Tocilizumab-Behandlung bei Patienten mit COVID-19

Im Dezember 2019 wurde in Wuhan in der chinesischen Provinz Hubei eine Gruppe von Patienten mit der akuten Atemwegserkrankung entdeckt. Einen Monat später wurde ein neues Beta-Coronavirus als Ursache der Coronavirus-Infektion 2019 identifiziert. Trotz der Bemühungen Chinas, die Krankheit einzudämmen, breitete sie sich schnell außerhalb des Kontinents aus. Derzeit ist Mexiko eines der Länder, die mit diesem weltweiten Gesundheitsproblem konfrontiert sind, mit einem dynamischen und exponentiellen Anstieg der Zahl bestätigter Fälle.

SARS-CoV-2 ist ein Coronavirus, das zur Gruppe der β-Coronaviren der Untergattung Coronaviridae gehört. Das SARS-CoV-2 ist nach dem schweren akuten respiratorischen Syndrom (SARS) und dem nahöstlichen respiratorischen Syndrom (MERS) die dritte bekannte zoonotische Coronavirus-Erkrankung. Die von der WHO und dem CDC empfohlene Diagnose von SARS-CoV-2 besteht in der Entnahme einer Probe aus den oberen Atemwegen (Nasen- und oropharyngeales Exsudat) oder aus den unteren Atemwegen wie z. B. Auswurf von endotrachealem Aspirat und bronchioloalveolärer Lavage und deren Analyse mithilfe von der Test der Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR).

Die klinischen Manifestationen der Patienten sind heterogen und zeigen asymptomatische Symptome, leichte Atemwegserkrankungen, schwere Lungenentzündung, akutes Atemversagenssyndrom (ARDS) und sogar den Tod. Nach der Berliner Definition handelt es sich bei ARDS um eine akute Lungenschädigung, die innerhalb von 7 Tagen nach dem auslösenden Ereignis auftritt und durch beidseitige Lungeninfiltrate und schwere fortschreitende Hypoxämie sowie ein nicht kardiogenes Lungenödem gekennzeichnet ist. Die mit ARDS verbundene Mortalität hängt vom Schweregrad ab: leicht 27 %, mittelschwer 32 % und schwer 45 %. Bei Patienten mit SARS und SARS-CoV-2 wurde die durchschnittliche Dauer der mechanischen Beatmung mit 10 (7–12) Tagen angegeben, wobei bei 6/18 (33 %) eine Extubation erreicht wurde, während die Zeit unter mechanischer Beatmung 11 (7–12) betrug. 12 Tage. Von diesen Patienten erhielt keiner eine Behandlung mit Tocilizumab, nur ein Patient erhielt Hydroxychloroquin und ein weiterer Patient wurde mit Lopinavir-Ritonavir behandelt. Daher schlägt die vorliegende Studie vor, dass die Verwendung von Tocilizamab die Zeit bis zur Besserung verkürzt, sodass eine Bewertung des ARDS nach 7 Tagen durchgeführt wird.

Erste Berichte deuten darauf hin, dass SARS-CoV-2 mit einer schweren Erkrankung einhergeht, die bei etwa 5 % der bestätigten Infektionen eine Intensivstation erfordert. Im CDC-Bericht aus China wurden die klinischen Manifestationen der Krankheit unterteilt in:

Leicht: Leichte Atemwegsbeschwerden (Husten, Unwohlsein, Temperatur > 37,5, laufende Nase) mit oder ohne Lungenentzündungsdaten durch eine bildgebende Untersuchung (bis zu 81 % der Fälle) Schwer: Dyspnoe, Anstieg der Atemfrequenz ≥ 30 Atemzüge/Min., Sauerstoffsättigung ≤ 93 %, PaO2/FiO2 <300 mmHg und Bild Lungeninfiltrate > 50 % innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Symptombeginn (bis zu 14 % der Fälle) Kritisch: Atemversagen, septischer Schock und/oder Multiorganversagen (bis zu 5 % der Fälle)

Chinas Sterblichkeitsrate durch SARS-CoV-2 betrug 2,84 %, wobei das Verhältnis männlicher zu weiblicher Todesfälle 3,25:1 betrug. Das durchschnittliche Sterbealter betrug 75 Jahre und die durchschnittliche Zeit vom ersten Symptom bis zum Tod betrug 14 Tage. Bei Menschen ab 70 Jahren war die durchschnittliche Zeit von den ersten Symptomen bis zum Tod kürzer als bei Menschen unter 70 Jahren. In einer anderen retrospektiven Studie mit 99 Fällen entwickelten 17 % der Patienten ein akutes Atemversagenssyndrom (ARDS), und bei 11 % verschlimmerte sich die Erkrankung innerhalb weniger Tage und sie starben. Es wurde dokumentiert, dass die kritische Sterblichkeitsrate bei 60,5 % liegt. Für Mexiko liegen jedoch noch keine epidemiologischen Daten vor, da die Pandemie ihren Höhepunkt noch nicht erreicht hat.

Die SARS-CoV-2-Infektion führt zu einer Fehlregulation der durch Zytokine und Chemokine vermittelten Immunantwort. In Plasmaproben von Patienten wurde über einen Anstieg entzündungsbedingter Zytokine, einschließlich IL-2, IL-7 und IL-10, Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Protein 10-induzierbares Interferon g (IP10), Protein, berichtet. Monozyten-Chemoattraktant (MCP1), Makrophagen-Entzündungsprotein 1 Alpha (MIP1A) und Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-a), insbesondere bei schweren Patienten. Dies deutet darauf hin, dass SARS-CoV-2-Patienten ein großes Infiltrat entzündlicher Immunzellen und eine schwere Lungenentzündung aufweisen. Die Expressionsniveaus von IL-6 und IL-10 erhöhen das Risiko des Fortschreitens zu einem kritischen Zustand.

Beim Zytokinsturmsyndrom handelt es sich um ein Phänomen, bei dem es aufgrund der Zunahme proinflammatorischer Zytokine als Reaktion auf die Stimulation durch Mikroorganismen oder Medikamente zu einer Dysregulation des Immunsystems kommt.

Unter Homöostasebedingungen bleiben die entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinkonzentrationen des Körpers relativ ausgeglichen. Vor der Infektion kann es zu einer abnormalen und fehlregulierten Aktivierung dendritischer Zellen, Makrophagen, Lymphozyten und NK-Zellen kommen. Die Freisetzung und Wirkung einer großen Anzahl proinflammatorischer Zytokine ermöglicht eine positive Rückkopplungsschleife. Ab einer bestimmten Schwelle kann es zu einem Zytokinsturm kommen. Die Patienten leiden unter Fieber, diffuser intravaskulärer Koagulation (DIC), Schock und Organversagen. Der Übergang von einer leichten zu einer schweren Erkrankung bei COVID-19-Patienten kann durch einen Zytokinsturm verursacht werden.

Bei Patienten mit COVID-19 wurden Manifestationen einer fehlregulierten Entzündungsreaktion festgestellt. Zu den Hauptmerkmalen dieses Syndroms zählen Dauerfieber, Zytopenien und Hyperferritinämie. Bei etwa 50 % der Patienten kommt es zu einer Lungenbeteiligung, einschließlich ARDS. Ein Zytokinprofil, das LHHS ähnelt, wurde mit der Schwere der COVID-19-Erkrankung in Verbindung gebracht.

Zum Zeitpunkt der Infektion werden Immunmechanismen aktiviert, einschließlich spezifischer und unspezifischer Immunantworten. Endogenes virales Protein, das in infizierten Zellen synthetisiert wird, kann virusspezifische CD8 + T-Zellen über den Hauptweg des Histokompatibilitätskomplexes I (MHC-I) aktivieren. Es kommt dann zu Proliferation, Differenzierung und Effektorreaktionen von CD8 + T-Zellen (24). In schweren Fällen wurde ein Anstieg von IL-2, IL-7, Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor, Interferon-γ-induzierbarem Protein 10, Monozyten-Chemoattractant-Protein 1, Makrophagen-Entzündungsprotein 1-α und Nekrosefaktor beobachtet. Eine kontinuierliche und fehlregulierte Amplifikation verschlimmert die mit einer Infektion verbundenen Manifestationen, während Hypoxie und Nekrose schließlich zu einer unkontrollierten Entzündungsreaktion führen und Zytokinstürme auslösen. Es besteht die Wahrscheinlichkeit, dass eine Immunsuppression bei einem hyperinflammatorischen Zustand von Vorteil ist.

Zu den therapeutischen Optionen gehören Steroide, intravenöses Immunglobulin, selektive Zytokinblockade (z. B. Anakinra oder Tocilizumab), JAK-Hemmung, Impfstoffe, Reinfusion von Serum genesener Patienten, Vorläufertherapie, Eliminierung von Immunzellen (z. B. , Alendizumab, Rituximab) unter anderem.

Alle Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung sollten sich Tests auf Hyperentzündung unterziehen, wobei Labortests wie Ferritinspiegel, Thrombozytenzahl, Globulinsedimentationsrate und H-Score-Messung zum Einsatz kommen, um die Untergruppe der Patienten zu bestimmen, bei denen die Immunsuppression das Mortalitätsrisiko verbessern kann .

Eine Studie zur Identifizierung der Immuneigenschaften von mit SARS-CoV-2 infizierten Personen zeigte, dass bei Patienten auf der Intensivstation eine signifikante Abnahme von Hämoglobin und Albumin sowie ein Anstieg der Konzentrationen des c-reaktiven Proteins (PCR) auftraten. Alanin-Aminotransfer (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Laktatdehydrogenase (DHL). Die Gesamtzahl der Leukozyten zeigte keine signifikanten Unterschiede, während die Zahl der Lymphozyten deutlich abnahm. Darüber hinaus stellten sie einen Anstieg der Anzahl von G-CSF und IL-6 fest, was auf ein hohes Risiko einer Monozyten-vermittelten Freisetzung entzündlicher Zytokine schließen lässt, die in die Lunge wandern und schwere klinische Manifestationen bis hin zum Tod hervorrufen können.

Die Behandlung kritisch erkrankter erwachsener Patienten mit SARS-CoV-2 ist nicht standardisiert, das Expertengremium der „Surviving Sepsis Campaign“ hat jedoch 54 Empfehlungen für die Behandlung von Patienten mit schwerem SARS-CoV-2 und ARDS veröffentlicht . Die Empfehlungen konzentrieren sich auf hämodynamische Unterstützung, Flüssigkeitstherapie, Einsatz vasoaktiver Wirkstoffe, invasive mechanische Beatmung sowie die Behandlung des „Zytokinsturm“-Syndroms.

Einer der Vorschläge zur Behandlung des Zytokinsturms und der Makrophagenaktivierung in schweren oder kritischen Stadien von SARS-CoV-2 ist der Einsatz von Medikamenten, die die Interaktion von IL-6 mit seinem Rezeptor hemmen. Tocilizumab (TCZ) ist ein humanisierter rekombinanter monoklonaler Antikörper der IgG1-Immunglobulin-Unterklasse, der gegen lösliche oder Membran-IL-6-Rezeptoren (IL-6R) gerichtet ist. TCZ hemmt die Bindung von IL-6 an seinen Rezeptor, indem es die proinflammatorische Aktivität reduziert.

Über den Einsatz von TCZ bei Patienten mit schwerem/kritischem SARS-CoV-2 wurde erstmals in China berichtet. Die Patienten erhielten eine TCZ-Behandlung mit einer Anfangsdosis von 400 mg und bei Patienten mit anhaltendem Fieber eine zusätzliche Dosis (maximal zwei Dosen). Die Patienten zeigten in den Tagen nach der Medikamenteneinnahme einen raschen Rückgang des Fiebers und des zusätzlichen Sauerstoffbedarfs. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse dieser Studie gibt es derzeit keine soliden Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von TCZ bei der klinischen Behandlung von SARS-CoV-2-Pneumonie. Die FDA hat kürzlich eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von TCZ (ActemraMR) zusätzlich zur Standardversorgung bei hospitalisierten erwachsenen Patienten mit schwerer SARS-CoV-2-Erkrankung genehmigt in den Vereinigten Staaten von Amerika (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04320615). Ebenso rekrutiert Italien Patienten für eine Phase-II-Studie mit einem einzigen TCZ-Behandlungsarm bei kritisch kranken Patienten (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04317092, NCT04315480). China führt eine Studie mit Tocilizumab vs. Nierenersatztherapie zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms durch (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04306705). Bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem SARS-CoV-2 werden die USA eine Phase-2-Studie mit 50 Patienten einleiten, um die Wirksamkeit zu bewerten (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04331795). Neben dem Vergleich mit anderen Medikamenten (Hydroxychloroquin und Azithromycin, ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04332094) und Kombinationen (Favipiravir + Tocilizumab vs. Favipiravir und Tocilizumab ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04310228).