CoV-2 er ikke standardiserende, dog har ekspertpanelet fra "Surviving Sepsis Campaign" offentliggjort 54 anbefalinger til håndtering af patienten med svær SARS-CoV-2 og ARDS . Anbefalingerne fokuserer på hæmodynamisk støtte, væsketerapi, brug af vasoaktive midler, invasiv mekanisk ventilation samt håndtering af "cytokinstorm"-syndromet.

Et af forslagene til behandling af cytokinstorm og makrofagaktivering i alvorlige eller kritiske stadier af SARS-CoV-2 er brugen af ​​lægemidler, der hæmmer interaktionen af ​​IL-6 med dets receptor. Tocilizumab (TCZ) er et humaniseret rekombinant monoklonalt antistof af IgG1-immunoglobulinunderklassen, der er rettet mod opløselige eller membran-IL-6-receptorer (IL-6R). TCZ hæmmer bindingen af ​​IL-6 til dets receptor ved at reducere pro-inflammatorisk aktivitet.

Brugen af ​​TCZ hos patienter med svær/kritisk SARS-CoV-2 blev første gang rapporteret i Kina. Patienterne modtog TCZ-behandling med en startdosis på 400 mg med en yderligere dosis til patienten med vedvarende feber (maksimalt to doser). Patienterne viste en hurtig reduktion af feber og i det supplerende iltbehov i dagene efter modtagelse af medicinen. På trods af de lovende resultater af denne undersøgelse er der i øjeblikket ingen solide beviser, der viser sikkerheden og effektiviteten af ​​TCZ til den kliniske behandling af SARS-CoV-2 lungebetændelse. FDA godkendte for nylig et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret fase III klinisk forsøg for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​TCZ (ActemraMR) tilføjet til standardbehandling hos indlagte voksne patienter med alvorlig SARS-CoV-2 sygdom, som vil blive afholdt i USA (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04320615). Ligeledes rekrutterer Italien patienter til et fase II-studie med en enkelt TCZ-behandlingsarm i kritisk syge patienter (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04317092, NCT04315480). Kina udfører et studie med Tocilizumab vs. nyreudskiftningsterapi til behandling af cytokinfrigivelsessyndrom (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04306705). Hos patienter med mild-moderat SARS-CoV-2 vil USA indlede et fase 2-studie med 50 patienter for at vurdere dets effektivitet (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04331795). Samt dets sammenligning med andre lægemidler (hydroxychloroquin og azithromycin, ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04332094) og kombinationer (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir og Tocilizumab ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04310228).